一種羅氟司特的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種羅氟司特的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羅氟司特(1"〇:1^111111；[1381:)是一種選擇性磷酸二酯酶4(^^4)抑制劑，通過抑制磷酸 二酯酶4的活性，阻斷導(dǎo)致coro的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。國外醫(yī) 學(xué)家分析預(yù)測，在社會環(huán)境和治療延誤的影響下，C0PD將是人類喪失工作能力的主要病因 之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，coro在全球疾病死亡原因中，僅次于心臟病、腦血管病和急性 肺部感染，與艾滋病一起并列第4位。目前全球有超過2.1億C0PD患者，且死亡率正在逐年增 加。作為coro的治療藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。羅氟司特的化學(xué)名為N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化學(xué)醫(yī)藥科學(xué)家對羅氟司特進(jìn)行了廣泛的 研究。
[0003] 制備羅氟司特的方法中，例如W02005026095、CN102351787B等，都是以3-環(huán)丙甲氧 基-4-二氟甲氧基苯甲酸為中間體，然后酰氯化，與3，5_二氯-4-氨基吡啶縮合形成目標(biāo)酰 胺。具體如下所示：
[0005] 該方法中使用酰氯作為反應(yīng)物活性高、不穩(wěn)定，收率低，并且該方法需要使用強(qiáng)堿 如氫化鈉、叔丁醇鹽等，條件苛刻，對操作者的健康安全造成危險，也不利于工業(yè)化擴(kuò)大生 產(chǎn)。
[0006] 鑒于羅氟司特的良好藥效和巨大前景，因此，本領(lǐng)域亟需收率高、安全簡單的羅氟 司特制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的羅氟司特的制備方法中反應(yīng)收率低、條件苛刻 等缺陷，提供一種羅氟司特的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，在甲基亞磺酸的催化下3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸能夠與甲醇迅速發(fā)生酯化反應(yīng)，并且該條件下，不會對環(huán)丙基甲氧基以 及二氟甲氧基等產(chǎn)生影響，副產(chǎn)物少，酯化收率明顯提高；另外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在堿作用下， 氯化亞金能夠提高上述酯化產(chǎn)物與4-氨基_3,5_二氯吡啶進(jìn)行胺解反應(yīng)由此得到羅氟司 特。
[0009] 在銅鹽和三乙胺存在下，將碳青霉烯雙環(huán)母核與（2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-4- 硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑中進(jìn)行接觸反應(yīng)，能 夠提高（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫 基]-6_[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯的收率，進(jìn)一步地， 上述反應(yīng)采用梯度溫度進(jìn)行加氫，（1R，5S，6S)-2-[ (3S，5S)-1-對硝基甲酸芐酯基-5-氨磺 酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝 基芐酯生成反應(yīng)更快，收率更高;本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)將（1R，5S，6S)-2_[(3S，5S)-Hi 硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳 代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯和四丁基氯化銨以及磷酸鹽緩沖溶液混合然后加氫反應(yīng)， 收率更高，副產(chǎn)物更少。
[0010]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種羅氟司特的制備方法，該制備方法包括以下 步驟：
[0011 ] 1) 3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亞磺酸的催化下在甲醇中攪拌反 應(yīng)，所述攪拌反應(yīng)的溫度為50-60°C，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮， 水洗，干燥得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；
[0012] 2)將步驟1)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯與4-氨基_3,5_二 氯吡啶在碳酸鉀以及氯化亞金的存在下進(jìn)行胺解反應(yīng)，胺解反應(yīng)的溶劑為1，4_二氧六環(huán)， 胺解反應(yīng)的溫度為85-90°C，反應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，加水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚中 重結(jié)晶，得羅氟司特。
[0013] 為了提高酯化反應(yīng)的收率，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲 氧基苯甲酸與甲基亞磺酸的摩爾比為1:0.25-0.65，每100g3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 苯甲酸使用甲醇的量為80_150ml。進(jìn)一步優(yōu)選地，3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與 甲基亞磺酸的摩爾比為1:0.35-0.5。
[0014] 在本發(fā)明中，氯化亞金在胺解反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，這是因為金元素能夠與羰基 氧原子結(jié)合，增大羰基極化，使得胺氮原子親核更容易。優(yōu)選情況下，在步驟2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶、碳酸鉀、氯化亞金用量與步驟1) 3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩 爾比為 1-1.2:0.8-1.5:0.5-0.8:1
[0015] 本發(fā)明中的各種原料，例如3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸可以商購，也可 以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)例如CN103012256B、CN102850266B等進(jìn)行合成。
[0016] 在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，所述步驟1)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氦 氣、氬氣和氮?dú)庵械囊环N或多種。
[0017] 在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應(yīng)都可以在本領(lǐng)域常規(guī)使用的容器中進(jìn)行，例 如燒瓶、反應(yīng)釜等，容器的大小可以根據(jù)實際需要選擇，所有反應(yīng)優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行，反應(yīng) 過程的監(jiān)測可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0018] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0019]
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：1.本發(fā)明提供的方法通過兩步經(jīng)酯化、胺解 生成羅氟司特收率明顯提高;2.本發(fā)明的方法條件溫和，副產(chǎn)物更少;3.本發(fā)明的方法反應(yīng) 效率更高，整個反應(yīng)過程6-8h即可完成。
[0021] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實施方式】
[0022] 以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0023] 以下將通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0024] 實施例1
[0025] -種羅氟司特的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0026] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，lOOmmo 1)和甲 基亞磺酸（3.2g，40mmol)加入到裝有30ml甲醇的反應(yīng)釜中進(jìn)行攪拌反應(yīng)，所述攪拌反應(yīng)的 溫度為50°C，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，水洗，干燥得3-環(huán)丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
[0027] 2)將步驟1)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5_二氯 P比啶（17.9g，llOmmol)在碳酸鉀（16.6g，120mmol)、氯化亞金（13.98,6〇1111]1〇1)加入到另一反 應(yīng)釜中進(jìn)行胺解反應(yīng)，胺解反應(yīng)的溶劑為80ml 1，4_二氧六環(huán)，胺解反應(yīng)的溫度為90°C，反 應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，加水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚中重結(jié)晶，得羅氟司特36.2g，收 率89.7%，純度99.68%。
[0028] 實施例2
[0029] -種羅氟司特的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0030] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，lOOmmo 1)和甲 基亞磺酸(4. lg，50mmol)加入到裝有35ml甲醇的反應(yīng)爸中進(jìn)行攪拌反應(yīng)，所述攪拌反應(yīng)的 溫度為55°C，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，水洗，干燥得3-環(huán)丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
[0031] 2)將步驟1)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯 P比啶（16.3g，lOOmmol)在碳酸鉀（15.2g，llOmmol)、氯化亞金（11.6g，50mmol)加入到另一反 應(yīng)釜中進(jìn)行胺解反應(yīng)，胺解反應(yīng)的溶劑為70ml 1，4_二氧六環(huán)，胺解反應(yīng)的溫度為85°C，反 應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，加水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚中重結(jié)晶，得羅氟司特35.4g，收 率87.7%，純度99.31%。
[0032] 實施例3
[0033] -種羅氟司特的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0034] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，