專(zhuān)利名稱(chēng)：眼用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼用組合物，特別是滴眼劑配方，它含有一種環(huán)孢多肽作活性組分，適用于治療眼睛及其周?chē)鷧^(qū)域的疾病。
環(huán)孢多肽包括具有藥用的大的和可識(shí)別的肽類(lèi)化合物，例如免疫抑制劑，消炎和/或抗寄生物活性，和/或消除腫瘤以抗腫瘤活性或抑制細(xì)胞的藥物治療活性。該環(huán)孢多肽包括，如天然存在的真菌代謝物，如環(huán)孢多肽A、B、C、D和G，以及各種合成和半合成的環(huán)孢多肽，例如-氫-和異-環(huán)孢多肽(見(jiàn)US4108985，US4210581和US4220641)，[(D)-Ser]8-環(huán)孢多肽(見(jiàn)US4384996)，[鄰-乙?；?，(D)-Ser]8-環(huán)孢多肽(見(jiàn)US4764503)，[β-氟-(D)Ala]8-環(huán)孢多肽(見(jiàn)UK專(zhuān)利申請(qǐng)2206119A，[Val]2-[(D)]2-[(D)甲硫基-Sar]3-和[二氫-MeBmt]′-[Val]2-[(D)甲硫基-Sar]3-環(huán)孢多肽[見(jiàn)US4703033]，[鄰-(2-羥乙基)-(D)Ser]8-環(huán)孢多肽和[3′-脫羥基-3′-酮-MeBmt]′-[Val]2-環(huán)孢多肽等等。
這些環(huán)孢多肽中，至今研究最廣泛的是環(huán)孢多肽A，它可從市場(chǎng)上買(mǎi)到，其注冊(cè)商標(biāo)為SANDIMMUN或SANDIMMUNE。已證明環(huán)孢多肽A具有選擇性地抑制各種T-淋巴細(xì)胞的作用，包括預(yù)防化膿，以及在細(xì)胞間免疫反應(yīng)中致敏T-淋巴細(xì)胞的表達(dá)，現(xiàn)在已成功地廣泛用于抑制器官移植的排異反應(yīng)。環(huán)孢多肽A還系統(tǒng)地用于治療眼內(nèi)炎癥或自身免疫疾病，例如，眼色素層炎。然而，由于全身治療量會(huì)產(chǎn)生副作用，環(huán)孢多肽A只限用于治療眼科疾病。
環(huán)孢多肽A對(duì)眼的有效局部給藥，由于它對(duì)待治療病部位的限制活性，可大大減少或消除全身副作用，文獻(xiàn)中提及已產(chǎn)生這種效果(參見(jiàn)如，US4649047)。然而，直到現(xiàn)在，環(huán)孢多肽A在治療眼科疾病方面的應(yīng)用和效果仍有障礙，其原因是沒(méi)有適用于眼的合適滴眼劑。對(duì)滴眼劑的要求是不會(huì)使病人不舒服，能用簡(jiǎn)便的給藥方式，并無(wú)須非常頻繁給藥，又能提供足夠的藥劑輸送到體內(nèi)，尤其是眼的內(nèi)部區(qū)域。另一個(gè)困難是環(huán)孢多肽A在水中的溶解度很小。這常常會(huì)導(dǎo)致環(huán)孢多肽A在水基滴眼劑中沉淀，以使眼睛受到強(qiáng)烈刺激。
為克服這些困難已作了如下嘗試，使環(huán)孢多肽A溶于植物油中[眼科學(xué)，96，1144-1150(1989)]，和用環(huán)糊精籠形環(huán)孢多肽A(日本未審專(zhuān)利出版物SHO-64-85921/1989)。
可是，在油性溶液中的環(huán)孢多肽A在眼中分布差[FoliaOphthalmologicaJaponica，40，(5)，902-908(1989)]，臨床治療需要高濃度(2%)的環(huán)孢多肽A[眼科學(xué)，96，1144-1150(1989)]。而且，這些油性滴眼劑會(huì)使眼睛感覺(jué)不舒服。
而用環(huán)糊精籠形化溶解的環(huán)孢多肽滴眼劑在眼中的分布無(wú)疑地得到了改善(FoliaOphthalmologicaJaponica，40，(5)，902-908(1989))，可是，已溶解的環(huán)孢多肽還會(huì)再沉淀。正如對(duì)兔的試驗(yàn)表明，這至少對(duì)眼前部有強(qiáng)烈刺激，而且會(huì)使瞼結(jié)膜充血和水腫，并產(chǎn)生結(jié)膜分泌物，以這種方式應(yīng)用環(huán)孢多肽A會(huì)帶來(lái)問(wèn)題。
因此，迫切需要研制一種局部的對(duì)眼不會(huì)有刺激的眼配方，在眼中環(huán)孢多肽A分布較好，而且沒(méi)有環(huán)孢多肽的沉淀問(wèn)題。
在試圖解決這些問(wèn)題時(shí)，對(duì)目前用于配制水中溶解度小的藥物的各種表面活性劑，特別是最常用的表面活性劑多乙氧基醚和聚氧乙烯氫化蓖麻油進(jìn)行了研究?？墒?，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用多乙氧基醚制備滴眼劑時(shí)，其溶解效果差，而且環(huán)孢多肽的溶解不充分。還發(fā)現(xiàn)，將聚氧乙烯氫化蓖麻油用于滴眼劑時(shí)，會(huì)強(qiáng)烈刺激眼睛。
因此，事實(shí)證明這些常用的表面活性劑不能成功地用于制備含高濃度環(huán)孢多肽并減少對(duì)眼的刺激的滴眼劑。
意想不到的是將環(huán)孢多肽配制在選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚和聚氧乙烯烷基醚或其混合物的表面活性劑中可克服這些困難。
因此，一方面，本發(fā)明提供一種眼用組合物，它含有環(huán)孢多肽，尤其是環(huán)孢多肽A，和選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚，和聚氧乙烯烷基醚或其混合物的表面活性劑。
該眼用組合物最好按滴眼劑配方配制。最好它們是含水基劑。
用這些眼用組合物，可得到很好的治療效果，即使環(huán)孢多肽以低濃度存在例如約0.005-1.0%(w/v)，優(yōu)選約0.005-0.1%(w/v)，更理想約為0.01-0.075%(w/v)。本說(shuō)明書(shū)中所用的1%(w/v)等于1g/100ml。
優(yōu)選的聚氧乙烯脂肪酸酯基于飽和脂肪酸，最好不含任何取代基。鏈長(zhǎng)為14-22個(gè)碳原子，最好16-18個(gè)碳原子。優(yōu)選的脂肪酸是硬脂酸酯。最好該酯是單酯。聚氧乙烯部分的聚合數(shù)最好約為20-60。一個(gè)優(yōu)選例子是硬脂酸-40-聚烴氧基酯。例如商品名稱(chēng)為Myrz52的公知的硬脂酸-40-聚烴氧基酯(由Atlaschemie，Essen，德國(guó)購(gòu)得)。
優(yōu)選的聚氧乙烯芳烷基酯是基于由1個(gè)或多個(gè)烷基取代的酚;烷基例如有4-10個(gè)碳原子，最好8或9個(gè)碳原子。苯基最好只有一個(gè)烷基作取代基。聚氧乙烯部分的聚合數(shù)優(yōu)選約為1-50，更優(yōu)選為40左右。優(yōu)選實(shí)例具有Cosmetic，Toiletry&FragranceAssociation，Inc(CTFA)Cosmeticingredientsdirectory中所列性能。例如octoxynols如商品名稱(chēng)為“Triton”的那些，它們可以Rohm和Haas，philadelphia，美國(guó)得到。
優(yōu)選的聚氧乙烯烷基醚是基于如具有4-20個(gè)碳原子的脂肪醇。聚氧乙烯部分的聚合數(shù)最好為10-60。已知的聚氧乙烯烷基醚的例子如Cetomacrogol1000，其酸值小于0.5，羥基值為40-52.5，折射率為1.448-1.452。
優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯脂肪酸脂，更優(yōu)選的是硬脂酸40聚烴氧基酯。
表面活性劑與環(huán)孢多肽的重量比優(yōu)選約為10∶1-50∶1。
在眼用組合物中表面活性劑的濃度約為0.1%-3.0%(w/v)，約為0.15-2.5%(w/v)更好，最好為0.75%-2.5%(w/v)。
該眼用組合物還可含增稠劑(增加粘性)或粘彈性的)，因?yàn)檫@些試劑可用于改善環(huán)孢多肽在眼中的分布。優(yōu)選的增稠劑是纖維素和纖維素衍生物增稠劑如烷基纖維素和羥烷基纖維素，還有非纖維素增稠劑如羧乙烯聚合物，聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。合適的例子是甲基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素8(例如在日本和美國(guó)藥曲中限定的2208或2906號(hào))和羥乙基纖維素。合適的聚乙烯聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇，合適的聚乙烯吡咯烷酮是聚-N-乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
對(duì)所用增稠劑的濃度要求不高。一般約為0.05-5.0%(w/v)，更理想的是約0.1-3.0%(w/v)。
為弄清環(huán)孢多肽在眼中的分布，將含環(huán)孢多肽A和增稠劑的滴眼劑對(duì)兔進(jìn)行試驗(yàn)。將用環(huán)糊精溶解的環(huán)孢多肽A的滴眼劑用作對(duì)照物。試驗(yàn)表明含增稠劑的滴眼劑在角膜中環(huán)孢多肽A的濃度比對(duì)照物高1.7倍。
由于該眼用組合物中的環(huán)孢多肽在眼睛中的分布極好，即使該組合物中環(huán)孢多肽的濃度很低。也有可能得到該滴眼劑中足夠療效的環(huán)孢多肽A。
最好還含有抗氧化劑，但這不是必不可少的。對(duì)可用的抗氧化劑的選擇要求不高，但最好使用丁基化的羥基茴香醚，或抗壞血酸，優(yōu)選硫代硫酸鈉或丁基化的羥基甲苯。如果不用抗氧化劑。還可將眼用組合物貯存在含氮和選擇性地含游離氧吸收劑(如Fe)的容器中。
用丁基化的羥基甲苯作抗氧化劑的代表進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，研究中發(fā)現(xiàn)沒(méi)有抗氧化劑情況下在40℃貯存一個(gè)月后環(huán)孢多肽(特別是環(huán)孢多肽A)的含量降至85.3%。相反，在上述含抗氧化劑的組合物中環(huán)孢多肽沒(méi)有明顯損失。這說(shuō)明具有非常高的穩(wěn)定性。例如，實(shí)例5D的組合物(如下所述)在25℃和40℃，3個(gè)月后沒(méi)有明顯分解。但是，不是所有的組合物都要求抗氧化劑穩(wěn)定。
當(dāng)然所含抗氧化劑的濃度應(yīng)低到對(duì)眼睛無(wú)刺激。一般，抗氧化劑的濃度應(yīng)約為0.00005-0.1%(w/v)，更理想的是約為0.001-0.01%(w/v)以免刺激眼睛。
優(yōu)選的眼用組合物含有約0.01-0.075%(w/v)的環(huán)孢多肽A;約0.15-2.5%(w/v)的硬脂酸-40-聚烴氧基酯;約0.1-3.0%(w/v)選自羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素的纖維素增稠劑;約0.0001-0.01%(w/v)的選自丁基化的羥基甲苯或硫代硫酸鈉的抗氧化劑。
表面活性劑如硬脂酸-40-聚烴氧基酯或聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯辛基苯基醚與環(huán)孢多肽(尤其是環(huán)孢多肽A)的結(jié)合會(huì)生成極好的對(duì)眼睛不會(huì)引起刺激的滴眼劑，它在眼睛中的分布較好，含有的環(huán)孢多肽A的濃度低，使其沉淀問(wèn)題減至最小，還具有較高的穩(wěn)定性，而且，所含的抗氧化劑和纖維素增稠劑還可改善環(huán)孢多肽在眼中的分布及穩(wěn)定性。
若需要的話可含其它賦形劑，如等滲劑，緩沖劑，防腐劑，和/或PH調(diào)節(jié)劑。還可含適量無(wú)菌純水以得到所需要的滴眼劑。
通常還含如濃度約為0.01-0.5%(w/v)的乙醇。
該眼用組合物的PH在通常用于眼制劑的范圍內(nèi)，但最好為4-8。
該眼用組合物可通過(guò)將環(huán)孢多肽與上述表面活性劑混合，以及按需要與增稠劑和抗氧化劑以及其它賦形劑混合而制備。
將眼用組合物裝入合適的容器中以便于對(duì)眼給藥，例如配有合適滴管的點(diǎn)滴器。
因此，另一方面本發(fā)明提供了在容器中的上述眼組合物，該容器適于該組合物的眼用途，例如，該眼用組合物適合用于眼睛或用在眼睛表面(如角膜或角膜上皮)。
本發(fā)明還提供了治療眼睛或周?chē)蚺c眼睛有關(guān)器官或組織的疾病(需用本發(fā)明組合物)的方法，特別是治療免疫媒介或有炎癥的患病器官或組織，該方法包括將上述眼用組合物對(duì)眼睛局部給藥，例如對(duì)眼睛或在眼睛表面(如角膜或角膜上皮給藥)。該方法適用的眼的特定區(qū)間、部位或組織如本說(shuō)明書(shū)所述。該方法所適用的特定的眼疾病同樣如本說(shuō)明書(shū)所述。
另一方面，本發(fā)明提供了用于上述方法中的上述眼用組合物。
又一方面，本發(fā)明提供了用于上述方法中的制備眼用組合物時(shí)環(huán)孢多肽的應(yīng)用。
下列實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明眼用組合物的說(shuō)明。在下列文獻(xiàn)中給出了更詳細(xì)的組分，即“Lexiconforpharmazie，KosmeticandangrenzendeGebiete”byH.P.Fiedler，3rdEdition，1989publishedbyEditiocantorAuiendorf，Germany;HandbookofPharmaceuticalExcipients，1stEdition，1986，jointpublicationofAmericanpharmaceuticalAssociation，Washington，USAandthePharmaceuticalsocietyofGreatBritain，London，England;或從有關(guān)的制造者得到。在下列實(shí)施例中，粘度是在25℃，經(jīng)牛頓粘度測(cè)得的，例如用HAAKE生產(chǎn)的CV20型粘度測(cè)定儀測(cè)得的。
實(shí)施例中所用的硬脂酸-40-聚烴氧基酯是KIKKOL(注冊(cè)商標(biāo))MYS-40，日本Nikko化學(xué)有限公司的產(chǎn)品，它的凝固點(diǎn)為39-44℃，酸值低于1，皂化值為25-35。
實(shí)施例所用的聚氧乙烯辛基苯基醚是NONIONHS240，日本Nipponoil和Fats有限公司的產(chǎn)品。平均聚合數(shù)是40，平均分子量是1968。
實(shí)施例中所用的羥丙基甲基纖維素(也稱(chēng)為HPMC)是METOLOSE65SH-4000，日本Shin-Etsu化學(xué)有限公司的產(chǎn)品，相當(dāng)于羥丙基甲基纖維素2906。
實(shí)施例1，滴眼劑配方(在100ml中)環(huán)孢多肽A0.05g硬脂酸-40-聚烴氧基酯2.0g羥丙基甲基纖維素0.3g丁基化的羥基甲苯0.001g乙醇0.1g氯化鈉0.73g磷酸二氫鈉0.2g依地酸鈉(Sodiumedethate)0.1g氫氧化鈉適量無(wú)菌純水適量制備方法將環(huán)孢多肽A溶于含丁基化羥基甲苯的乙醇溶液中，向其中加入硬脂酸-40-聚烴氧基酯。加熱該混合物后，加入羥丙基甲基纖維素(預(yù)先溶于少量經(jīng)滅菌的純水中)，將剩余的無(wú)菌純水加到該混合物中以得到澄清的溶液。最后，將氯化物，磷酸二氫鈉和依地酸鈉加到該混合物中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.0。
下列配方可以上述相同的方法制備。
實(shí)施例2滴眼劑配方(在100ml中)環(huán)孢多肽A0.025g硬脂酸-40-聚烴氧基酯0.5g羥丙基甲基纖維素0.2g丁基化的羥基甲苯0.0005g
乙醇0.1g氯化鈉0.73g磷酸二氫鈉0.2g依地酸鈉0.1g氫氧化鈉適量無(wú)菌純水適量實(shí)施例3滴眼劑配方(在100ml中)環(huán)孢多肽A0.075g硬脂酸-40-聚烴氧基酯2.5g羥丙基甲基纖維素0.2g丁基化的羥基甲苯0.002g乙醇0.1g氯化鈉0.73g磷酸二氫鈉0.2g依地酸鈉0.1g氫氧化鈉適量無(wú)菌純水適量實(shí)施例4滴眼劑配方(在100ml中)環(huán)孢多肽A0.1g硬脂酸-40-聚烴氧基酯3.0g羥乙基纖維素0.3g硫代硫酸鈉0.01g乙醇0.1g氯化鈉0.73g
磷酸二氯鈉0.2g依地酸鈉0.1g氫氧化鈉適量無(wú)菌純水適量實(shí)施例5A B C*D環(huán)孢多肽A0.075%0.075%0.05%0.05%硬脂酸-40-聚烴氧基酯1.125%1.125%0.75%1%HPMC--0.3%0.3%丁基化的羥基甲苯---0.0001%丙二醇-0.25%--乙醇0.1%-0.1%0.1%濃縮的丙三醇2.1%1.92%--NaH2PO4·2H2O 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%依地酸鈉--0.1%0.1%NaCl--0.72%0.72%HCl/NaOH(至PH為7)適量適量--純水適量適量適量適量＊粘度6.2厘泊上述實(shí)施例中硬酯酸-40-聚烴氧基酯可用等量聚乙烯辛基苯基醚或聚氧乙烯烷基醚代替。
該眼用組合物可象其它含環(huán)孢多肽的局部眼用組合物那樣用于同樣的病癥。如影響角膜、眼房水、晶狀體、虹膜、睫、脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜的疾病。尤其是該眼用組合物可用于治療眼睛或眼睛四周或有關(guān)器官或組織的自身免疫或有炎癥的病癥，不希望增加免疫反應(yīng)或炎癥反應(yīng)或作部分病因?qū)W。該眼用組合物優(yōu)選用于治療眼睛的前或后部分。例如用于治療前或眼色素層炎，慢性角膜炎，干性角膜結(jié)膜炎，春天發(fā)生的角膜結(jié)膜炎，結(jié)膜炎，包括春季結(jié)膜炎，或用于角膜成形術(shù)中。
該眼用組合物的良好治療特性可在臨床試驗(yàn)中，例如按上述方法對(duì)患病的眼睛給藥而得到證實(shí)。
眼用組合物的極好耐受性可用常規(guī)試驗(yàn)確定。例如，將該組合物對(duì)6組兔局部給藥，用滴注法滴入一個(gè)眼內(nèi)，每隔30分鐘滴一次，每次滴一滴(約50微升)，共滴10次，即5個(gè)小時(shí)。用另一只眼(未經(jīng)治療)作對(duì)照。然后用顯微鏡觀察最后給藥后1，5，和18小時(shí)對(duì)眼的刺激，根據(jù)角膜中濁斑和不透氣的面積，虹膜，結(jié)膜瞼的充血和水腫，結(jié)膜球充血，mictating膜的狀態(tài)和結(jié)膜分泌物判斷該組合物的效果。
實(shí)驗(yàn)表明了該眼用組合物具有良好的耐受性。例如，實(shí)例5A和B的組合物在上述所有測(cè)定中，除結(jié)膜瞼充血的測(cè)定外結(jié)果為零。而在這次測(cè)定中，只是在最后給藥后1小時(shí)有到結(jié)膜瞼邊緣充血，該結(jié)果與用重量鹽水(0.9%氯化鈉)得到的結(jié)果很接近或相同。
通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)可測(cè)定由眼用組合物進(jìn)入角膜(沒(méi)有上皮)的環(huán)孢多肽A。一次試驗(yàn)中，將50微升試驗(yàn)溶液滴入5組兔的眼睛中，并測(cè)定角膜中環(huán)孢多肽A的量。通過(guò)耳靜脈注射戊巴比妥鈉，給藥30分鐘后戳死動(dòng)物。摘出眼球，用1ml生理鹽水清洗其表面，用微型剃刀除去角膜上皮。然后沿其四周切出角膜，用生理鹽水洗3次，用一片濾紙將它吸干至完全無(wú)水。稱(chēng)重該角膜，并保存在-80℃下。
然后將角膜攪化在1ml甲醇中，同時(shí)用冰冷卻，在室溫下，以3000轉(zhuǎn)/分速度均化離心10分鐘。收集上清液，加入1ml甲醇，使混合物進(jìn)行Boltex處理，然后再離心。合并上清液，在40-50℃下蒸發(fā)，將1ml甲醇加到殘余物中。取出50μl該溶液，用標(biāo)準(zhǔn)放射免疫測(cè)定法測(cè)定其中環(huán)孢多肽A的量。
環(huán)孢多肽A能很好的輸入角膜中，這可用上述試驗(yàn)中實(shí)例5C的組合物說(shuō)明，測(cè)得平均值為479.2ng/g(S.D+/-245.8)。
為達(dá)到該試驗(yàn)?zāi)康幕驗(yàn)橛糜趯?shí)際治療，將眼用組合物(如實(shí)例1的組合物)以特定的量適當(dāng)給予眼睛表面。例如一天4次，1次約0.1-0.2ml，這取決于待治療的病情或癥狀，其臨床情況和所要效果。經(jīng)過(guò)連續(xù)治療，如1-2周和更長(zhǎng)周期，與未治療的對(duì)照物相比可觀察到病情明顯好轉(zhuǎn)。發(fā)現(xiàn)該眼用組合物使進(jìn)行這種治療的對(duì)象有較好的耐受性，即沒(méi)有明顯的或難受的刺激。
權(quán)利要求
1.一種眼用組合物含有環(huán)孢多肽和選自聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基苯基醚和聚氧乙烯烷基醚或其混合物的表面活性劑。
2.按權(quán)利要求1的一種眼用組合物，還含有一種增稠劑。
3.按權(quán)利要求2的一種眼用組合物，其增稠劑選自纖維素增稠劑，羧乙烯聚合物、聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。
4.按權(quán)利要求1的一種眼用組合物，含有約0.01-0.075%(w/v)的環(huán)孢多肽A;(1)約0.15-2.5%(w/v)硬脂酸-40-聚烴氧基酯;(2)約0.1-3.0%(w/v)纖維素增稠劑，它選自羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素;和(3)約0.0001-0.01%(w/v)選自丁基化羥甲苯或硫代硫酸鈉的抗氧化劑。
5.按權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的一種眼用組合物還含有一種含水載體。
6.按權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的一種眼用組合物，其中環(huán)孢多肽是環(huán)孢多肽A。
7.按權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的一種眼用組合物在適于該組合物局部用于眼的容器中。
8.一種需用眼用組合物治療的眼睛或眼睛四周或者有關(guān)器官或組織疾病或病癥的治療方法，該方法包括將權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的組合物對(duì)眼睛局部給藥。
9.用于需用眼用組合物治療的眼睛或眼睛四周或有關(guān)器官或組織疾病或病癥治療方法的權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)要求保護(hù)的一種眼用組合物。
10.用于制備權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)組合物的一種環(huán)孢多肽。
全文摘要
一種滴眼劑眼用組合物特別適于治療眼睛及其周?chē)鷧^(qū)域疾病。該組合物含有環(huán)孢多肽和選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚，和聚氧乙烯烷基醚或基混合物的表面活性劑。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1084079SQ9310720
公開(kāi)日1994年3月23日 申請(qǐng)日期1993年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月13日
發(fā)明者河洋一, 桑野光明 申請(qǐng)人:山道士藥品株式會(huì)社