本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病，其病因尚未完全闡明，多年研究認為本病系多種因素誘發(fā)機體自身免疫反應(yīng)而致的疾病。因此，RA自身免疫性損傷和治療失宜，是病情纏綿難愈的主要原因，盡早控制風濕活動，則是減少關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性破壞的關(guān)鍵。RA的治療方法和治療藥物甚多，但至今仍無特效方法，目前仍屬探索性和對癥治療階段。目前認為，藥物治療上，應(yīng)趨向于應(yīng)用副作用小、療效好、可多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)人體的免疫機能，以及抗風濕作用機制互補、便于攜帶和使用的方案，來應(yīng)對類風濕性關(guān)節(jié)炎復雜難治的特點。來氟米特是新一代抗代謝作用的免疫抑制劑，具有選擇性抑制淋巴細胞的增殖、抗體分泌與細胞黏附的作用及副作用相對甲氨蝶呤較少等優(yōu)點。胸腺肽具有調(diào)節(jié)和增強人體細胞免疫功能的作用，有利于類風濕病患者免疫紊亂的調(diào)節(jié)，還在對抗免疫抑制劑抑制體液免疫亢進的同時，給機體帶來免疫力減低的副作用。萘普生和被美國食品藥品管理局頒布為非處方用藥的布洛芬，同屬丙酸類衍生物，該藥半衰期長，副作用小，抗炎鎮(zhèn)痛作用確切，患者的依從性也相對較高，顯然利于治療方案的實施。中醫(yī)上。痹病。是包括RA患者在內(nèi)的發(fā)生于骨、關(guān)節(jié)和部分結(jié)體締組織一類疾病的總稱，以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵直拘攣為主證。痹癥的形成首先由于機體的陽氣先虛，外邪乘虛而入，襲踞經(jīng)隧，氣血為邪阻遏，壅滯經(jīng)脈，留而不去，痹痛乃作。病初邪在肌表、皮肉、經(jīng)絡(luò)，失治、延治、誤治，病延日久，五臟氣血衰少，濕停為痰，血凝為瘀，痰瘀交阻，膠著難解，風、寒、濕、熱外邪未去，痰瘀等病理產(chǎn)物復生，導致類風濕性關(guān)節(jié)炎痰瘀互結(jié)型的產(chǎn)生。此時多為痹證的慢性期，雖然不象活動期時進展迅速，但是不給予合理有效的治療，仍然會使疾病發(fā)展，最終導致關(guān)節(jié)的永久破壞。該型患者辯證總體看以邪實為主，實中挾虛，非單純驅(qū)邪可以速已，非單純扶正所能奏效。這種。在體是虛，在病屬實。虛而挾邪屬實的病況，常規(guī)辨治顯然不當，需參用益腎培本、滌痰化瘀、鉆透剔邪之品，方可奏效，不可執(zhí)一不化。小金發(fā)蘚：為金發(fā)蘚科小金發(fā)蘚屬植物東亞小金發(fā)蘚Pogonatuminflexum（Lindb.)Lac.［PolytricuminflexumLindb.］的全草。5-7月采收，洗凈，曬干?！拘晕丁啃?；溫?！竟δ苤髦巍挎?zhèn)靜安神；散瘀；止血。主心悸怔忡；失眠多夢；跌打損傷；吐血?！净瘜W成份】含?；撬帷！拘誀睢勘酒窞閿?shù)株叢集在一起的團塊，莖長2-8cm，暗綠色或黃褐色。濕潤分離后，每株莖單一，基部密生細假根。葉闊披針形，漸尖，基部圓卵形，內(nèi)凹，半鞘狀，邊緣有粗鋸齒；中肋粗，長達葉尖，腹面布滿櫛片。有的可見細長蒴柄，橙黃色。孢蒴圓柱形，蒴蓋有長喙，蒴帽密布黃色長毛。氣微，味淡。收載于中藥大辭典。聚藻：本品為小二仙草科狐尾藻屬植物穗狀狐尾藻NtruiogtkkynsoucatynL.的全草。從4月至10月，隔2個月采收1次，每次采收池塘中1/2的聚藻，曬干或烘干?！拘晕丁课陡?；淡；性寒?！竟δ苤髦巍壳鍩幔粵鲅?、解毒。主熱病煩渴；赤白?。坏ざ?；瘡癤；燙傷?！净瘜W成份】含大量的脫植基葉綠素(chlorophyllide)?！驹螒B(tài)】穗狀狐尾藻多年生沉水草本。根狀莖匍匐，節(jié)上生須根。莖圓柱形，伸長，常分枝，依水的深淺不同而長度不一，節(jié)間長3-4cm。葉4枚輪生；無柄；深綠色，長橢圓形至披針形，長2-3cm，羽狀深裂，裂片線形，細密，13-20余對，互生和近對生。穗狀花序頂生，長5-10cm，挺立于水面，果期沉于水中；花單性，4至多數(shù)輪生，雌雄花同株；雄花居上部，苞片綠色，邊緣紅色，長圓形，小苞片卵形，萼管鐘狀，花萼4，卵狀三角形，花瓣4，紅色變綠，舟狀匙形，早落，雄蕊8，淡綠色或黃綠色，長2mm；雌花生下部，萼管幾平截或具淺齒，花瓣4，卵圓形，先端鈍，粉紅色，早落，子房下位，4室，柱頭4，羽狀，向外反轉(zhuǎn)。果球形，直徑1.5-3mm，分成4個分果爿?；ㄆ?-10月。收載于中藥大辭典。三鉆風：為樟科山胡椒屬植物三丫烏藥LinderaobtusilobaBl.[L.cercidifoliaHemsl.]的樹皮。四季均可采，曬干?！拘晕丁啃?；溫?！練w經(jīng)】胃；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍繙刂行袣猓换钛?。主心腹疼痛；跌打損傷；瘀血腫痛；瘡毒?！净瘜W成份】樹干含谷甾醇、豆甾醇及菜油甾醇(Campesterol)。枝葉含芳香油0.4-0.6%，主要為烏藥醇(Linde-rol)。葉有含碳數(shù)從16-33的直鏈烷烴。種子油中含癸酸(Capricacid)、月桂酸(Lauricacid)、肉豆寇酸(十四(烷)酸，Myristicacid)、天臺烏藥酸(Lindericacid，Dodecen-4-oicacid)、癸烯-2-酸(Decenoicacid)、癸烯-4-酸(Decen-4-oicacid，Obtusilicacid)、十四碳烯-4-酸(Tetradecen-4-oicacid，Tsudzuicacid)、油酸(Oleicacid)及亞油酸(Linoleicacid)等。【性狀】樹皮呈細卷筒狀，長16-25cm，寬2cm，厚1.5-2mm。外表面灰褐色，粗糙，具不規(guī)則細縱紋和斑塊狀紋理，有突起的類圓形小皮孔，栓皮脫落或刮去后較平滑，棕黃色至紅棕色；內(nèi)表面紅棕色，平坦，可見細縱紋，劃之略顯油痕。質(zhì)硬脆，折斷面較平坦。外層棕黃色，內(nèi)層紅棕色而略帶油質(zhì)。氣微香，味淡，微辛。收載于中藥大辭典。藜蘆托素（Veratrosine）：CAS號475-00-3，分子式C33H49NO7，分子量571.74?！旧锘钚浴靠垢哐獕骸！境煞謥碓础烤G藜蘆Veratrumviride,毛葉藜蘆Veratrumgrandiflorum。遠志酸（Polygalacicacid）：CAS號22338-71-2，分子式C30H48O6，分子量504.70。【成分來源】桔梗Platycodongrandiflorum。松葉菊堿（Mesembrine）：CAS號24880-43-1，分子式C17H23NO3，分子量289.37?！舅幚碜饔谩柯樽韯恢袠信d奮劑?！境煞謥碓础繑U張松葉菊Mesembryanthemumexpansum，明松葉菊Mesembryanthemumanatomtcum，扭曲松葉菊Mesembryanthemumtortuosum。3個原料藥的化學結(jié)構(gòu)：藜蘆托素（Veratrosine）遠志酸（Polygalacicacid）松葉菊堿（Mesembrine）。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發(fā)蘚530-540重量份聚藻525-530重量份三鉆風510-520重量份藜蘆托素15-20重量份遠志酸10-13重量份松葉菊堿6-9重量份。優(yōu)選的用于防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：小金發(fā)蘚535重量份聚藻528重量份三鉆風515重量份藜蘆托素18重量份遠志酸12重量份松葉菊堿8重量份。一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的防治類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物。一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小金發(fā)蘚530-540重量份聚藻525-530重量份三鉆風510-520重量份藜蘆托素15-20重量份遠志酸10-13重量份松葉菊堿6-9重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發(fā)蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數(shù)為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小金發(fā)蘚535重量份聚藻528重量份三鉆風515重量份藜蘆托素18重量份遠志酸12重量份松葉菊堿8重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發(fā)蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數(shù)為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成防治類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物。藥物組合物防治類風濕性關(guān)節(jié)炎作用顯著。具體實施方式實施例1：防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發(fā)蘚535g聚藻528g三鉆風515g藜蘆托素18g遠志酸12g松葉菊堿8g；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發(fā)蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數(shù)為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發(fā)蘚530g聚藻530g三鉆風510g藜蘆托素20g遠志酸10g松葉菊堿9g；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發(fā)蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數(shù)為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發(fā)蘚540g聚藻525g三鉆風520g藜蘆托素15g遠志酸13g松葉菊堿6g；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發(fā)蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數(shù)為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物445g，加入淀粉500g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素213g，硬脂酸鎂21g，混勻，壓制成4800片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物350g，加入淀粉460g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊2500粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000230g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物11g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為3℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分56滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實驗例1：防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的試驗研究1資料與方法1.1一般資料主要依據(jù)美國風濕病學會1987年的分類標準和我國2012年推出的早期類風濕性關(guān)節(jié)炎的分類標準：（1）晨僵≥30min；（2）多關(guān)節(jié)炎；（3）手關(guān)節(jié)炎；（4）抗CCP抗體陽性；（5）類風濕因子陽性,以上5項中占3項和3項以上者可分類為類風濕關(guān)節(jié)炎?；颊?0例均已確診為類風濕性關(guān)節(jié)炎。其中男性25例,女性25例。年齡22-57。大多數(shù)為中年人,患者病程都>1年,均為門診病例。1.2分組與治療方法觀察臨床常規(guī)治療下的藥效情況。將50例患者按隨機數(shù)字平均分為兩組,治療組服用藥物組合物（實施例1藥物組合物）隨證加減,對照組服用地塞米松。兩組的情況一般情況,臨床癥狀和檢查結(jié)果均相近,具有可比性。治療組服用藥物組合物隨證加減，其組方:藥物組合物10g；隨證加減：腎虛型加山茱英5g、肉從蓉15g、鹿角膠10g；關(guān)節(jié)腫大或變形疼痛較甚者,加全蝎6g、三棱6g、五靈脂1g、白花蛇草10g、紅花10g；若頑痹日久加水蛙3g、土鱉蟲6g、穿山甲1g等藥物。方中藥物用量臨床應(yīng)用時,要根據(jù)患者的體質(zhì),病情的輕重適當增減。用法:每日一劑,水煎400mL分早晚兩次溫服；對照組:口服地塞米松片o.75mg,每日2次。以上兩組均用藥一個月后觀察療效。1.3療效觀察療效標準參照類風濕性關(guān)節(jié)炎緩解標準。顯效:晨僵時間<15mni,關(guān)節(jié)腫脹疼痛消失,功能活動恢復,類風濕因子轉(zhuǎn)陰,血沉指標正常,隨訪3個月無復發(fā)；有效:自覺癥狀及體征都明顯好轉(zhuǎn),類風濕因子轉(zhuǎn)陰,血沉降低,隨訪3個月內(nèi)有復發(fā)現(xiàn)象,但經(jīng)原方治療后又有好轉(zhuǎn)；無效:經(jīng)過1個月的治療后,關(guān)節(jié)腫脹疼痛,實驗室檢查指標均無明顯改變。表1治療前后各類指標的比較治療前后各類指標見表1。2治療結(jié)果治療組和對照組均服藥治療1個月后。晨僵時間、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)和腫脹關(guān)結(jié)數(shù)變化,關(guān)節(jié)功能握力的改變,實驗室檢查的類風濕指標的變化,藥物組合物的治療作用強度遠高于地塞米松。按以上療效標準評定治療結(jié)果如下表2。表2療效標準評定治療結(jié)果的比較組別例數(shù)顯效例有效例無效例總有效率(%)治療組25158292.00對照組2599772.00兩組療效觀察有明顯的差異,用藥物組合物的25例患者治療后,臨床癥狀緩解顯效及總有效率優(yōu)于服用地塞米松顯效及總有效率。3典型病例患者，賈某某，女性,40歲,小學教師。手足雙側(cè)小關(guān)節(jié)腫痛2年,關(guān)節(jié)僵硬,握力減弱,遇陰冷天氣癥狀加重。曾先后多次在其他醫(yī)院治療,均確診為類風濕性關(guān)節(jié)炎,服用藥物雷公藤多試,來氟米特,地塞米松等,用藥后關(guān)節(jié)疼痛,腫脹略有減輕,但因自身體質(zhì)弱不能承受藥物的毒副作用而停藥,隨之癥狀明顯加重,2012年8月13日就診。檢查雙側(cè)手足小關(guān)節(jié)腫脹,局部發(fā)熱,活動受限有晨僵現(xiàn)象,關(guān)節(jié)有壓痛,但無變形,患者面色稍紅,小便黃赤,苔黃膩,脈滑數(shù)。實驗室檢查提示:類風濕因子陽性。血沉:59mm/h。中醫(yī)診斷:痹證(濕熱型)治法:清熱祛濕,通絡(luò)止痛。方藥:藥物組合物10g，加黃柏15g,蒼術(shù)巧5g,忍冬藤3g,全蝎3g。用法:水煎400mL分早晚兩次溫服,每日一劑,連用一個月后,復診檢查,關(guān)節(jié)腫脹消失,疼痛關(guān)節(jié)減少,癥狀減輕,血沉:16mm/h,類風濕因子轉(zhuǎn)陰,繼用原方治療一療程(一個月)以鞏固其療效,隨訪半年無復發(fā)。當前第1頁1 2 3