(m，2H) ?
[0227] 化合物7E按對7B的轉(zhuǎn)化所述的相同程序還原成7C。
[0228] 實(shí)施例18-22A的制備
[0229]
[0230] 向裝備有攪拌器、溫度計和氮?dú)膺M(jìn)口的3L三頸燒瓶加入100g的12、IL的乙腈、 600mL 0. 7N對甲苯磺酸水溶液。將反應(yīng)混合物在20°C下攪拌20小時，然后冷卻至0°C。加 入約40mL的50 %氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)到7-7. 5之間，同時保持溫度在0°C，然后加入 135g乙酸銨。在4小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中分批加入60g的NaCNBH3。讓所得混合物慢慢升 溫至室溫，攪拌2天。將溫度冷卻至5°C以下，用50%氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至約12。然 后慢慢加入約250mL的氯甲酸乙酯，同時保持溫度在5°C以下。然后用35%鹽酸水溶液將 pH調(diào)至7。將反應(yīng)混合物真空濃縮以除去乙腈，在5°C以下用35%鹽酸水溶液將pH調(diào)至 約2。產(chǎn)物用IL的乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的有機(jī)層，以除去尿烷。然后將有機(jī) 層真空濃縮，促使產(chǎn)物作為晶體沉淀出來。將晶體過濾，干燥，得到30g的外消旋22A固體 (26%得率）。然后通過制備型手性HPLC將外消旋產(chǎn)物拆分，得到純的化合物22A。
[0231]1H-NMR(DMSo-CI6)S12.l(brs，1H)，7. 19(d，J=15. 8Hz，1H)，7. 14(s，1H)，6. 21(s， lH)，5.66(d，J= 15.8Hz，lH)，4.00(q，J= 6.80Hz，2H)，3.57(s，lH)，2.20-2.40(m，3H)， 1.90-2. 00 (m，1H)，I.78(m，1H)，I. 43 (m，1H)，I. 19 (t，J=7.05Hz，3H)?
[0232] 制備型手性HPLC條件如下：柱=ChiralPakAD-H3.Ocm(內(nèi)徑）x25cm(長度）；洗 脫液：C02/Me0H=75/25 ;溫度：30°C;化合物22A的回收率：89% ;純度：98. 5%ee。
[0233] 實(shí)施例19-2IB的制備
[0234]
[0235] 在類似于通過EDCl方法合成酯8的程序中，對氨基甲酸酯-酸22A(1. 0g， 4. 2mmol)進(jìn)行的實(shí)驗得到0. 83g的21B(透明油，48%得率）。
[0236]1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 8 7. 25-7. 39 (m, 11H) , 6. 27 (m, 1H),6.17 (s, 1H), 5. 77-5. 91 (m，3H)，4. 68 (s，1H)，4. 15 (m，2H)，3. 94 (s，1H)，2. 57 (d，1H)，2. 33 (m，1H)， 2.01(m，1H)，I.94 (m，1H)，I. 61(m，2H)，I.49 (d，3H)，I. 28(t，3H)?
[0237] 實(shí)施例20-通討Diels-Alder反應(yīng)制備20B
[0238]
[0239] 在類似于7B合成的程序中，對21B(1.80g，3. 7mmol)進(jìn)行的實(shí)驗經(jīng)H-NMR證實(shí)外 型異構(gòu)體/內(nèi)型異構(gòu)體之比為93 : 7。通過Biotage快速色譜濃縮后即獲得1.2g的白色 固體 (66. 7%得率）。HPLC 保留時間（254nm) :20B 的內(nèi)型異構(gòu)體，7. 8min ;20B，8. Omin ;20 差向立體異構(gòu)作用前，8. 9min ;稀酯，15. 9min。
[0240] 1H-Nmr(Cdci3JOOMHz) S 7. 23-7. 51 (m，10H)，5. 30 (S，1H)，4. 71 (m，lH)，4. 56 (d， 1H)，4. 11 (m，2H)，3. 44 (s，1H)，2. 98 (d，1H)，2. 63 (m，3H)，2. 48 (m，1H)，2. 13 (m，2H)，I. 91 (m， 1H)，I. 55 (d，3H)，I. 29 (m，4H)，0? 98 (m，1H) ?
[0241] 實(shí)施例21-通討氫化制備25B
[0242]
[0243] 在類似于7C合成的程序中，對20B(0. 52g，I. lmmol)進(jìn)行的實(shí)驗得到0. 47g的化 合物 25B(90%得率）、HPLC 保留時間（等度程序，254nm) :25B，15. 9min ;20B，20.0 min。
[0244] 1H-NMR (CD3CN，400MHz) S 7. 27-7. 50 (m，10H)，5. 39 (d，1H)，4. 83 (m，1H)，4. 01 (m， 2H)，3. 37(m，1H)，2. 01-2. 52(m，8H)，I. 62(d，1H)，I. 88(m，1H)，I. 53(m，1H)，I. 46(d，3H)， 0. 99-1. 22(m,7H).
[0245] 實(shí)施例22-25B轉(zhuǎn)化成17A
[0246]
[0247] 向裝配有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的250mL三頸燒瓶加入IOg的 25B(20. 4mmol)和THF(50ml)。向此溶液加入5%(w/w)氫氧化鈉水溶液（50ml)。然后將 反應(yīng)混合物加熱至40°C，并在40°C下攪拌約4小時。當(dāng)判斷水解反應(yīng)完成時，加入甲苯 (50mL)，將混合物在相當(dāng)快的速度下攪拌約10分鐘。使含副產(chǎn)物的有機(jī)相與含產(chǎn)物的水相 分離。用5% NaOH水溶液（50mL)反萃取有機(jī)相。將合并的水溶液用甲苯（2x50mL)萃取 兩次，棄去有機(jī)萃取物。向水溶液加入甲苯（25mL)和THF(50mL)的溶劑混合物。將所得混 合物冷卻至0-5°C。在0-5°C下加入2N鹽酸水溶液（大約59mL)將混合物的pH從約13調(diào) 至2. 5。然后使水相與有機(jī)相分離，用甲苯（25mL)和THF (50mL)的溶劑混合物萃取。將有 機(jī)相和有機(jī)洗滌液合并，用THF (50mL)稀釋。然后通過在大氣壓下反復(fù)蒸餾將混合物濃縮 至最終水分含量< 〇. 05%。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步分離和純化即用于下一步驟（含有6. 80g， 99%得率）。
[0248] 1H-NMR(CD3CN) 5 9. 72 (bs，lH)，7. 17-7. 41 (Ph in toluene)，5. 45 (bs，1H)， 4. 68 (dt，J = 5. 90,16. 0,1H)，4. 03 (q，J = 7. 10, 2H)，3. 45-3. 50 (m，1H)，2. 50-2. 65 (m，2H)， 2. 45 (dd，J = 5. 64,11. 5,1H)，2. 36 (methyl in toluene)，I. 83 (m，4H)，I. 34-1. 50 (qt，J = 2. 91，11. 0,1H)，I. 32(d，J = 5. 91，3H)，I. 15-1. 25(m，6H)，0? 95-1. 05(m，2H).
[0249] 實(shí)施例23-23C的制備
[0250]
[0251] 向22A(3. 0g，13mmol)于20mL甲苯中的溶液加入三乙胺（4. 9mL，35mmol)，將所得 漿液冷卻至〇°C。為進(jìn)一步使混合物溶解，加入20mL的四氫呋喃。在5分鐘內(nèi)加入三甲基乙 酰氯（1.5mL，1.2mm 〇l)以引起混合酐形成，并在(TC下攪拌2小時完成混合酐形成。然后向 棕色漿液/混合物中加入催化量的4-(二甲氨基）吡啶（0. 05g，0. 4mmol)和醇10D(2. 0g， lOmmol)，接著加入5mL的四氫咲喃以將剩余試劑沖下。
[0252] 在(TC下攪拌72小時后，去除冷卻，用20mL的水猝滅反應(yīng)。將下層水層分離，有機(jī) 層則用20mL飽和碳酸氫鈉溶液和IOmL水的混合物洗滌，然后在rotovap (35°C，26mm Hg) 上濃縮，得到6. 5g的棕色油。
[0253] 在裝配有90g二氧化硅盒的Biotage快速色譜儀上進(jìn)行純化。用IOmL庚烷將粗 物料制備成漿液，荷載到柱子上，用甲苯（2x 15mL)沖下。用1500mL的30%乙酸乙酯/庚 烷洗脫后，收集純級分。濃縮后即獲得3. 8g的淺黃色油（23D) (91 %得率）。HPLC保留時間 (梯度程序，254nm) :22,4. 2min ;23C，20. 7min。
[0254] 4-匪1?(0)(：13,4001?。? 7.32((1，111)，6.16(8，11〇,5.75((1，11〇,5.61(9，11〇， 4. 85 (d，1H)，4. 42 (m，1H)，4. 10 (q，2H)，3. 88 (s，1H)，3. 62 (m，1H)，2. 53 (dd，1H)，2. 33 (d， 2H)，2. 02 (m，1H)，I. 88 (m，1H)，I. 55 (d，3H)，I. 34 (d，6H)，I. 22 (m，9H) ?
[0255] 實(shí)施例24-2IC的制備
[0256]
[0257] 向 23C(3. 4g，8. lmmol)、喹啉（0? 31ml，2. 6mmol)和 Lindlar 催化劑（5%Pd/CaC03， 0. 34-0. 85g)于34ml甲苯中的衆(zhòng)液加入氫氣（latm，通過氣球）。將混合物在室溫下攪拌， 每隔一段時間通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后（HPLC分析證實(shí)23C < 4% )，即過濾 混合物除去催化劑，用2x 15mL的甲苯將剩余物料沖洗。濾液用15mL的0. 5N鹽酸溶液洗 滌兩次（以凈化喹啉），然后再用15mL的飽和碳酸氫鈉溶液和15mL的水洗滌進(jìn)行中和。分 離的有機(jī)層在rotovap(40°C，26mm Hg)上濃縮，得到3.9g的黃色油（扣除殘余甲苯后得率 為88% )。H-NMR分析證實(shí)物料是純的，因此可直接用于下一合成步驟。HPLC保留時間（梯 度程序，254nm):甲苯，18. 9min ;21C，20. 3min ;23C，20. 7min。
[0258] 1H-匪R (CDC13, 400MHz) S 7. 26 (d，1H)，6. 14 (m，1H)，6. 09 (d，1H)，5. 80-5. 70 (m， 3H)，4. 72 (d，1H)，4. 13 (m，2H)，4. 01 (m，1H)，3. 94 (s，1H)，3. 53 (m，1H)，2. 58 (dd，1H)， 2. 35 (m，2H)，I. 99 (m，1H)，I. 90 (m，1H)，I. 59 (m，1H)，I. 43 (m，9H)，I. 24 (m，6H)，I. 17 (d，3H) ?
[0259] 實(shí)施例25-20C的制備
[0260]
[0261] 將21C(3. 0g，7. lmmol)于30mL鄰二甲苯中的溶液在IOOmL密封管中加熱回 流（147°C ) 21小時。冷卻至室溫后，即用15mL的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物兩次，將 有機(jī)層濃縮（50°C，26mm Hg)得到3. 7g的棕色油。此粗產(chǎn)物直接用于后繼的還原步驟。 H-NMR(⑶Cl3,400MHz)顯示外型異構(gòu)體/內(nèi)型異構(gòu)體之比為96 : 4(由S5.41ppm對比 5.22ppm處的烯烴質(zhì)子信號得到）。HPLC保留時間（梯度程序，215nm) :20C的內(nèi)型異構(gòu)體， 10. 5min ;20C，12. 8min ;甲苯，14. Omin ;鄰二甲苯，22. 4min。
[0262] 實(shí)施例26-25C的制備
[0263]
[0264] 向20以以上程序獲得的3.78油）和？七/(：催化劑（5%?七/(：，50%濕度-1.(^)于 30ml乙酸乙酯中的衆(zhòng)液加入氫氣（latm，通過氣球）。將混合物在室溫下攪拌，每隔一段時 間通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后（12小時后經(jīng)HPLC分析證實(shí)20C < 3% )，即將混 合物在rotovap (30°C，26mm Hg)上濃縮至干，用IOmL的甲苯再溶解成衆(zhòng)液，荷載到90g二 氧化娃盒上進(jìn)行Biotage快速色譜純化。用一些甲苯（3x 5mL)將剩余物料洗滌到柱子上。 用1000 mL的40%乙酸乙酯/庚烷和2000mL的50%乙酸乙酯/庚烷洗脫后，收集純級分。 將所需的級分合并和在1〇切抑？(30°(：，26臟?。┥蠞饪s后，獲得2.58的白色固體25(：(2步 83%得率）。HPLC 保留時間（等度程序，215nm) :25C，10.1min;20C12.7min。
[0265] 4-匪1?(0)(：13,4001?。? 4.81(111，111)，4.71((1，11〇,4.09(111，21〇,4.00(111，11〇， 3. 46 (m，2H)，2. 61 (m，1H)，2. 48 (q，1H)，2. 20 (m，1H)，2. 04-1. 79 (m，4H)，1. 60 (m，1H)， I. 42 (d，3H)，I. 38 (d，3H)，I. 34 (d，3H)，I. 29-1. 16 (m，10H)，0? 93 (m，1H) ?
[0266]實(shí)施例27-化合物28A的制備
[0267]
[0268] 向裝配有攪拌器、溫度計和氮?dú)膺M(jìn)口的IOOmL三頸燒瓶加入22A(2.Og)和四氫呋 喃（50mL)。將混合物攪拌10分鐘，然后在25°C以下慢慢加入三乙胺（4mL)。將混合物冷卻 至〇°C，然后慢慢加入三甲基乙酰氯（ImL)，同時保持溫度在5°C以下。在5°C以下攪拌反應(yīng) 混合物30分鐘后，加入4-(二甲氨基）吡啶（40mg)和27A(1. 7g活性）。在5°C以下攪拌 所得的混合物。判斷反應(yīng)完成后，慢慢加入水（5mL)猝滅反應(yīng)，讓溫度升至20°C。加入5% 碳酸氫鈉水溶液（20mL)和乙酸乙酯（50mL)。分離有機(jī)層，真空濃縮，得到粗油。該油通過 柱色譜法進(jìn)一步純化，得到約2.Og的化合物28A，為白色固體（得率56mol% )。
[0269]1H-NMR(DMSo-CI6) S7. 40(s，5H)，7. 32(d，J=15. 8Hz，1H)，7. 15(d，J=7. 29Hz， 1H)，6. 33(s，1H)，5. 76(d，J = 15. 8Hz，1H)，5. 60(q，6. 76Hz，1H)，5. 20(s，2H)，3. 98(q，J =7.08Hz，2H)，3.57 (s，lH)，2.42 (d，J = 16.9Hz，1H)，2.30 (s，2H)，I. 85-2. 00 (m，lH)， I. 76-1. 80 (m，1H)，I. 51 (d，J = 6. 82Hz，3H)，I. 43 (m，1H)，I. 16 (t，J = 7. 09H