喜巴辛類似物的外型選擇性合成的制作方法
【專利說明】喜巴辛類似物的外型選擇性合成
[0001] 本申請是國際申請日為2006年1月12日的發(fā)明名稱為"喜巴辛類似物的外型選 擇性合成"的PCT/US2006/001015號發(fā)明專利申請的分案申請，原申請進(jìn)入中國國家階段獲 得的國家申請?zhí)枮?00680007889. X。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本申請公開喜巴辛類似物合成的新方法以及由此產(chǎn)生的類似物。進(jìn)行該合成的替 代途徑包括環(huán)狀縮酮-酰胺途徑、手性氨基甲酸-酰胺途徑和手性氨基甲酸-酯途徑。由 此產(chǎn)生的化合物可用作凝血酶受體類似物。本文公開的發(fā)明與對應(yīng)于美國臨時申請系列號 60/643, 932、60/643, 927和60/644, 464的共同待審專利申請中所公開的內(nèi)容有關(guān)，所有四 個申請已在同一日提交。
[0003] 發(fā)曰月背景
[0004] 已知凝血酶在不同的細(xì)胞類型中有多種活性，已知凝血酶受體存在于例如人血小 板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等細(xì)胞類型中。凝血酶受體拮抗劑可用于治療 血栓性疾病、炎性疾病、動脈粥樣硬化疾病和纖維增殖性疾病，以及凝血酶及其受體起到病 理作用的其它疾病。參見例如u. S. 6, 063, 847,該專利的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0005] -種凝血酶受體拮抗劑是下式化合物及其鹽：
[0006]
[0007] 這種化合物是衍自喜巴辛的口腔生物可利用凝血酶受體拮抗劑，其合成通過 Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行。
[0008] 相似的喜巴辛類似物凝血酶受體拮抗劑的合成方法公開于美國專利第6, 063, 847 號和美國出版物第2004/0216437A1號中，特定喜巴辛類似物的硫酸氫鹽的合成方法公開 于美國出版物第2004/0176418A1號中，這些專利和出版物的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本 文中。本發(fā)明提供制備凝血酶受體拮抗劑的改進(jìn)方法，改進(jìn)之處為至少以下之一：通過 Diels-Alder反應(yīng)提高所需的外型產(chǎn)物（exo product)得率，酰胺中間體向其對應(yīng)羧酸酯 的轉(zhuǎn)化簡單而又更有效，通過結(jié)晶改進(jìn)中間體的純化。
[0009] 發(fā)明概沐
[0010] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物1的方法：
[0011]
[0012] 所述方法包括將化合物2環(huán)化：
[0013]
[0014] 其中R1選自O(shè)R4和NR5R6,私和R3獨(dú)立選自H、NHR7、0RS、NHC(0)心和NO2，或者R2 和私與它們連接的碳一起形成含有1-3個雜原子的5元至7元雜環(huán)，R 4、R5、R6、馬和R 8各 自獨(dú)立選自H、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和雜芳基，或者當(dāng)&為NR5R6 時RjPR6則可與它們連接的氮一起形成含有1-3個雜原子的5元至7元雜環(huán)。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，溶劑選自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二苯醚、二甲基 乙酰胺和它們的混合物。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，堿選自有機(jī)堿、無機(jī)堿和有機(jī)金屬堿。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，堿選自三乙胺、1，5_二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-5-烯、1，4_二氮 雜雙環(huán)[2, 2, 2]辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0] 十一碳-7-烯。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，溫度在約70°C至約190°C之間，優(yōu)選在約80°C至約170°C之 間，更優(yōu)選在約l〇〇°C至約160°C之間，還更優(yōu)選在約120°C至約150°C之間。
[0019] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物3的方法：
[0020]
[0021] 其中R1。和R11各自獨(dú)立選自H、烷基、烷氧基、C (O)R4、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳 基烷基和雜芳基，其中R4選自H、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和雜芳基， R 12選自鹵素、-CF 3、C1-C6烷基、C「(：6烷氧基和-COOR 13，其中R13選自H、C「C6烷基、苯基和 芐基，n為1-5的整數(shù)，所述方法包括（a)將化合物1還原成化合物4 :
[0022]
[0023] (b)將化合物4轉(zhuǎn)化成化合物5 :
[0024]
[0025] (c)通過與化合物6反應(yīng)將化合物5轉(zhuǎn)化成化合物3 :
[0026]
[0027] 其中R14選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和稀丙基。
[0028] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物7的方法：
[0029]
[0030] 所述方法包括將化合物8環(huán)化：
[0031]
[0032] 其中R15和R16各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和雜芳基， 或者與它們連接的氮一起可形成含有1-3個雜原子的3元至6元雜環(huán)。
[0033] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物3的方法：
[0034]
[0035] 其中R11和R12定義同上，所述方法包括
[0036] (a)將化合物7轉(zhuǎn)化成化合物14 :
[0037]
[0038] (b)將化合物14還原，然后進(jìn)行水解，生成化合物15 :
[0039]
[0040] (C)將化合物15氨化，生成化合物4:
[0041]
[0042] 其中R1。和R11定義同上；
[0043] (d)將化合物4轉(zhuǎn)化成化合物17 :
[0044]
[0045] (e)將化合物17轉(zhuǎn)化成化合物18 :
[0046]
[0047] (f)將化合物18轉(zhuǎn)化成化合物3A:
[0048]
[0049] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物20的方法：
[0050]
[0051] 所述方法包括將化合物21環(huán)化：
[0052]
[0053] 在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物3C的方法：
[0054]
[0055] 所述方法包括：
[0056] (a)將化合物24還原：
[0057]
[0058] 其中IVR11、R15和R16定義同上，生成化合物25 :
[0059]
[0060] (b)將化合物25轉(zhuǎn)化成化合物4 :
[0061]
[0062] (C)將化合物4轉(zhuǎn)化成化合物5:
[0063]
[0064] (d)將化合物5轉(zhuǎn)化成化合物3C:
[0065]
[0066] 在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備化合物27的方法：
[0067]
[0068] 所述方法包括將化合物26環(huán)化：
[0069]
[0070] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供制備化合物3C的方法：
[0071]
[0072] 所述方法包括：
[0073] (a)將化合物27還原：
[0074]
[0075] 其中R1。和R11定義同上，R17選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基，生成 化合物4 :
[0076]
[0077] (d)將化合物4轉(zhuǎn)化成化合物5 :
[0078]
[0079] (e)將化合物5轉(zhuǎn)化成化合物3C:
[0080]
[0081] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供下式化合物：
[0082]
[0083]其中R15和R16定義同上。
[0084] 在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，提供下式化合物：
[0085]
[0086] 其中R15和R16定義同上。
[0087] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供下式化合物：
[0088]
[0089] 其中&、1?2和R3定義同上。
[0090] 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供下式化合物：
[0091]
[0092] 其中&、RjPR3定義同上。
[0093] 在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，提供下式化合物：
[0094]
[0095] 其中&、R1。和R11定義同上。
[0096] 在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涵括下式化合物：
[0097]
[0098] 其中R1選自H和R4,
[0099] 私和R3獨(dú)立選自H、NHR5、0R6、NHC(0)馬和NO2，或者
[0100] 私和R3和它們連接的碳一起形成含有1-3個雜原子的5元至7元雜環(huán)，
[0101] R4、R5、&和R7各自獨(dú)立選自H、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和 雜芳基。
[0102] 在又一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式化合物：
[0103]
[0104]其中R1選自 01?4和NR5R6。
[0105] 私和R3獨(dú)立選自H、NHR 7、0RS、NHC (0)心和NO2，或者
[0106]私和R3和它們連接的碳一起形成含有1-3個雜原子的5元至7元雜環(huán)，
[0107]R4、R5、&和R7各自獨(dú)立選自H、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和 雜芳基，或者當(dāng)&為NR5&時R5和R6則可與它們連接的氮一起形成含有1-3個雜原子的3 元至6元雜環(huán)。
[0108] 由以下對本發(fā)明的詳細(xì)描述，可進(jìn)一步理解本發(fā)明。
[0109] 發(fā)明詳沐
[0110] 以下定義和術(shù)語在本文中使用，它們也是技術(shù)人員熟知的。除了另外規(guī)定的情況， 這些定義通用于整個說明書和權(quán)利要求書。化學(xué)名稱、普通名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)可互換使用，以 描述同一結(jié)構(gòu)。不管某個術(shù)語是單獨(dú)使用，還是與其它術(shù)語組合使用，這些定義都適用，除 非另有指明。因此，"烷基"的定義既適用于"烷基"，也適用于"羥基烷基"、"鹵代烷基"、"烷 氧基"等的"烷基"部分。
[0111] 除非另外公知、規(guī)定或證明事實(shí)相反，否則多術(shù)語取代基（兩個或更多個術(shù)語組 合在一起確定單個部分（moiety))與主題結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)為該多術(shù)語取代基的最后提到的 術(shù)語。例如，環(huán)烷基烷基取代基通過其后一"烷基"部分連接到靶標(biāo)結(jié)構(gòu)（例如結(jié)構(gòu)-烷 基-環(huán)烷基）。
[0112] 每種在式中出現(xiàn)超過一次的變量，其本身可獨(dú)立選自該變量的定義，除非另有指 明。
[0113] 除非另外規(guī)定、證明或公知事實(shí)相反，否則共價化合物的化學(xué)式中顯示的所有原 子都具有正常化合價。因此，氫原子、雙鍵、三鍵和環(huán)結(jié)構(gòu)不必在一般化學(xué)式中特意標(biāo)出。
[0114] 在適當(dāng)情況下，雙鍵可由化學(xué)式中存在著括住某原子的括號來表示。例如，羰基官 能度-CO-在化學(xué)式中也可由-C(O)-或-c( = 〇)-表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員會能夠確定共 價鍵合分子中是否存在雙鍵（和三鍵）。例如，容易確認(rèn)出羧基官能度可由-C00H、-C(O) OH、-C( = 0)OH或-CO2H表示。
[0115] 本文所用的術(shù)語"雜原子"指氮、硫或氧原子。同一基團(tuán)中的多個雜原子可以相同 或不同。
[0116] 本文所用術(shù)語"烷基"指鏈中包含1至約24個碳原子、可為直鏈或支鏈的脂族烴 基。優(yōu)選的烷基在鏈中包含1至約15個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含1至約6個碳原 子。"支鏈"指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接到直鏈的烷基鏈。烷基可被一個 或多個獨(dú)立選自鹵素、芳基、環(huán)烷基、氛基、羥基、烷氧基、燒硫基、氣基、-NH(烷基）、-NH(環(huán) 烷基）、-N(烷基）2 (其中的烷基可相同或不同）、羧基和-C (0) 0-烷基的取代基取代。合適 烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、 癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
[0117] "烯基"指鏈中包含一個或多個雙鍵、可共輒或非共輒的脂族烴基（直鏈或支鏈碳 鏈）。有用的烯基在鏈中可包含2至約15個碳原子，優(yōu)選鏈中包含2至約12個碳原子，更優(yōu) 選鏈中包含2至約6個碳原子。烯基可被一個或多個獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰 基和烷氧基的取代基取代。合適烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲 基丁烯基和正戊烯基。
[0118] 在烷基鏈或烯基鏈連接另外兩個變量并因此為二價的情況下，分別使用術(shù)語亞烷 基和亞烯基。
[0119] "烷氧基"指烷基-0-基團(tuán)，其中的烷基如前描述。有用的烷氧基可包含1至約12 個碳原子，優(yōu)選1至約6個碳原子。合適烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和異丙 氧基。烷氧基中的烷基通過醚氧連接到鄰近部分（moiety)。
[0120] 本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"指未被取代的或被取代的，優(yōu)選具有3-15個碳原子、更優(yōu) 選具有3-8個碳原子的，飽和、穩(wěn)定、非芳族的化學(xué)可行的碳環(huán)。環(huán)烷基碳環(huán)原子團(tuán)是飽和 的，且可與1-2個環(huán)烷基環(huán)、芳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)稠合，例如苯并稠合。環(huán)烷基可在任何能導(dǎo) 致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的橋環(huán)碳原子處連接。優(yōu)選碳環(huán)具有5-6個碳。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
[0121] "炔基"指包含至少一個碳_碳三鍵、可為直鏈或支鏈、且鏈中包含約2至約15個 碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約10個碳原子，更優(yōu)選鏈中具有約2至 約6個碳原子。"支鏈"指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接到直鏈的炔基鏈。 合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔 基。炔基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán) 烷基。
[0122] 本文所用術(shù)語"芳基"指被取代的或未被取代的具有1-2個芳環(huán)的芳族、單環(huán)或雙 環(huán)的化學(xué)可行的碳環(huán)系統(tǒng)。芳基部分通常具有6-14個碳原子，芳基部分的所有有效可取代 碳原子被認(rèn)為是可能的連接點(diǎn)。代表性的實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、 四氫萘基、茚滿基、茚基等。如有需要，碳環(huán)部分可被1-5個、優(yōu)選1-3個部分取代，所述部 分例如一至五個鹵素、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷 基氣基等。
[0123] "雜芳基"指具有約5至約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán) 芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是碳以外的原子，例