左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制釋放調(diào)配物和其用圖
【專利說明】左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制釋放調(diào)配物 和其用途
[0001] 在本申請通篇參考多個公開案。為了更充分地描述本發(fā)明所涉及的現(xiàn)有技術(shù)水 平，這些公開案的公開內(nèi)容特此以全文引用的方式并入本申請案中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用粘膜粘附性聚合物和腸溶涂層聚合物并且任選地用速率控制聚合 物調(diào)配以產(chǎn)生增強的藥物傳遞屬性的左旋多巴（leV〇d 〇pa;LD)和左旋多巴的酯或其鹽的控 制釋放藥物組合物。這些調(diào)配物適用于治療如與減少或減損的多巴胺含量相關(guān)的神經(jīng)疾病 的病況。
【背景技術(shù)】
[0003] 罹患帕金森病(Parkinson's disease;PD)的患者頻繁地具有其移動性變得困難， 通常導(dǎo)致不能移動的時段。通常相信異常低含量的多巴胺(影響移動性和骨架-肌肉系統(tǒng)的 控制的神經(jīng)傳遞質(zhì))為ro患者中的這些運動癥狀的主要起因。但是，投與多巴胺不可有效治 療帕金森病的運動癥狀，因為多巴胺不跨過血腦屏障。為了解決此問題，向ro患者投與左旋 多巴，多巴胺的代謝前體，但左旋多巴不是沒有問題。
[0004] 隨時間推移，用LD治療的患者展現(xiàn)"藥效減退(wearing off)"的癥狀，其中單劑量 的左旋多巴不再持續(xù)與左旋多巴療法的早期(通常起始左旋多巴療法之后的5-10年）一樣 長的時間。此類患者可產(chǎn)生通過劑末復(fù)發(fā)（end-of-dose failure)、劑峰運動障礙(peak dose dyskinesia)和運動不能(akinesia)表征的運動波動。運動波動的高級形式(也通常 被稱為'開-關(guān)'現(xiàn)象)的特征在于從移動性到不動性不可預(yù)測的波動。盡管不完全理解這些 運動波動的起因，晚期患者一般受益于產(chǎn)生LD的穩(wěn)定血漿含量的治療方案，如經(jīng)腸輸注LD， 因為此類傳遞方法可模擬通常滋補的內(nèi)源性多巴胺。但是，LD的腸輸注為限制性、侵襲性且 繁瑣的。經(jīng)口傳遞LD為優(yōu)選的，但難以經(jīng)由經(jīng)口傳遞控制血漿濃度含量。
[0005] 在藥物領(lǐng)域中已知用于治療帕金森病(PD)的左旋多巴（LD)和脫羧酶抑制劑(通常 卡比多巴（CD))的組合。當(dāng)前，含有LD和CD的組合的若干調(diào)配物為可商購的，例如 SINEMET氣SINEMET? CR、STALEVO氣PARCOPA?和其對應(yīng)一般產(chǎn)品。另外，批準(zhǔn)在 美國以外使用的脫羧酶抑制劑為芐絲肼，其可與左旋多巴組合給予。
[0006] 盡管如此，仍需要提供在每日給藥期間具有最小'峰谷'波動的LD的更穩(wěn)定血漿濃 度且產(chǎn)生比可商購的LD口服劑型長的效應(yīng)持續(xù)時間的經(jīng)口LD調(diào)配物。另外，需要快速提供 LD的治療性血液含量，進而對有需要的患者提供快速"開通"的經(jīng)口 LD調(diào)配物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供用于治療帕金森病和多巴胺缺乏病癥的包含左旋多巴和/或左旋多巴 的酯或其鹽的控制釋放/擴展吸收口服劑型。更確切地說，在一些實施例中，劑型包含兩種 類型的組分，第一組分為立即釋放左旋多巴和/或其酯或其鹽，且第二組分包含含有左旋多 巴和/或左旋多巴的酯或其鹽的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物且外部涂布有腸 溶涂層聚合物，任選地涂布有對粘膜粘附性聚合物進行底涂的速率控制聚合物。第二組分 對于提供擴展吸收，進而提供經(jīng)延長且穩(wěn)定的治療覆蓋度為必需的。劑型可另外包含脫羧 酶抑制劑，如卡比多巴（carbidopa)。
【附圖說明】
[0008] 圖1顯示本發(fā)明的腸溶涂布、粘膜粘附性控制釋放多顆粒的示意圖配置。
[0009] 圖 2 為顯示 IPX203 多微粒調(diào)配物 IPX203-C0004、IPX203-C0005 和 IPX203-C0006 的 體外溶解曲線的曲線圖。
[0010] 圖3顯示與 3丨111；丨11(^<〇?相比的1?乂203多微粒調(diào)配物1?乂203-〇)004、1?乂203-〇)005 和IPX203-C0006的血漿分布。
[0011]圖4為顯示用于IPX203-B13-01的測試方案A-D的體外釋放曲線的線圖。
[0012]圖5為顯示IPX203調(diào)配物的體內(nèi)左旋多巴血漿分布的曲線圖，所述調(diào)配物提供在 空腹條件下左旋多巴含量維持于l/2Cmax處或大于l/2Cmax長于約6小時的血漿分布。
[0013] 圖6顯示IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026調(diào)配物的體外釋放曲線。
[0014]圖7顯示在空腹條件下在IPX203-B14-01 PK研究中測試的調(diào)配物的體內(nèi)左旋多巴 血漿分布。
【具體實施方式】
[0015] 除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域 的一般技術(shù)人員通常所理解相同的含義。如本文所用，以下術(shù)語具有以下含義：
[0016] 必須指出，除非上下文另外明確規(guī)定，否則如本文和所附權(quán)利要求書中所使用的 單數(shù)形式"一 (a/an)"和"所述"包括多個指示物。因此，舉例來說，對"調(diào)配物"的參考包括多 個化合物。
[0017] 如本文所使用，術(shù)語"約"當(dāng)用于數(shù)字標(biāo)識，例如溫度、時間、量、濃度和此類其它者 (包括范圍）之前時，指示可變化(+)或(-)10%、5%或1 %的近似值。
[0018] 本發(fā)明的組合物
[0019] 本發(fā)明提供左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽的控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物，其 提供經(jīng)延長時段的相對穩(wěn)定左旋多巴血漿或血清濃度分布且增強個體胃腸道中的活性劑 的吸收。不受任何一種理論限制，相信本發(fā)明的控制釋放組分的聚合物層如下起作用。外腸 衣延遲活性劑的釋放直到劑型已穿過胃且到達小腸中。在小腸中，粘膜粘附性聚合物促進 與腸粘膜的粘附，延遲劑型穿過腸。期望將劑型保留在最有效地吸收左旋多巴的小腸內(nèi)。在 優(yōu)選實施例中，第三速率控制聚合物進一步減緩活性劑從劑型的釋放，進而進一步擴展左 旋多巴的釋放和吸收。優(yōu)選的調(diào)配物包括立即釋放組分以提供快速左旋多巴釋放和吸收， 其對于需要快速"開通(on)"的PD患者重要。因此，本發(fā)明的調(diào)配物可提供快速上升且經(jīng)延 長時段擴展的左旋多巴血漿含量。
[0020] 如卡比多巴的脫羧酶抑制劑通常具備左旋多巴調(diào)配物以抑制左旋多巴的脫羧作 用，進而增加左旋多巴生物利用率。在本發(fā)明的調(diào)配物中，脫羧酶抑制劑可包括于立即釋放 組分和控制釋放組分兩者中。優(yōu)選地，脫羧酶抑制劑為卡比多巴且僅包括于速釋組分中。
[0021 ]在本發(fā)明的一個實施例中，控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物含有（I)包含左旋多巴和/或 左旋多巴的酯或其鹽的控制釋放組分和（2)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽和脫 羧酶抑制劑的立即釋放組分。立即釋放組分可調(diào)配為微片劑、珠?；蝾w粒?？刂漆尫沤M分包 含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的 層并且進一步涂布有腸溶涂層聚合物的外層。優(yōu)選地，含藥物的核心涂布有另一速率控制 聚合物，其對粘膜粘附性聚合物層進行底涂。在優(yōu)選實施例中，立即釋放組分呈顆粒形式。 [0022]在本發(fā)明的另一實施例中，控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物含有（1)包含左旋多巴和/或 左旋多巴的酯或其鹽的控制釋放組分，和(2)脫羧酶抑制劑組分。脫羧酶抑制劑組分可調(diào)配 為微片劑、珠?；蝾w粒。在此實施例中，控制釋放組分包含含藥物核心，其涂布有粘膜粘附 性聚合物的層并且進一步涂布有腸溶涂層聚合物的外層。優(yōu)選地，含藥物的核心涂布有另 一速率控制聚合物，其對粘膜粘附性聚合物層進行底涂。優(yōu)選地，脫羧酶抑制劑為卡比多 巴?？刂漆尫沤M分可包含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽和脫羧酶抑制劑的含藥 物核心，或左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽可在與含有脫羧酶抑制劑的組分分開的控 制釋放組分中。在本發(fā)明的一個實施例中，控制釋放組分包含不含如卡比多巴的脫羧酶抑 制劑的含左旋多巴核心。優(yōu)選地，調(diào)配物進一步包含立即釋放組分，其包含左旋多巴和/或 左旋多巴的酯或其鹽和脫羧酶抑制劑。
[0023]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物含有（1)包含左旋多巴 的控制釋放組分和(2)包含左旋多巴和卡比多巴的立即釋放組分。在此實施例中，控制釋放 組分包含含藥物核心，其涂布有速率控制聚合物的第一層、粘膜粘附性聚合物的第二層，并 且進一步涂布有腸溶涂層聚合物的第三外層(參見例如圖1)。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的實踐，本發(fā)明的調(diào)配物可通過藥物領(lǐng)域中眾所周知的粒化方法，包 括(但不限于)濕式?；⒘骰擦；蚋墒搅；@得?？刂漆尫沤M分和/或立即釋放組分可 另外含有潤滑劑，如滑石。
[0025] 在本發(fā)明的一個實施例中，控制釋放和/或立即釋放組分為經(jīng)囊封的多顆粒。多顆 ?？沙士芍苯尤龅绞称坊蛞后w上以易于攝取的形式。
[0026]活性劑，如脫羧酶抑制劑、左旋多巴和/或左旋多巴乙酯可經(jīng)組合且分散在整個含 藥物核心中。在另一實施例中，活性劑可存在于含藥物核心的中心中或在糖丸上分層。 [0027]在本發(fā)明的一個實施例中，左旋多巴或左旋多巴的酯或其鹽的控制釋放經(jīng)口固體 調(diào)配物可包含以不同速率釋放左旋多巴或左旋多巴的酯或其鹽的兩種控制釋放組分。 [0028]在此實施例中，左旋多巴或左旋多巴的酯或其鹽的控制釋放經(jīng)口固體調(diào)配物可包 含在用速率控制聚合物、粘膜粘附性聚合物和腸溶涂層聚合物涂布的類型、數(shù)目、厚度和/ 或組成中不同的兩種控制釋放組分。
[0029] 左旋多巴的實例包括（但不限于）左旋多巴、L-D0PA、L-3,4-二羥基苯丙胺酸和 (S) _2_氨基_3_( 3，4-二羥基苯基)丙酸。
[0030]脫羧酶抑制劑的實例包括(但不限于)卡比多巴。額外脫羧酶抑制劑包括α甲基多 巴、芐絲肼(R〇4-4602)和α-二氟甲基-DOPA(DFMD)或其鹽。在優(yōu)選實施例中，脫羧酶抑制劑 為卡比多巴。
[0031]左旋多巴的酯的實例為左旋多巴乙酯(LDEE;(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基） 丙酸乙酯;CAS編號:37178-37-3)且具有以下結(jié)構(gòu)：
[0032]
[0033] (左旋多巴乙酯;CAS編號37178-37-3)。
[0034]左旋多巴的酯的其它實例包括(但不限于）：
[0035]具有以下結(jié)構(gòu)的左旋多巴丁酯（（2S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸丁酯;CAS 編號：39638-52-3):
[0036]
[0037]左旋多巴丙酯；具有以下結(jié)構(gòu)的左旋多巴丙酯（（2S)-2_氨基-3-(3，4_二羥基苯 基)丙酸丙酯;CAS編號:39638-51-2):
[0038]
[0039]和具有以下結(jié)構(gòu)的左旋多巴甲酯（（2S)-2_氨基-3-(3，4_二羥基苯基）丙酸甲酯； CAS 編號:7101-51-1):
[0040]
[0041]左旋多巴的酯可為鹽，包括例如水合鹽。左旋多巴酯的鹽可包含(但不限于）辛酸 鹽、豆蔻酸鹽、丁二酸鹽、二水合丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、二水合反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、 酒石酸鹽和鹽酸鹽中的任一者。
[0042]舉例來說，左旋多巴的酯的丁二酸鹽或二水合丁二酸鹽可為左旋多巴乙酯丁二酸 鹽(LDEE-S)或左旋多巴乙酯丁二酸鹽二水合物(LDEE-S-二水合物或LDEE-S(d))。
[0043]如本文所用，"左旋多巴當(dāng)量"或"LD當(dāng)量"意思是左旋多巴酯或其含有按重量當(dāng)量 計等效量的左旋多巴的鹽的量。舉例來說，按分子量計，306mg左旋多巴乙酯丁二酸鹽二水 合物(LDEE-S-二水合物)等效于228mg左旋多巴乙酯(LDEE)和200mg左旋多巴（LD)。
[0044]粘膜粘附性聚合物可為均質(zhì)的，即單一類型的聚合物，或可包含多個類型的粘膜 粘附性聚合物。粘膜粘附性聚合物可具有某些特征，如為親水性、疏水性、陽離子、陰離子 和/或生物相容性的且包括多個氫鍵結(jié)基團、疏水性表面、帶正電基團和/或帶負(fù)電基團，用 于粘附到粘膜表面以使得可在吸收位點延長如左旋多巴的活性劑的存在和增加生物利用 率。另外，粘膜粘附性聚合物可為天然的、合成的或來自生物來源。另外，粘膜粘附性聚合物 可由單一聚合物或兩種或兩種以上不同聚合物的組合組成。在一個實施例中，聚合物的尺 寸可在10，OOO道爾頓到I，OOO，OOO道爾頓且更優(yōu)選地20，OOO道爾頓到200，OOO道爾頓范圍 內(nèi)。
[0045] 粘膜粘附性聚合物的實例包括(但不限于)堿性甲基丙烯酸酯共聚物，如氨基甲基 丙烯酸酯共聚物。甲基丙烯酸酯共聚物的優(yōu)選實例為堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、氨 基甲基丙烯酸酯共聚物或氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragk K E100
[0046]
[0047] (聚（甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯） 1:2:1;CAS編號：24938-16-7;贏創(chuàng)工業(yè)(Evonik Industries))。EuDRAGITk ElOO為基于 比率為2:1:1的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共 聚物。單體沿共聚物鏈無規(guī)分布。在優(yōu)選實施例中，EUDRAGIT" ElOO的平均摩爾重量為大 致150,000g/mol。
[0048] 粘膜粘附性聚合物的其它實例包括(但不限于