. 1~lml/s的速度加入溫度不高于20°C的水，所述反應(yīng) 液與水的體積比為0.004~0.006 :1，再以1.0~1.5kg/L加入無水碳酸鈉，抽濾，棄固體， 將濾液在50~60°C下濃縮至無二氯甲烷蒸出為止，干燥，得中間產(chǎn)物1- (2-氯-4- (4-氯苯 基）丁基）_1氫-咪唑；
[0045] S4:將所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）_1氫-咪唑與2, 6-二氯苯硫酚、無水 碳酸鉀和丙酮以重量比4~6 :4~6 :1~4 :30~50混合，在55~65°C下回流反應(yīng)4. 5~ 5. 5小時(shí)，補(bǔ)加與所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑重量比為0. 5~1 :4~ 6的無水碳酸鉀，在55~65°C下回流反應(yīng)6. 5~7. 5小時(shí)，用0~4°C的循環(huán)水緩慢冷卻， 在2800~2900r/min條件下離心10~30min，棄固體，保留液體，即為濾液；在55~65°C 下將濾液濃縮至無丙酮蒸出，得濃縮物；在所述濃縮物中加入占其重量6~10倍的萃取液， 所述萃取液中包含重量比為2~3 :1~3 :1~2的乙醚、丙酮和水；在不高于20°C的條件 下攪拌5~15min后，靜置，棄水相，保留有機(jī)相；在冰浴、1~2轉(zhuǎn)/秒的攪拌條件下，在所 述有機(jī)相中以1~3ml/s的速度滴加濃度為65~70%的硝酸，至停止生成沉淀后在轉(zhuǎn)速 2800~2900r/min的條件下離心20~40min，棄濾液，保留固體；將所述濾餅與3~4倍重 量的乙醚混合后充分?jǐn)嚢瑁谵D(zhuǎn)速2800~2900r/min的條件下離心20~40min，棄液體，保 留固體；將乙醚洗滌后保留的固體與6~8倍重量的丙酮混合后充分?jǐn)嚢?，在轉(zhuǎn)速2800~ 2900r/min的條件下離心20~40min，棄液體，保留固體，在45~55°C、-0. 5~0. 5Mpa條 件下干燥3~7小時(shí)，即得硝酸布康唑。
[0046] 本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)便，原料及用量合理，降低了安全隱患；所得硝酸布康唑 中間體的產(chǎn)率和純度較高，可以避免多種雜質(zhì)的產(chǎn)生，確保了合成硝酸布康唑后續(xù)步驟順 利進(jìn)行及終產(chǎn)物硝酸布康唑的品質(zhì)，適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 按照以下步驟制備1- (2-羥基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑：
[0050] (1)取7kg濃度為20%的氫化鈉DMF溶液，在冰浴條件下，以2ml/s的速度邊攪拌 邊滴加7kg濃度為20%的咪唑DMF溶液，在60°C下攪拌反應(yīng)60min;用冰鹽浴法冷卻后，緩 慢加入5kgl-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇，在60°C下攪拌反應(yīng)120min，用冰鹽浴法冷卻后， 得反應(yīng)液；
[0051] (2)取步驟（1)所得反應(yīng)液，加入占所述反應(yīng)液重量25%的正己烷，以3轉(zhuǎn)/秒的 速度攪拌15min后，再加入占所述反應(yīng)液重量350%的冰水，以3轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至停止 析出沉淀后過濾，用占濾餅重量1/3倍的水洗滌濾餅1次，以轉(zhuǎn)速2825r/min的條件離心 干燥60min，用分別占所述離心干燥所得產(chǎn)物重量2. 5倍和0. 05倍的乙酸乙酯和活性炭， 在-5°C靜置13小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶，在50°C下對(duì)重結(jié)晶所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥，即得。
[0052] 經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例產(chǎn)物的收率為71. 4%。采用HPLC及標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物及雜質(zhì) 含量進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)檢測(cè)，目標(biāo)產(chǎn)物1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑的含量 為99. 31 %，I- (1-氯-4- (4-氯苯基）丁烷-2-基）-1氫-咪唑的含量為0. 57%，4- (4- (1 氫-咪唑-卜基）苯基）_卜氯_2_ 丁醇的含量為〇. 〇8%。
[0053] 實(shí)施例2
[0054] 與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于，所述步驟（2)具體為：
[0055] (2)取步驟⑴所得反應(yīng)液，加入占所述反應(yīng)液重量20%的正己烷，以1轉(zhuǎn)/秒 的速度攪拌IOmin后，再加入占所述反應(yīng)液重量300%的冰水，以1轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至停 止析出沉淀后過濾，用占濾餅重量1/3倍的水洗滌濾餅1次，以轉(zhuǎn)速2825r/min的條件離 心干燥50min，用分別占所述離心干燥所得產(chǎn)物重量2倍和0. 04倍的乙酸乙酯和活性炭， 在-7°C靜置10小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶，在45°C下對(duì)重結(jié)晶所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥，即得。
[0056] 經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例產(chǎn)物的收率為69. 31 %。采用HPLC及標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物及雜質(zhì) 含量進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)檢測(cè)，目標(biāo)產(chǎn)物1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑的含量 為98. 55 %，I- (1-氯-4- (4-氯苯基）丁烷-2-基）-1氫-咪唑的含量為0. 93 %，4- (4- (1 氫-咪唑-i-基）苯基）-卜氯-2-丁醇的含量為〇. 12%。
[0057] 實(shí)施例3
[0058] 與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于，所述步驟（2)具體為：
[0059] (2)取步驟⑴所得反應(yīng)液，加入占所述反應(yīng)液重量25%的正己烷，以5轉(zhuǎn)/秒 的速度攪拌20min后，再加入占所述反應(yīng)液重量400%的冰水，以5轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至停 止析出沉淀后過濾，用占濾餅重量1/2倍的水洗滌濾餅2次，以轉(zhuǎn)速2825r/min的條件離 心干燥70min，用分別占所述離心干燥所得產(chǎn)物重量3倍和0. 06倍的乙酸乙酯和活性炭， 在-3°C靜置16小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶，在55°C下對(duì)重結(jié)晶所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥，即得。
[0060] 經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例產(chǎn)物的收率為68. 18%。采用HPLC及標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物及雜質(zhì) 含量進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)檢測(cè)，目標(biāo)產(chǎn)物1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑的含量 為99. 13%，I- (1-氯-4- (4-氯苯基）丁烷-2-基）-1氫-咪唑的含量為0? 61 %，4- (4- (1 氫-咪唑-卜基）苯基）_卜氯_2_ 丁醇的含量為〇. 〇7%。
[0061] 實(shí)施例4
[0062] 與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：所述步驟（2)中，加入占步驟（1)所得反應(yīng)液重量 50%的正己烷，以10轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌15min后，再加入占所述反應(yīng)液重量200%的冰水， 以10轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至停止析出沉淀。
[0063] 經(jīng)檢測(cè)，所得產(chǎn)物的收率為58. 67%，目標(biāo)產(chǎn)物1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁 基）_1氫-咪唑的含量為99. 08%。
[0064] 實(shí)施例5
[0065] 與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：所述步驟（2)中，離心干燥為以轉(zhuǎn)速2000r/min離 心 90min〇
[0066] 經(jīng)檢測(cè)，所得產(chǎn)物中目標(biāo)產(chǎn)物1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）_1氫-咪唑的含 量為 82. 69%。
[0067] 實(shí)施例6
[0068] 采用以下方法制備1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇：
[0069] 取2. 5kg鎂粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35°C下以3ml/s的速度滴加40kg濃度 為0. 28g/ml的對(duì)氯氯芐乙醚溶液，滴畢后在38°C下反應(yīng)1小時(shí)，得對(duì)氯氯芐格氏試劑；再 緩慢滴加20kg濃度為0. 35g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙醚溶液，滴畢后在38°C下反應(yīng)1. 5小時(shí)，得 反應(yīng)液；在4°C、勻速攪拌條件下以2ml/s的速度向所述反應(yīng)液中滴加濃度為25%的硫酸， 至無固體殘留時(shí)停止滴加；勻速攪拌IOmin后靜置IOmin使液體分層；棄水相，取有機(jī)相 在-0. 01MPa、55°C條件下濃縮至無乙醚蒸出為止，精餾收集160~180°C /IOmmHg的餾分， 干燥后，得1_氯_4_ (4-氯苯基）_2_ 丁醇，純度為95. 51 %，
[0070] 將所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇作為原料用于實(shí)施例1~5。
[0071] 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、【具體實(shí)施方式】及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描 述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見 的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 以咪唑和氫化鈉為原料，在DMF溶液中加熱攪拌，充分反應(yīng)后冷卻，緩慢滴加 1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，加熱攪拌，充分反應(yīng)后冷卻，得反應(yīng)液； (2) 取步驟（1)所得反應(yīng)液，依次加入正己烷和冰水，充分?jǐn)嚢?，至停止析出沉淀后過 濾，洗滌濾餅，離心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重結(jié)晶，即得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（1)具體為： 取5~9份濃度為10~30%的氫化鈉DMF溶液，在冰浴條件下，緩慢滴加5~9份濃 度為10~30 %的咪唑DMF溶液，加熱攪拌反應(yīng)；冷卻后，緩慢加入3~7份1-氯-4- (4-氯 苯基）-2- 丁醇，加熱攪拌反應(yīng)，冷卻后，得反應(yīng)液。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟（2)所述正己烷的加入量為反應(yīng) 液重量的20~25%。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中，加入正己烷后，以1~5 轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌10~20min，再加入占反應(yīng)液重量300~400%的冰水。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（2)所述充分?jǐn)嚢杈唧w 為：以1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至沉淀充分析出。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（2)所述離心干燥具體 為：以轉(zhuǎn)速2500~3000r/min的條件離心50~70min。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（2)所述乙酸乙酯和活 性炭的加入量分別為離心干燥所得產(chǎn)物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶的條件具體為：-7~-3°C，靜 置10~16小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~8任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯 基）-2_ 丁醇由包括以下步驟的方法制備而成： 取1. 5~2. 5份鎂粉、引發(fā)用乙醚和催化量的碘，緩慢滴加35~45份濃度為0. 2~ 0. 4g/ml的對(duì)氯氯芐乙醚溶液，滴畢后回流反應(yīng)，得對(duì)氯氯芐格氏試劑；再緩慢滴加15~25 份濃度為〇. 25~0. 45g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙醚溶液，滴畢后回流反應(yīng)，得反應(yīng)液；在冰浴條 件下向所述反應(yīng)液中緩慢滴加濃度為20~30%的硫酸，至無固體殘留時(shí)停止滴加；靜置分 層，棄水相，將有機(jī)相濃縮、精饋，得1 _氯_4_ (4-氯苯基）_2_ 丁醇。10. 權(quán)利要求1~9任意一項(xiàng)所述方法在工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體的方法。所述方法包括以下步驟：(1)以咪唑和氫化鈉為原料，在DMF溶液中加熱攪拌，充分反應(yīng)后冷卻，緩慢滴加1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，加熱攪拌，充分反應(yīng)后冷卻，得反應(yīng)液；(2)取步驟(1)所得反應(yīng)液，依次加入正己烷和冰水，充分?jǐn)嚢瑁镣Ｖ刮龀龀恋砗筮^濾，洗滌濾餅，離心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重結(jié)晶，即得。本發(fā)明提供的方法對(duì)合成過程中的條件和參數(shù)進(jìn)行全面優(yōu)選，提高了產(chǎn)物的純度和收率，更適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D233/60
【公開號(hào)】CN105175341
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】龔云, 張英帥, 彭開鋒, 李伏君, 文峰球, 李三新
【申請(qǐng)人】株洲千金藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年10月9日