一種工業(yè)化合成硝酸布康唑中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及硝酸布康唑的合成工藝，具體涉及一種合成硝酸布康唑中間體 1- (2-羥基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝酸布康唑（Butoconazole nitrate)是一種臨床上用于治療外陰道念珠菌的藥 物，具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點(diǎn)。
[0003] 硝酸布康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
[0005] Keith A. M. Walker，Allen C. Braemer 等于 1978 年發(fā)表的文章"l-[4-(4-Chlorop henyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-lH-imidaz ole nitrate, a new potent antifungal agent"中，公開了硝酸布康挫的合成方法；近年來，張海波等學(xué)者對于該藥物 的合成方法也有所報(bào)道。
[0006] 硝酸布康唑的主體合成路線如下所示：
[0007]
[0008] 然而，現(xiàn)有技術(shù)多對該藥物的研究多集中在實(shí)驗(yàn)室水平，對于藥品的規(guī)?；a(chǎn) 而言，現(xiàn)有技術(shù)提供的硝酸布康唑生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本較高，產(chǎn)品產(chǎn)率和純度也不能滿足工 業(yè)化生產(chǎn)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，通過對合成過程中的條件和參數(shù)進(jìn)行全面 的調(diào)整，提供一種符合藥廠大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需要的硝酸布康唑合成方法。
[0010] 具體而言，本發(fā)明提供了一種硝酸布康唑中間體1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁 基）-1氫-咪唑的合成方法。
[0011] 所述1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
[0012]
[0013] 本發(fā)明提供的方法包括以下步驟：
[0014] (1)以咪唑和氫化鈉為原料，在DMF溶液中加熱攪拌，充分反應(yīng)后冷卻，緩慢滴加 1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，加熱攪拌，充分反應(yīng)后冷卻，得反應(yīng)液；
[0015] (2)取步驟⑴所得反應(yīng)液，依次加入正己烷和冰水，充分?jǐn)嚢?，至停止析出沉?后過濾，洗滌濾餅，離心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重結(jié)晶，即得。
[0016] 步驟（2)所述正己烷的加入量為反應(yīng)液重量的20~25%。
[0017] 所述步驟（2)中，加入正己烷后，以1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌10~20min，再加入 冰水。
[0018] 步驟（2)所述冰水的加入量為反應(yīng)液重量的300~400 %。
[0019] 步驟（2)所述充分?jǐn)嚢杈唧w為：以1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至沉淀充分析出。
[0020] 步驟（2)所述洗滌濾餅具體為：用占濾餅重量1/3~1/2倍的水洗滌1~2次。 所述離心干燥具體為：以轉(zhuǎn)速2500~3000r/min的條件離心50~70min。
[0021] 所述乙酸乙酯和活性炭的加入量分別為離心干燥所得產(chǎn)物重量2~3倍和 0. 04~0. 06倍。所述重結(jié)晶的條件具體為：-7~-3°C，靜置10~16小時(shí)。
[0022] 所述方法還包括：在45~55 °C下，對重結(jié)晶所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥。
[0023] 本發(fā)明在對步驟（2)進(jìn)行優(yōu)選的基礎(chǔ)上，對步驟（1)的方案進(jìn)行優(yōu)選，獲得制備硝 酸布康唑中間體1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）_1氫-咪唑的優(yōu)選方案。
[0024] 所述步驟⑴優(yōu)選為：取5~9份濃度為10~30%的氫化鈉DMF溶液，在冰浴條 件下，緩慢滴加5~9份濃度為10~30%的咪唑DMF溶液，加熱攪拌反應(yīng)；冷卻后，緩慢加 入3~7份1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇，加熱攪拌反應(yīng)，冷卻后，得反應(yīng)液。
[0025] 具體的，本發(fā)明所述方法優(yōu)選包括以下步驟：
[0026] (1)取5~9份濃度為10~30 %的氫化鈉DMF溶液，在冰浴條件下，以1~3ml/ s的速度邊攪拌邊滴加5~9份濃度為10~30%的咪唑DMF溶液，在58~62°C下攪拌反 應(yīng)55~65min;用冰鹽浴法冷卻后，緩慢加入3~7份1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，在 58~62°C下攪拌反應(yīng)115~125min，用冰鹽浴法冷卻后，得反應(yīng)液；
[0027] (2)取步驟⑴所得反應(yīng)液，加入占所述反應(yīng)液重量20~25 %的正己燒，以1~5 轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌10~20min后，再加入占所述反應(yīng)液重量300~400%的冰水，以1~5 轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至停止析出沉淀后過濾，用占濾餅重量1/3~1/2倍的水洗滌濾餅1~ 2次，以轉(zhuǎn)速2500~3000r/min的條件離心干燥50~70min，用分別占所述離心干燥所得 產(chǎn)物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7~-3°C靜置10~16小時(shí) 進(jìn)行重結(jié)晶，在45~55°C下對重結(jié)晶所得產(chǎn)物進(jìn)行干燥，即得。
[0028] 由于本發(fā)明所述反應(yīng)過程中易引入大量雜質(zhì)，包括1-(1-氯-4-(4-氯苯基）丁 烷-2-基）_1氫-咪唑、4-(4-(1氫-咪唑-1-基）苯基）-1_氯-2-丁醇等，影響合成硝 酸布康唑的后續(xù)過程。所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如表1所示。本發(fā)明通過對反應(yīng)過程及相關(guān)參數(shù)的 優(yōu)化，可以顯著減少所述雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高所述中間體1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁 基）_1氫-咪唑以及硝酸布康唑終產(chǎn)品的純度及產(chǎn)量。
[0029] 表1 :1_ (2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）_1氫-咪唑合成中的主要雜質(zhì)
[0030]
[0031] 為了滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的需要，本發(fā)明所述用于生產(chǎn)1-(2-羥基-4-(4-氯苯 基）丁基）_1氫-咪唑的原料1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇宜采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)得 到，并將合成所得的1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇作為中間產(chǎn)物直接用于后續(xù)硝酸布康唑 的合成。
[0032] 然而，在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇的合成過程中易引入 大量雜質(zhì)，包括對氯甲苯、氯甲基苯、1,2-(4-氯苯基）乙燒、1-氯-4-(4-(氯）芐基）苯、 3-氯_2_ (4-氯芐基）-1-丙醇、1，2- (4-氯苯基）環(huán)氧丁燒等，需要通過復(fù)雜的萃取、純化 操作才能夠高效去除，影響合成硝酸布康唑的后續(xù)過程。所述雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如表2所示。
[0033] 表2 :1_氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇合成中的主要雜質(zhì)

[0036] 本發(fā)明為了提尚終廣品硝酸布康唑的廣率和純度，對中間廣物1-氯-4-(4-氯苯 基）-2- 丁醇的制備步驟進(jìn)行了優(yōu)化。通過對上述反應(yīng)過程及相關(guān)參數(shù)的優(yōu)化，可以顯著減 少所述雜質(zhì)的產(chǎn)生，簡化了純化過程，以提高所述中間體1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇的 純度及產(chǎn)量，從而提高硝酸布康唑終產(chǎn)品的品質(zhì)。
[0037] 具體的，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇可由包括以下步驟的方法制備而成：
[0038] 取1. 5~2. 5份鎂粉、引發(fā)用乙醚和催化量的碘，緩慢滴加35~45份濃度為 0. 2~0. 4g/ml的對氯氯芐乙醚溶液，滴畢后回流反應(yīng)，得對氯氯芐格氏試劑；再緩慢滴加 15~25份濃度為0. 25~0. 45g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙醚溶液，滴畢后回流反應(yīng)，得反應(yīng)液；在 冰浴條件下向所述反應(yīng)液中緩慢滴加濃度為20~30%的硫酸，至無固體殘留時(shí)停止滴加； 靜置分層，棄水相，將有機(jī)相濃縮、精餾，得中間產(chǎn)物1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇。
[0039] 優(yōu)選地，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇可由包括以下步驟的方法制備而成： [0040]取1.5~2. 5份鎂粉、引發(fā)量的乙醚和催化量的碘，所述鎂粉與引發(fā)用乙醚的質(zhì)量 體積比為1. 5~2. 5kg/50ml ;在30~40°C下以2~4ml/s的速度滴加35~45份濃度為 0. 25~0. 3g/ml的對氯氯芐乙醚溶液，滴畢后在35~40°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小時(shí)，得對氯 氯芐格氏試劑；再緩慢滴加15~25份濃度為0. 33~0. 37g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙醚溶液，滴 畢后在35~40°C下反應(yīng)1~2小時(shí)，得反應(yīng)液；在0~10°C、勻速攪拌條件下以1~3ml/ s的速度向所述反應(yīng)液中滴加濃度為24~26%的硫酸，至無固體殘留時(shí)停止滴加；勻速攪 拌5~15min后靜置8~12min使液體分層；棄水相，取有機(jī)相在-0. 05~0MPa、50~60°C 條件下濃縮至無乙醚蒸出為止，精餾收集160~180°C /IOmmHg的餾分，得1-氯-4-(4-氯 苯基）-2_ 丁醇。
[0041] 本發(fā)明所述方法可以直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑。具體而言，硝酸布康唑 可由包括以下Sl~S4所述的連續(xù)進(jìn)行的步驟合成：
[0042] Sl :取1. 5~2. 5份鎂粉、引發(fā)量的乙醚和催化量的碘，所述鎂粉與引發(fā)用乙醚的 質(zhì)量體積比為I. 5~2. 5kg/50ml ;在30~40°C下以2~4ml/s的速度滴加35~45份濃 度為0. 25~0. 3g/ml的對氯氯芐乙醚溶液，滴畢后在35~40°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小時(shí)，得 對氯氯芐格氏試劑；再緩慢滴加15~25份濃度為0. 33~0. 37g/ml的環(huán)氧氯丙烷乙醚溶 液，滴畢后在35~40°C下反應(yīng)1~2小時(shí)，得反應(yīng)液；在0~10°C、勻速攪拌條件下以1~ 3ml/s的速度向所述反應(yīng)液中滴加濃度為24~26%的硫酸，至無固體殘留時(shí)停止滴加；勻 速攪拌5~15min后靜置8~12min使液體分層；棄水相，取有機(jī)相在-0. 05~0MPa、50~ 60°C條件下濃縮至無乙醚蒸出為止，精餾收集160~180°C /IOmmHg的餾分，得中間產(chǎn)物 1-氯-4-(4-氯苯基）-2-丁醇；
[0043] S2 :取濃度10~30%的氫化鈉DMF溶液，在冰浴條件下，以1~3ml/s的速度邊 攪拌邊滴加濃度10~30%的咪唑DMF溶液，在58~62°C下攪拌反應(yīng)55~65min，用冰鹽 浴法冷卻后，緩慢加入步驟Sl所得1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，所述氫化鈉DMF溶液、 咪唑DMF溶液與1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇的重量比為5~9 :5~9 :3~7 ;在58~ 62°C下攪拌反應(yīng)115~125min，用冰鹽浴法冷卻后，得反應(yīng)液；在所述反應(yīng)液中加入占所述 反應(yīng)液重量20~25 %的正己烷，以1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌10~20min后，再加入占所 述反應(yīng)液重量300~400%的冰水，以1~5轉(zhuǎn)/秒的速度攪拌至停止析出沉淀后過濾，用 占濾餅重量1/3~1/2倍的水洗滌濾餅1~2次，以轉(zhuǎn)速2500~3000r/min條件離心干燥 50~70min，用分別占所述離心干燥所得產(chǎn)物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙酯 和活性炭，在-7~_3°C靜置10~16小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶，在45~55°C下對重結(jié)晶所得產(chǎn)物 進(jìn)行干燥，得中間產(chǎn)物1- (2-羥基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氫-咪唑；
[0044] S3 :將所述1-(2-羥基-4-(4-氯苯基）丁基）_1氫-咪唑以重量比2~5 :25~ 35溶解于二氯甲烷，在15~25°C下以1~2ml/s的速度滴加與所述1-(2-羥基-4-(4-氯 苯基）丁基）-1氫-咪唑重量比為2~5 :2~5的氯化亞砜，緩慢升溫至30~35°C，保溫反 應(yīng)0. 5~1. 5小時(shí)，再在55~65°C回流反應(yīng)0. 5~1. 5小時(shí)，緩慢冷卻至20°C以下，得反應(yīng) 液；在所述反應(yīng)液中邊攪拌邊以〇