專利名稱：一種用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵屑捌渲谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微針陣列及其制作方法，特別是涉及一種能夠用來進行透皮治療或藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵?，以及這種微針陣列的制作方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)今微電子技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)工程中的應(yīng)用日益廣泛。為了高效、無損害的傳輸藥物溶液至生物體內(nèi)，微針技術(shù)應(yīng)運而生。傳統(tǒng)機械制作方法制作直徑小于300μm的針已相當(dāng)困難，而微電子機械工藝技術(shù)(MEMS)可以制作結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微米尺度的微針。微針結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)注射器的針頭相似，針尖呈對稱圓錐形或非對稱斜面形，從內(nèi)部結(jié)構(gòu)可分為空心與實心微針，空心微針的針尖末端有空腔與之相連，而實心微針沒有空腔；從制作工藝可分為異平面與同平面微針，異平面微針的軸或空腔垂直于基底的表面，而同平面微針的軸或空腔平行于基底的表面。一般而言，實心微針可增加皮膚的滲透性，刺穿細胞膜，將基因、疫苗以釋放或滲透的方式傳輸?shù)窖夯蚣毎?；空心微針可將微量藥物、基因、蛋白質(zhì)或疫苗等生物微粒溶液貯存在空腔中，針尖刺穿皮膚或細胞膜后將空腔中的藥物等釋放到血液或細胞中。目前，用于制作微針的材料有硅材料(單晶硅、多晶硅、二氧化硅、氮化硅等)、金屬、聚合物和玻璃等等。微針技術(shù)研究的時間雖然不長，但是其制作工藝和應(yīng)用研究已經(jīng)取得了空前發(fā)展，Devin V.Mcalllister等(Mcallister D V，Wang P M，Davis S P，et al.Microfabricated needles for transdermal delivery ofmacromolecules and nanoparticlesFabrication methods and transport studies，Proceeding of the National Academy of Sciences of United States of America，2003，100(24)13755-13760)利用空心硅微針在患糖尿病的老鼠體內(nèi)注入胰島素成功降低了血液中葡萄糖濃度，并利用實心硅微針在細胞內(nèi)進行了藥物與基因傳輸表達。
硅材料的性能優(yōu)異、便于集成化、成本低、制作工藝技術(shù)成熟。硅微針主要利用各向同性和各向異性腐蝕(或刻蝕)相結(jié)合的工藝制成，方法包括腐蝕法和微模具法。濕法腐蝕或干法刻蝕硅基底形成空腔和針頭，再利用固相鍵合或溝道再填充技術(shù)形成封閉的結(jié)構(gòu)，可制成異平面實心微針、異平面空心微針或同平面空心微針；微模具法可制成同平面空心微針。硅微針的制作工藝非常成熟，但它的生物兼容性問題突出，雖然細而尖的硅微針能減少人體不適感，但是硅材料表面會吸附蛋白質(zhì)，會促使白血球和微針的粘合，被刺入?yún)^(qū)域可能會產(chǎn)生應(yīng)激性反應(yīng)，所以硅微針不能直接用于人體治療，需在其表面進行修飾如涂以聚合物或濺射金屬來改善其生物兼容性。金屬堅硬并不易破脆，也是良好的微針材料，但是目前金屬只能利用濺射金屬種子層再電鍍成型工藝制成同平面空心微針。最近一兩年，涌現(xiàn)了許多聚合物等高分子材料微加工工藝技術(shù)，給微針的制作提供了新的研究方向。聚二甲基硅氧烷(PDMS)、SU-8光刻膠、聚乳酸-羥乙酸(PLGA)、聚乙交酯(PGA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等是MEMS技術(shù)制備微針的常見聚合物。目前，聚合物只能利用微模具與光刻圖形化相結(jié)合的工藝制成異平面微針。2003年Moon等利用傾斜式的LIGA技術(shù)(包括X光深刻技術(shù)、微電鑄翻模和微成形等技術(shù))制得異平面空心PMMA微針，該微針可進行無痛注射和血液樣品抽取，但該微針陣列的制作工藝要求非常高。清華大學(xué)Ran Liu等(Liu R，Wang X H，Zhou Z Y，et al.Microneedles array for fluid extraction anddrug delivery，2003 International symposium on micromechatronics and humanscience，NewYork，USA，2003，239-244)利用UV-LIGA技術(shù)(包括紫外光曝光技術(shù)、微電鑄翻模和微成形等技術(shù))在玻璃基底上成功制作了中空的SU-8微針，該微針可鍵合在玻璃片和聚合物上形成微流體裝置進行藥物傳輸，但是這種微針的針頭沒有尖端，不能順利地刺破活體動物皮膚，難以實現(xiàn)透皮治療或藥物傳輸。韓國Park和Yoon等(Park J H，Davis S，Yoon Y K，et al.Micromachined Biodegradable Microstructures，Proc IEEE Conf.MEMS，Kyoto，Japan，2003，371-374)用微模具法制成異平面實心聚合物微針，該微針針頭有明顯的傾角，可多次刺穿表皮而不破裂，利用擴散或降解傳輸藥物或蛋白，但該微針制作針尖工藝需要用深反應(yīng)離子體刻蝕，相對比較煩雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有微針陣列制作技術(shù)的不足，結(jié)合MEMS工藝和聚合物曝光成形技術(shù)制作一種微針陣列。該微針陣列中的微針屬于異平面實心微針，結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的微針相似，由針尖、針體和基底三個部分組成，針尖用于刺破活體動物皮膚，針體增加刺入量，微針表面涂布、淀積聚對二苯或鎳，易于連接活性基因，基底用于穩(wěn)定微針陣列和防止微針在皮膚中斷裂或殘留，如圖1所示。本發(fā)明中制成的10×10微針陣列其體積僅為5.42mm×5.42mm×1.5mm，基底厚度為0.8mm，單個微針針體高度為0.7mm，針尖是標(biāo)準(zhǔn)四棱錐，傾角為54°；該微針陣列可以容易地刺破活體動物皮膚進行藥物傳輸，而且該微針陣列的制作成本很低，每個微針陣列可作為一次性使用，避免交叉感染；所述的微針陣列的制作工藝過程簡單、新穎，具有很強的實用性。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是1、微針陣列中微針針尖的微加工工藝和尖銳度選擇；2、微針針體的微加工性能、柔韌性和硬度；3、SU-8膠(一種負性光刻膠，美國MicroChem公司提供，可利用其制作高深寬比的器件)的微加工性能、SU-8光刻膠在曝光前的黏度和流體性質(zhì)，以及其曝光后形成的SU-8聚合物結(jié)構(gòu)表面特性；4、AB膠與SU-8膠的粘附力。
設(shè)計過程中要考慮以下影響因素1、SU-8膠的微電子加工性能、表面特性以及熱學(xué)性能；2、晶向為(100)的硅片在KOH腐蝕液中自停止腐蝕工藝；3、微針陣列在硅片上的分布，微針陣列含有的微針數(shù)量，單個微針的尺寸、大小、三維結(jié)構(gòu)以及在陣列中的布局；4、AB膠的表面特性、熱學(xué)性能以及延展性；5、根據(jù)工藝流程，將設(shè)計好的圖形制作成一個掩膜版。
本發(fā)明中微針陣列的制作方法先利用KOH腐蝕液在晶向為(100)的硅片上制作出四棱錐微凹槽；然后在硅片上先后甩涂剝離層、負性光刻膠SU-8，并將微凹槽上方的SU-8膠進行選擇性曝光；接著，SU-8光刻膠在顯影前涂布一定厚度的AB膠(該聚合物經(jīng)過一定時間將由液態(tài)聚合成堅固的固體)；然后，進行超聲顯影，微針陣列可以從硅片上剝離；最后，在微針陣列表面進行有利于生物兼容性的表面修飾處理，并利用切割工具可以將連接在一起的微針陣列切割下來形成單獨可用的微針陣列。具體地說，在制作過程中分四大步驟進行首先，用L-Edit版圖設(shè)計軟件(L-Edit Win329.00，A Division of TannerResearch，Inc.提供)設(shè)計掩膜版，其中涉及到設(shè)計這種微針陣列的數(shù)目、針尖高度和寬度、微針針體形狀。本發(fā)明中涉及到5.42mm×5.42mm的基片上制作出了含有10×10微針陣列(微針的橫截面為100μm×100μm的正方形，針與針之間的間隔為400μm)，這種微針陣列能順利地刺破活體動物皮膚。在制作版圖時，可以根據(jù)實際應(yīng)用需要改變微針陣列基底面積、微針數(shù)目、針的三維結(jié)構(gòu)、針尖間隔和針尖高度根據(jù)需刺入皮膚韌性和表皮厚度改變掩模版上微針陣列單元面積，從而可以改變微針陣列基底面積；增加或減少掩模版上陣列單元中透光微單元的數(shù)目，可以改變微針數(shù)目；增大或減小透光微單元的尺寸，或改變SU-8的厚度，可以改變微針的三維結(jié)構(gòu)和針尖的高度；增大或減小透光微單元之間的間距，可以改變微針針尖間隔；與現(xiàn)有的微針制作技術(shù)相比，本發(fā)明的制作技術(shù)對微針陣列的改進和應(yīng)用具有明顯的優(yōu)勢。
接著，利用MEMS常規(guī)工藝制作微針針尖的微模具。將掩模版上的圖形轉(zhuǎn)移到氧化層厚度為1μm的硅片(晶向為(100))上，利用氧化硅腐蝕液(氫氟酸∶氟化銨∶水的配比為3ml∶6g∶9ml)腐蝕，然后利用質(zhì)量百分含量為40％的KOH腐蝕液進行各向異性腐蝕出四棱錐微凹槽(傾角為54°，深度約為70μm)。
然后，利用厚度較大的SU-8光刻膠曝光成形技術(shù)制作微針針體。將帶有微凹槽的硅片將作為SU-8針體的襯底，用多次甩涂、一次光刻、一次顯影的方法制作出厚度較大的SU-8針體。SU-8膠是一種負性光刻膠，根據(jù)不同系列的SU-8、不同的甩膠速度和相應(yīng)的不同曝光強度可以制作出不同厚度的精密微結(jié)構(gòu)，SU-8材料制成的微結(jié)構(gòu)最小深寬比能達到20。微針陣列中針體的制作過程包括(a)基底處理含微凹槽陣列的硅片作為SU-8結(jié)構(gòu)的基片，用一般半導(dǎo)體工藝中清洗工藝清洗后前烘，該硅片上的微凹槽將作為針尖的微模具；(b)硅片表面甩涂一層剝離層，以用于SU-8微針陣列與硅模具的分離；(c)第一層SU-8膠甩涂，并在硅片上靜置12-15小時(通常過夜)，讓微凹槽中填滿SU-8光刻膠，根據(jù)SU-8光刻膠的不同系列靜置的時間也發(fā)生改變，黏度很大的SU-8光刻膠還需要抽真空，使之填滿微凹槽，然后前烘、固化；(d)然后，進行多層SU-8膠甩涂，前烘，固化，增加光刻膠厚度，在光刻機中將掩膜版與基片上微凹槽對準(zhǔn)，紫外線曝光，將掩膜版上的微結(jié)構(gòu)圖形轉(zhuǎn)移到SU-8光刻膠上，然后后烘，曝光后的SU-8進一步固化，形成待顯影層；(e)在未顯影的SU-8層上涂布未固化的AB膠，待涂布均勻和達到一定厚度后進行固化；(f)超聲環(huán)境中顯影，可以得到所需要的SU-8微針結(jié)構(gòu)。
下一步，SU-8微針陣列制成后，表面需要表面修飾處理后才能用于活體動物藥物傳輸，一方面增加SU-8微針陣列的柔韌性和硬度，防止SU-8微針斷裂在皮膚中，另一方面減少SU-8微針陣列與生物機體直接接觸而引起的生物兼容性問題。表面處理的方法有兩種，一種是在微針表面涂布或淀積生物兼容性好的聚合物，如聚對二甲苯薄層，另外也可以在微針表面濺射、蒸發(fā)或電鍍金屬鎳提高微針的硬度和生物兼容性。
最后，將制好的微針用于藥物傳輸，有兩種方法將微針針尖、針體和基底浸泡在含有一定濃度疫苗或藥物的溶液中，經(jīng)過一段時間的共價化學(xué)鍵固定后，微針表面帶有疫苗分子或藥物，針尖刺破皮膚后，疫苗分子或藥物被血液溶解并在血液中傳輸，達到了透皮治療和藥物傳輸?shù)淖饔?；直接用微針刺穿皮膚，增強了皮膚的滲透性，然后在皮膚表面涂布一層水凝膠(初始狀態(tài)為液態(tài)，一段時間后凝固，水分子可以在其內(nèi)部自由流動)，水凝膠凝固后會撐大破損的皮膚，并在皮膚表面形成含有許多微孔的固體結(jié)構(gòu)，最后在水凝膠上涂布疫苗或藥物，疫苗或藥物可以通過水凝膠進入皮膚，達到透皮治療和藥物傳輸?shù)淖饔谩?br> 綜上所述(1)本發(fā)明制成的微針陣列是采用MEMS工藝和polymer-MEMS工藝相結(jié)合的技術(shù)，只用一張掩模板通過兩次光刻、濕法腐蝕、對準(zhǔn)光刻、顯影、剝離、濺射等關(guān)鍵工藝制成的，氧化好的硅片上腐蝕出四棱錐的微凹槽作為針尖的微模具，在硅片上甩涂較厚的SU-8光刻膠并選擇性曝光形成微針針體，然后在未顯影的SU-8上甩涂未固化的AB膠作為微針的基底，接著在顯影剝離后得到微針陣列，最后在微針陣列上通過涂布、淀積、濺射、蒸發(fā)或電鍍等工藝進行表面處理，以能與生物兼容進行藥物傳輸。
(2)本發(fā)明中微針陣列的制作工藝與Park J H等提出的幾種聚合物微針的制作工藝相比非常簡單，避免使用深反應(yīng)離子刻蝕、PDMS倒模、PLGA倒模和脫模等復(fù)雜工藝，制出的微針陣列帶有鋒利的針尖、長而堅硬的針體和柔韌而粘附性好的基底，能更好地用于藥物傳輸。
(3)本發(fā)明中的微針陣列基底面積為5.42mm×5.42mm，陣列中共有100個微針，呈10×10陣列分布，微針針體長100μm、寬100μm、高700μm，針之間間隔為400μm，針尖高70μm，針尖傾角為54°；可以根據(jù)實際應(yīng)用需要改變微針基底面積、微針數(shù)目、針的三維結(jié)構(gòu)、針間間隔、針尖高以及針尖傾角。
(4)本發(fā)明中微針陣列主體結(jié)構(gòu)是廉價的聚合物SU-8膠和AB膠，含有微凹槽的硅片可以重復(fù)使用，一片6英寸硅片經(jīng)過一次工藝流程可制得至少600個微針，用于大量生產(chǎn)，且可用于一次性或拋棄型治療，制作成本低，適合當(dāng)今醫(yī)學(xué)檢測與醫(yī)學(xué)治療的發(fā)展要求。
(5)本發(fā)明的微針陣列中的微針表面是金屬鎳或聚對二甲苯，表面都可以連接上活性基團，用于生命物質(zhì)(DNA、蛋白質(zhì)等)的共價結(jié)合，微針刺破皮膚后能表面結(jié)合的生命物質(zhì)能及時釋放，更好地進行藥物傳輸。
(6)本發(fā)明的微針陣列的制作工藝中只用一張掩模版就可實現(xiàn)兩次光刻分別形成微針的針尖和針體，工藝過程簡單可行。
(7)本發(fā)明的微針陣列的藥物傳輸方式采用水凝膠凝固后形成的微孔進行疫苗或藥物的傳輸具有創(chuàng)新性。


圖1微針陣列與活體動物皮膚結(jié)構(gòu)示意圖(a)活體動物皮膚結(jié)構(gòu)示意圖(b)微針陣列示意2制作微針陣列的掩模版示意310×10微針陣列制作流程示意中(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)為工藝步驟，具體為(a)-清洗襯底(b)-硅片氧化并進行第一次光刻(c)-氧化層腐蝕開孔 (d)-硅片在KOH腐蝕液自停止腐蝕(e)-去除氧化層并甩涂剝離層 (f)-甩涂SU-8光刻膠(g)-進行第二次光刻，需對準(zhǔn) (h)-SU-8膠曝光后烘(i)-甩涂AB膠(j)-顯影并剝離制得微針陣列(k)-表面修飾處理圖4本發(fā)明提供的方法制得微針陣列的SEM圖(a)微針陣列，(b)單個微針近景5制成的10×10微針陣列在活體皮膚上藥物傳輸試驗。圖中，1-微針陣列2-微針針尖3-微針針體4-微針基底
5-掩模版上微針透光微單元6-晶向為(100)的N型硅片7-掩模版8-光刻膠9-氧化硅10-微凹槽11-剝離層 12-未曝光的SU-8光刻膠13-曝光的SU-8光刻膠 14-AB膠15-顯影剝離后的微針陣列 16-金屬鎳或聚對二甲苯具體實施方式
通過下面的具體實施方式
以進一步闡明本發(fā)明所提供的微針陣列及制作方法包括三部分1、微針陣列主體結(jié)構(gòu)的整體設(shè)計；2、微針陣列主體結(jié)構(gòu)的制作工藝；3、微針陣列的表面修飾。
實施例10×10微針陣列的制作設(shè)計該微針陣列時考慮以下多個參數(shù)主體結(jié)構(gòu)的尺寸，微針結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)尺寸，表面修飾材料厚度，等等。將設(shè)計好的圖形分別制成掩膜版(如圖2)，該掩模版可同時作為氧化層腐蝕和SU-8光刻的掩模，以進一步光刻轉(zhuǎn)移到含氧化層的硅片和SU-8基片上。在制作版圖時，可以根據(jù)實際應(yīng)用需要改變微針陣列基底面積、微針數(shù)目、針的三維結(jié)構(gòu)、針尖間隔和針尖高度根據(jù)需刺入皮膚韌性和表皮厚度改變掩模版上微針陣列單元面積，從而可以改變微針陣列基底面積；增加或減少掩模版上陣列單元中透光微單元的數(shù)目，可以改變微針數(shù)目；增大或減小透光微單元的尺寸，或改變SU-8的厚度，可以改變微針的三維結(jié)構(gòu)和針尖的高度；增大或減小透光微單元之間的間距，可以改變微針針尖間隔。
10×10微針陣列(5.42mm×5.42mm×1.5mm)的制作工藝，包括下列步驟首先，制作該微針陣列主體結(jié)構(gòu)的微模具部分——硅片腐蝕，如圖3(1)基底處理4英寸硅片作為襯底，按半導(dǎo)體制作標(biāo)準(zhǔn)工藝清洗后前烘，如圖3(a)；(2)放入氧化爐進行表面氧化，氧化層厚度約為1μm，氧化后在硅片正面甩涂正性光刻膠，80℃烘箱烘20min，利用制好的掩模版進行曝光，如圖3(b)；(3)光刻膠顯影之后，120℃烘箱堅膜30min，用氧化硅腐蝕液(配比為3ml∶6g∶9ml的HF∶NH4F∶H20的腐蝕液)去除暴露出的氧化硅，如圖3(c)；(4)將氧化層開孔好的硅片放入50℃的KOH腐蝕液(質(zhì)量百分含量為40％)中進行自停止腐蝕，如圖3(d)；然后在制成的模具上制作SU-8微針陣列(5)腐蝕停止后放入氧化硅腐蝕液中去除其余的氧化層，完全暴露出硅，硅片在200℃烘30min后，甩涂一層液體剝離層(OmniCoat，MichChem公司提供)，并在200℃烘1min，如圖3(e)；(6)在硅片正面涂上SU-8光刻膠(SU8 2025，MichChem公司提供)，在涂第一層SU-8時要避光、密封保存放置一夜，保證微凹槽中能充滿SU-8，否則制成的微針針尖不尖，影響微針的刺入，然后進行前烘，固化，接著在第一層SU-8上甩涂多層以增加光刻膠的厚度，從而使針體長度滿足皮膚破壞量，在甩涂五層SU-8膠后，膠厚達到700μm，如圖3(f)；(7)涂好膠的硅片在光刻機中與掩膜版對準(zhǔn)，紫外線曝光，將掩膜版上微針針體圖形轉(zhuǎn)移到SU-8光刻膠上，如圖3(g)；(8)90℃烘箱后烘約30min，按0.5℃/min降溫，曝光后的SU-8進一步固化，如圖3(h)；接著，利用AB膠制作微針的基底(9)在曝光后的SU-8膠上涂布未固化的AB膠，厚度約700μm，放在60℃的烘箱中烘10min后慢慢降溫，AB膠固化，如圖3(i)；(10)超聲環(huán)境中顯影，可以得到所需要的SU-8微針結(jié)構(gòu)，如圖3(j)；最后，微針表面進行修飾(11)在制得的微針陣列表面淀積聚對二甲苯，或濺射鈦/金后電鍍形成鎳層，就成為可直接用于活體動物透皮治療或藥物傳輸?shù)奈⑨?，如圖3(k)。
圖4中所示為利用本發(fā)明所述的方法制得的微針陣列SEM圖，其中圖4(a)為微針陣列，圖4(b)為單個微針近景圖。說明，通過該發(fā)明的微針陣列的制作方法可以制得帶有傾角為54°的針尖、針體長度為700μm、基底厚度為800μm的聚合物微針陣列，陣列為10×10，該微針陣列帶有尖銳的針尖可以有效地刺破活體動物皮膚進行透皮治療或藥物傳輸。
制成的10×10微針陣列在活體皮膚上進行藥物傳輸試驗。微針陣列的刺入能力得到了驗證裸鼠皮膚經(jīng)過該微針陣列刺入后，皮膚表面經(jīng)亞甲藍染色(見圖5)，表明微針陣列能在皮膚表面產(chǎn)生了許多微通道；然后，利用水凝膠固化形成微孔進行藥物傳輸?shù)姆椒ㄟM行測試，結(jié)果表明裸鼠皮膚經(jīng)過微針刺入后，皮膚的滲透能力大大增強，在其表面均勻涂布聚丙烯酰胺水凝膠，凝固后在水凝膠表面再涂布含有疫苗或藥物的溶液，疫苗或藥物會通過聚丙烯酰胺水凝膠中的微孔進入皮膚，并在老鼠體內(nèi)得到免疫應(yīng)答或藥效表達。
權(quán)利要求
1.一種用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵?，其特征在于陣列中的微針由針尖、針體和基底組成，微針陣列中的微針屬于異平面實心微針，微針表面涂布或淀積聚對二甲苯或金屬鎳，基底用于穩(wěn)定微針陣列和防止微針在皮膚中斷裂或殘留；微針基底面積、微針數(shù)目、針的三維結(jié)構(gòu)、針尖間隔、針尖的高度以及針尖的傾角依實際應(yīng)用需要改變。
2.按權(quán)利要求1所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵校涮卣髟谟趯τ?0×10微針陣列，微針針體長100μm、寬100μm、高700μm；針之間間隔為400μm，針尖高70μm、針尖傾角為54°；基底面積為5.42mm×5.42mm。
3.制作如權(quán)利要求1所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械姆椒?，其特征在于先利用KOH腐蝕液在晶向為(100)的硅片上制作出四棱錐微凹槽；然后在硅片上先后甩涂剝離層、負性光刻膠SU-8，并將微凹槽上方的SU-8膠進行選擇性曝光；接著，SU-8光刻膠在顯影前涂布AB膠；然后，進行超聲顯影，微針陣列從硅片上剝離；最后，在微針陣列表面進行有利于生物兼容性的表面修飾處理。
4.按權(quán)利要求3所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械姆椒?，其特征在于制作的工藝是①首先，用L-Edit版圖設(shè)計軟件(L-Edit Win32 9.00，A Division ofTanner Research，Inc.提供)設(shè)計掩膜版，其中涉及到設(shè)計這種微針陣列的數(shù)目、針尖高度和寬度、微針針體形狀；在制作版圖時，根據(jù)實際應(yīng)用需要改變微針陣列基底面積、微針數(shù)目、針的三維結(jié)構(gòu)、針尖間隔和針尖高度根據(jù)需刺入皮膚韌性和表皮厚度改變掩模版上微針陣列單元面積，從而可以改變微針陣列基底面積；增加或減少掩模版上陣列單元中透光微單元的數(shù)目，改變微針數(shù)目；增大或減小透光微單元的尺寸，或改變SU-8的厚度，改變微針的三維結(jié)構(gòu)和針尖的高度；增大或減小透光微單元之間的間距，改變微針針尖間隔；②接著，利用MEMS常規(guī)工藝制作微針針尖的微模具；將掩模版上的圖形轉(zhuǎn)移到氧化層厚度為1μm晶向為(100)的硅片上，利用氧化硅腐蝕液腐蝕，然后利用質(zhì)量百分含量為40％的KOH腐蝕液進行各向異性腐蝕出四棱錐微凹槽；③然后，利用SU-8光刻膠曝光成形技術(shù)制作微針針體。將帶有微凹槽的硅片將作為SU-8針體的襯底，用多次甩涂、一次光刻、一次顯影的方法制作出厚度較大的SU-8針體；微針陣列中針體的制作過程為(a)基底處理含微凹槽陣列的硅片作為SU-8結(jié)構(gòu)的基片，用半導(dǎo)體工藝中清洗工藝清洗后前烘，該硅片上的微凹槽將作為針尖的微模具；(b)硅片表面甩涂一層剝離層，以用于SU-8微針陣列與硅模具的分離；(c)第一層SU-8膠甩涂，并在硅片上靜置12-15小時，使微凹槽中填滿SU-8光刻膠，然后前烘、固化；(d)然后，進行多層SU-8膠甩涂，前烘，固化，增加光刻膠厚度，在光刻機中將掩膜版與基片上微凹槽對準(zhǔn)，紫外線曝光，將掩膜版上的微結(jié)構(gòu)圖形轉(zhuǎn)移到SU-8光刻膠上，然后后烘，曝光后的SU-8進一步固化，形成待顯影層；(e)在未顯影的SU-8層上涂布未固化的AB膠，待涂布均勻和達到一定厚度后進行固化；(f)超聲環(huán)境中顯影，可以得到所需要的SU-8微針結(jié)構(gòu)；④在步驟③SU-8微針陣列制成后，進行表面修飾處理，表面處理的方法有兩種，一種是在微針表面涂布或淀積聚對二甲苯聚合物薄層，或另一種在微針表面濺射、蒸發(fā)或電鍍金屬鎳，以提高微針的硬度和生物兼容性；⑤最后，將制好的微針有兩種方法用于藥物傳輸將微針針尖、針體和基底浸泡在疫苗或藥物的溶液中，經(jīng)過一段時間的共價化學(xué)鍵固定后，微針表面帶有疫苗分子或藥物，針尖刺破皮膚后，疫苗分子或藥物被血液溶解并在血液中傳輸，達到了透皮治療和藥物傳輸?shù)淖饔?；或者，直接用微針刺穿皮膚，增強皮膚的滲透性，然后在皮膚表面涂布一層水凝膠，水凝膠凝固后撐大破損的皮膚，并在皮膚表面形成含有許多微孔的固體結(jié)構(gòu)，最后在水凝膠上涂布疫苗或藥物，疫苗或藥物可以通過水凝膠進入皮膚，達到透皮治療和藥物傳輸?shù)淖饔谩?br> 5.按權(quán)利要求4所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械闹谱鞣椒ǎ涮卣髟谟谒龅腖-Edit版圖設(shè)計軟件為Win32 9.00，由A Division of TannerResearch，Inc.提供。
6.按權(quán)利要求4所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械闹谱鞣椒ǎ涮卣髟谟谒龅难趸韪g液組成的氫氟酸∶氟化銨∶水＝3ml∶6g∶9ml。
7.按權(quán)利要求4所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械闹谱鞣椒?，其特征在于由SU-8膠制成的微結(jié)構(gòu)最小深寬比達20。
8.按權(quán)利要求4所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械闹谱鞣椒ǎ涮卣髟谟谑褂谜扯却蟮腟U-8光刻膠在前烘、固化前需抽真空使之填滿微凹槽。
9.按權(quán)利要求4所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械闹谱鞣椒?，其特征在于制成的微針陣列用切割工具將連接在一起的微針陣列切割形成單獨的微針。
10.按權(quán)利要求1或2所述的用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵械膽?yīng)用，其特征在于裸鼠皮膚經(jīng)過微針陣列刺入后，皮膚表面經(jīng)亞甲藍染色表明微針陣列在皮膚表面產(chǎn)生了許多微通道；然后，利用水凝膠固化形成微孔進行藥物傳輸?shù)姆椒ㄟM行測試，裸鼠皮膚經(jīng)過微針刺入后，皮膚的滲透能力大大增強，在其表面均勻涂布聚丙烯酰胺水凝膠，凝固后在水凝膠表面再涂布含有疫苗或藥物的溶液，疫苗或藥物會通過聚丙烯酰胺水凝膠中的微孔進入皮膚，并在老鼠體內(nèi)得到免疫應(yīng)答或藥效表達。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于藥物傳輸?shù)奈⑨橁嚵?，其特征在于陣列中的微針由針尖、針體和基底組成，微針陣列中的微針屬于異平面實心微針，針尖用于刺破活體動物皮膚、針體增加刺入量，基底用于穩(wěn)定微針陣列和防止微針在皮膚中斷裂或殘留；微針基底面積、微針數(shù)目、針的三維結(jié)構(gòu)、針尖間隔、針尖的高度以及針尖的傾角依實際應(yīng)用需要改變，所述微針陣列采用MEMS工藝與polymer－MEMS工藝相結(jié)合，只用一張掩模板實現(xiàn)兩次光刻分別形成微針的針尖和針體，工藝簡單。藥物傳輸方式采用水凝膠凝固后形成的微孔進行疫苗或藥物的傳輸。
文檔編號H01L21/00GK1986011SQ20061011936
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者許寶建, 金慶輝, 趙建龍 申請人:中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所