一種用于預(yù)防奶牛乳房炎的護(hù)乳膜及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及奶牛藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種用于預(yù)防奶牛乳房炎的護(hù)乳膜及其 制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 奶牛乳房炎（Mastitis)是由于機(jī)械的、物理的、化學(xué)的和生物學(xué)的作用而引起 的奶牛乳腺炎癥，是奶牛場危害最大、造成奶牛業(yè)損失最嚴(yán)重的疾病之一。目前全世界約 有2. 5億頭奶牛，約有38%的奶?；几鞣N類型的乳房炎（VetJ. 1997, 154:41-51)，給廣 大奶牛養(yǎng)殖業(yè)造成的財(cái)產(chǎn)損失是巨大的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在英國，每年造成超過170百萬英鎊 的損失（VetJ. 2002, 163:1-13)，在美國，每年造成20億美元的損失（Theveterinary clinicsofnorthamericafoodanimalproctice. 1993, 9:421-434)。在我國，奶牛乳 房炎發(fā)病率更高，約為20 %~70 % (畜牧獸醫(yī)科技信息，2015, 3:42-43)，其中隱性的乳 房炎發(fā)病率約占70%。我國每年因乳房炎造成的損失達(dá)1.35億元人民幣（河北畜牧獸 醫(yī).2005, 21 (1) : 15-16)。奶?；忌先榉垦缀?，不但可降低產(chǎn)奶量、奶的品質(zhì)及營養(yǎng)價(jià)值，而 且嚴(yán)重影響奶牛的利用年限。
[0003] 乳房炎的發(fā)病機(jī)制有多種：多種非特定的病原微生物的感染是引起奶牛乳房炎的 主要原因，其它如不規(guī)范的飼養(yǎng)管理、擠奶操作、惡劣環(huán)境、外傷等是次要原因。主要感染 途徑是病原體附著在乳頭管口和內(nèi)乳頭管進(jìn)入乳房，在牛奶分泌組織內(nèi)引發(fā)病菌生長。就 病原微生物感染而言，有球菌、桿菌、霉形體和病毒，共達(dá)150多種，較常見的有25種，主要 是由兩類病原菌引起的：一類是傳染性病原菌（又叫牛依賴性病原菌），如金黃色葡萄球 菌、無乳鏈球菌，約70%的乳房炎是由這些革蘭氏陽性細(xì)菌引起的，另一類是條件性病原菌 (又叫環(huán)境性病原菌），如大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、乳房鏈球菌等。上述兩類病原菌約占 乳房炎病原菌的90%以上。致病的主要的病原菌包括：金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、乳房 鏈球菌、停乳鏈球菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌類等，次要的凝固酶陰性葡萄球菌、牛棒狀桿 菌、表皮葡萄球菌、微球菌等。到目前為止，病原菌在乳腺免疫系統(tǒng)中的致病機(jī)制仍然不太 清楚。對金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus)引發(fā)的乳房炎，上皮細(xì)胞的黏附和侵襲 力被認(rèn)為是致病機(jī)制。金黃色葡萄球菌具有莢膜多糖（CapsularPolysaccharide，CP)和 纖維結(jié)合蛋白（Fibronectin-BindingProtein，F(xiàn)nBP)，可產(chǎn)生a-毒素、毒素、8-毒 素、腸毒素及其亞單位A蛋白。不同金葡萄菌株之間黏附和侵襲力不同。a-毒素是人和 動(dòng)物多種金葡萄產(chǎn)生的內(nèi)毒素，對嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有細(xì)胞毒素能力；CP具有抗 吞噬活性，并阻止中性粒細(xì)胞識別金葡萄菌細(xì)胞壁成分的抗原，傳統(tǒng)疫苗效果不佳的可能 原因是金黃葡萄菌具有CP，F(xiàn)nBP促進(jìn)金黃葡萄菌對宿主細(xì)胞的黏附是介導(dǎo)金黃葡萄菌到 達(dá)宿主細(xì)胞的毒力因素之一。無乳鏈球菌不僅能使反芻動(dòng)物發(fā)生乳房炎，還可引起人的敗 血癥、腦膜炎及肺炎等。根據(jù)其細(xì)胞壁多糖及表面蛋白抗原的不同將乳房炎鏈球菌分為Ia、 Ib、Ic、II和III五個(gè)血清型。大腸埃希氏桿菌主要引起急性和超急性乳房炎，有02、03、0 9、 064、075、076、088、0 89等血清型，其細(xì)胞壁與其他革蘭氏陰性菌一樣分為3層，由內(nèi)到外分別為 脂A層、寡糖層和菌體層。研究表明，乳房炎大多存在乳頭損傷，這種損傷可能是乳頭管表 皮的損傷，有時(shí)是極微小的，有的要在顯微鏡下方可發(fā)現(xiàn)。擠奶后乳頭皮膚汗腺和皮脂腺常 常破裂，其外口常有微生物污染，擠奶后乳房內(nèi)負(fù)壓升高，乳頭管松弛，病原菌可通過乳頭 管屏障進(jìn)入乳腺，在乳腺組織內(nèi)增殖，由于病原菌密度小，具有"漂浮性"，即自下而上，能漂 浮到達(dá)乳腺上部，最終導(dǎo)致乳房炎。因此，為預(yù)防奶牛的乳腺炎，每次擠奶后1分鐘內(nèi)應(yīng)將 乳頭在盛有藥液的杯中浸泡半分鐘。藥液的使用應(yīng)長期堅(jiān)持，不能時(shí)用時(shí)停。常用藥液有 4%次氯酸鈉，0. 1% -0. 5%碘液，0. 3% -0. 5%洗必泰或0. 2%過氧乙酸。對于乳房炎發(fā)病 期的奶牛，一般多采用抗菌藥療法（河北畜牧獸醫(yī).2005, 21 (1) : 15-16)。
[0004] 但目前采用抗菌藥療法治療乳房炎存在大量的問題：如細(xì)菌的耐藥性、抗生素的 殘留、以及抗菌藥物不能在感染部位達(dá)到有效藥物濃度等。其中以抗生素的殘留問題最為 嚴(yán)重。2006年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局的一項(xiàng)檢測顯示，當(dāng)前我國市場上有50%左 右的牛奶存在抗生素殘留超標(biāo)。"有抗奶"已成為牛奶質(zhì)量的首要危害之一。大量抗生素的 殘留嚴(yán)重影響人體的健康及奶牛業(yè)的發(fā)展。隨著人民生活水平的提高，對"無抗奶"的要求 也越來越迫切。國家衛(wèi)生部頒布了牛奶中抗生素殘留的檢測方法，如GB/T4789. 27-2008 和GB/T22983-2008等，其檢測方法大致分為三種。第一種是嗜熱鏈球菌抑制法，該法抗生 素的最低檢出限為：青霉素0. 004IU，鏈霉素0. 5IU，慶大霉素0. 4IU，卡那霉素5IU。第二 種是嗜熱脂肪芽胞桿菌抑制法，最低檢出限為：青霉素3yg/L，鏈霉素50yg/L，慶大霉素 30yg/L，卡那霉素50yg/L。第三種是液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法。該法可檢出六種抗生素，分 別為拉沙洛菌素、莫能菌素、尼日利亞菌素、鹽霉素、甲基鹽霉素、馬杜霉素，液態(tài)奶中最低 檢出限均為〇. 2yg/L，奶粉中均為1. 6yg/kg。
[0005] 各國研究證實(shí)，乳房炎重在預(yù)防。當(dāng)前，乳房炎的預(yù)防主要分4個(gè)方面：在飼料 中添加各種微量元素及中草藥，干乳期注射疫苗，牛舍環(huán)境的衛(wèi)生控制，擠奶后的乳頭藥 浴。但也存在許多問題，如中藥治療效果慢，且配方復(fù)雜，或者適口性差，影響奶牛飼料的 攝入。疫苗研究方面仍處于探索研究階段，目前尚無高效、商業(yè)化、廣泛使用的疫苗。采用 次氯酸鈉，碘酒溶液，洗必泰或過氧乙酸也存在一些問題：如對牛奶乳房刺激性較大，作用 時(shí)間較短，以及殺菌不徹底的問題。因此，國內(nèi)外有較多的專利報(bào)道了用于預(yù)防奶牛乳房 炎護(hù)乳膜的改進(jìn)方法，如中國專利CN200510083932、CN200810137543、CN201010173812、 CN201110085821、CN201310681328、CN201310681333、CN201310681333、CN201310683380 等， 如美國專利US6261577、US5641498 等。
[0006] 專利CN200510083932中公開的護(hù)乳膜的組成為：丙烯酸酯20-50份，成膜劑5-10 份（重量比，下同），保濕劑1-5份，增溶劑5-10份，填充劑0. 5-2份，偶聯(lián)劑0. 1-2份，去離 子水20-70份。成膜劑為聚乙烯醇和聚維酮。該專利在說明書中沒有指出保濕劑、增溶劑、 填充劑、偶聯(lián)劑的具體名稱。
[0007] 專利CN200810137543中公開的護(hù)乳膜的典型處方為：淀粉5份、液體羊毛脂3 份、十二烷基硫酸鈉0. 1份、吐溫803份、甘油3份、羥丙甲纖維素7份、聚維酮碘5份、甲 醛合次硫酸氫鈉0.05份、95 %的乙醇5份。該典型處方是由原處方（0.5 %聚維酮碘溶 液100mL，聚乙烯醇-12421g，羧甲基纖維素鈉8g，甘油100mL，op乳化劑3ml，丙二醇8mL， 氮酮10mL，95%的乙醇350mL，蒸餾水400mL)改進(jìn)而得。該專利中使用了具有較大毒副 作用的甲醛合次硫酸氫鈉（SodiumHydroxymethanesulfinate)，俗稱"吊白塊"，國家嚴(yán) 禁將其作為食品添加劑在食品中使用（http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0852/10260.html)。該物質(zhì)加熱后，它會分解出劇毒的致癌物質(zhì)甲醛，會引起胃痛、嘔吐和呼吸困 難，并對肝臟、腎臟、中樞神經(jīng)造成損害，嚴(yán)重的會導(dǎo)致癌變和畸形病變（ArchBiochem Biophys. 1999, 367:289-96) 〇
[0008] 專利CN201010173812提供了一種濃縮型奶牛乳頭消毒液，其組成：碘的溶解 劑15 % -25 %，成膜劑5 % -15 %，護(hù)膚劑5 % -20 %，穩(wěn)定劑2 % -10 %，碘1 % -5 %，水 45% -60%。碘的溶解劑使用酒精或40%碘化鉀溶液，成膜劑為聚乙烯醇或聚維酮，護(hù)膚劑 為甘油或透明質(zhì)酸，穩(wěn)定劑為纖維素類、丙烯酸類、羥乙基纖維素。該專利中使用了較多的 酒精，對于需要長期反復(fù)使用消毒液的奶牛乳頭，由于酒精具有較強(qiáng)的親水性，不僅可奪去 皮膚中的水分，而且還可使皮膚中的脂溶性成分溶出，造成皮膚出現(xiàn)細(xì)線紋、褶皺，長期反 復(fù)接觸皮膚后，可出現(xiàn)干燥、皸裂現(xiàn)象（RussJGenChem. 2009,79:326-7)。
[0009] 專利CN201110085821提供了一種新型的奶牛乳頭保護(hù)劑，該保護(hù)劑是由一種成 膜材料聚乙烯醇、潤膚保濕劑甘油、消毒劑聚維酮碘、穩(wěn)定劑碘化鈉和碘酸鈉、增效劑75% 的醫(yī)用酒精和冰醋酸制成。該專利同樣使用了具有較大刺激性的酒精。冰醋酸對皮膚的 刺激性也較大，皮膚接觸冰醋酸，輕者出現(xiàn)紅斑，重者引起化學(xué)灼傷，長期或反復(fù)接觸易造 成皮炎，接觸高濃度的醋酸，造成角膜基質(zhì)炎（IPCS，CEC.InternationalChemicalSafety CardonAceticacid)〇
[0010] 上?？党忌锟萍加邢薰驹趯＠鸆N201310681328中公開了一種奶牛洗乳液及 其制備方法。該奶牛洗乳液包括醋酸氯己定〇. 1-1份、碘類絡(luò)合物1-10份、表面活性劑 1-10份、增稠劑0. 1-1份