用于設(shè)計(jì)分子的方法、系統(tǒng)和設(shè)備的制造方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 要求2013年10月23日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/894,756的優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容 引入本申請以作參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及分子例如藥用輔料的設(shè)計(jì)，更特別地，涉及適用于設(shè)計(jì)增強(qiáng)給定溶液 中參比分子特性的分子的方法、系統(tǒng)和設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0004] 聚合物和低聚物通常用作遞送藥物化合物中的輔料。使用聚合物和低聚物的一個 原因在于，聚合物和低聚物為多官能的（即，具有許多取代位置)和顯示出與用作輔料的低 分子量化合物相比更容易允許與藥物分子相互作用的協(xié)同行為（即，取代基團(tuán)之間的相互 作用）。關(guān)于低溶解性活性藥物成分(API)，輔料聚合物和低聚物可抑制API通過非共價鍵或 分子相互作用（例如，締合、偶極相互作用、氫鍵、分散力、親水作用等)聚集和結(jié)晶，從而提 高API的生物利用率。若靈活設(shè)計(jì)聚合物和一定程度上的低聚物，聚合物或低聚物輔料可設(shè) 計(jì)為特定API，從而提供用于特別應(yīng)用的藥物釋放性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 開發(fā)包括低溶解性API的藥物產(chǎn)品時的一個目標(biāo)可以是識別提高API在含水環(huán)境 中溶解度的輔料。術(shù)語"ΑΡΓ為常規(guī)的，表示當(dāng)給藥至動物特別是人時具有有益預(yù)防和/或 治療性質(zhì)的化合物?！ǖ腿芙庑驭ˇ宝?，是指藥物在生理相關(guān)的pH(例如，pH 1-8)時具有約 0.5mg/mL或更小的水溶性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)隨著藥物水溶性減小而效用更大。因此，本發(fā)明的方 法優(yōu)選低溶解性API，其水溶性小于0. lmg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL，或甚至小 于0.01mg/mL，其中水溶性(mg/mL)為任何生理相關(guān)水溶液（例如，pH值為1至8的那些水溶 液）中觀測到的最小值，包括USP模擬胃和腸緩沖液?；钚猿煞植恍枰獮榈腿芙庑曰钚猿煞?從而受益于本發(fā)明，盡管低溶解性活性成分代表本發(fā)明中使用的優(yōu)選類型。在所需的使用 環(huán)境中表現(xiàn)出明顯水溶性的活性成分可以具有至多1至2mg/mL，或甚至高至20至40mg/mL的 水溶性。有用的低溶解性API列舉在中國際專利申請公開號W0 2005/115330第17-22頁中。
[0006] 當(dāng)開發(fā)藥物產(chǎn)品時，從事研究的化學(xué)家(和/或其他科學(xué)家)可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，識別用 于API的適宜輔料。例如，從事研究的化學(xué)家可以嘗試識別一種或多種輔料，其通過提高溶 解度、最小化API聚集或結(jié)晶、和/或改善影響生物利用率的API的任何其他特性，改善API的 生物利用率。
[0007] 聚合物和低聚物提供可以使其適宜用作藥物產(chǎn)品中輔料的許多潛在益處。聚合物 或低聚物可以通過優(yōu)選與API相互作用來抑制API的聚集和結(jié)晶。疏水性聚合物和低聚物可 以制得特別引入注目的輔料候選物質(zhì)，由于疏水性聚合物或低聚物可以顯著提高低溶解性 API的溶解度。而且由于大量潛在的取代位置、分子量和鏈組成，從事研究的化學(xué)家可以能 夠設(shè)計(jì)特別用于給定API的聚合物或低聚物輔料。
[0008] 然而，由于大量可用的主鏈和取代位置，因此可以存在眾多潛在的聚合物和低聚 物輔料用于給定的API。這樣以來，從事研究的化學(xué)家可以用許多聚合物和低聚物輔料進(jìn)行 實(shí)驗(yàn)，其中許多從統(tǒng)計(jì)學(xué)上說將不足以改善API的生物利用率。因此，可能耗用大量時間和 材料也不能確定可用于API的聚合物和低聚物輔料，從而制備適用的藥物產(chǎn)品。
[0009] 本申請中披露的方法、系統(tǒng)和設(shè)備可以通過模擬參比分子和許多試驗(yàn)分子之間的 分子相互作用，減少確定適宜用于給定API的輔料時所需的實(shí)驗(yàn)測試量。實(shí)例可以包括通過 計(jì)算設(shè)備使用分子模擬器生成Μ組模擬數(shù)據(jù)，其中Μ為自然數(shù)。Μ組模擬數(shù)據(jù)中的每一組可以 包括一個或多個模擬數(shù)據(jù)樣品，所述一個或多個模擬數(shù)據(jù)樣品表示參比分子中的分子和試 驗(yàn)分子的分子在溶劑中的模擬位置。實(shí)例方法也可以包括確定Μ組模擬數(shù)據(jù)中每一組的α物 類和β物類之間的接觸概率，提供Μ個接觸概率。接觸可以在當(dāng)β物類粒子在α物類粒子的徑 向距離范圍內(nèi)時發(fā)生。在所述實(shí)例中，各α物類和β物類可以為參比分子、試驗(yàn)分子或溶劑中 的一種。實(shí)例方法可以進(jìn)一步包括基于Μ個接觸概率中的至少一個來確定模擬結(jié)果，使顯示 設(shè)備顯示模擬結(jié)果。
[0010] 在這方面，實(shí)例方法可以允許從事研究的化學(xué)家模擬溶劑中參比分子和Μ種試驗(yàn) 分子之間的分子相互作用。這可以反過來幫助從事研究的化學(xué)家集中于特定分子結(jié)構(gòu)，該 結(jié)構(gòu)提供對參比分子特性的最大程度完善。例如，在藥物應(yīng)用中，從事研究的化學(xué)家可以能 夠識別聚合物和低聚物結(jié)構(gòu)，或可能甚至特別的聚合物和低聚物，其提高API在水溶液中溶 解度。實(shí)例方法也可以用于作為輔料體系進(jìn)行測試，用于其他生物活性成分(例如，維生素 和草藥或礦物補(bǔ)充劑），以及非生物活性成分(例如，肥料、除草劑或殺蟲劑）。
[0011] 因此，在實(shí)例方法的一個實(shí)施方式中，參比分子可以為API，M種試驗(yàn)分子可以為Μ 種聚合物或低聚物輔料，溶劑可以為水或有機(jī)溶劑。
[0012] 在實(shí)例方法的另一個實(shí)施方式中，計(jì)算設(shè)備可以接收一個或多個輸入，其包括表 示參比分子、Μ種試驗(yàn)分子或溶劑中一種的信息。計(jì)算設(shè)備可以經(jīng)由用戶界面例如圖形用戶 界面(GUI)接收所述一個或多個輸入。例如，為接收Μ種試驗(yàn)輔料的每一種，GUI可以配置為 顯示選擇聚合物和低聚物的區(qū)域，選擇一個或多個取代基的區(qū)域，選擇一個或多個取代基 中的每一個連接到（或接枝到）聚合物和低聚物上的位置的區(qū)域。下面進(jìn)一步列舉聚合物、 低聚物和取代基的非限制性實(shí)例。
[0013]在又一個不例實(shí)施方式中，實(shí)例方法可以包括使用分子模擬器，在生成Μ組模擬數(shù) 據(jù)之前提供Μ組熱力學(xué)平衡條件。Μ組熱力學(xué)平衡條件的每一組可以包括體系的一個或多個 熱力學(xué)平衡條件，所述體系包括參比分子、Μ種試驗(yàn)分子中的一種和溶劑。分子模擬器也可 以使用Μ組熱力學(xué)平衡條件中的每一組，生成Μ組模擬數(shù)據(jù)中的每一組。此外，分子模擬器用 于確定Μ組熱力學(xué)平衡條件中每一組的分子數(shù)目可以小于分子模擬器用于生成Μ組模擬數(shù) 據(jù)中每一組的分子數(shù)目。
[0014] 確定Μ個接觸概率的步驟可以采用不用形式。在一個實(shí)施方式中，α物類粒子可以 為α物類的原子、分子或化學(xué)基團(tuán)中的一種。另外，β物類粒子可以為β物類的原子、分子或化 學(xué)基團(tuán)中的一種。
[0015] 在另一個實(shí)施方式中，確定Μ個接觸概率包括確定Μ個平均徑向分布函數(shù)。確定Μ個 平均徑向分布函數(shù)中的每一個可以包括確定包括在Μ組模擬數(shù)據(jù)的一組中一個或多個模擬 數(shù)據(jù)樣品中每一個的徑向分布函數(shù)，提供一個或多個徑向分布函數(shù)。所述一個或多個徑向 分布函數(shù)中的每一個可以基于在α物類粒子徑向距離范圍內(nèi)的β物類粒子數(shù)目。所述方法也 可以包括使一個或多個徑向分布函數(shù)中的每一個標(biāo)準(zhǔn)化，提供一個或多個標(biāo)準(zhǔn)化徑向分布 函數(shù)以及將一個或多個標(biāo)準(zhǔn)化徑向分布函數(shù)平均，提供平均徑向分布函數(shù)。
[0016] 在一個進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述方法可以包括確定Μ個平均徑向分布函數(shù)中每一 個的極大值，提供Μ個極大值。Μ個極大值的每一個可以對應(yīng)于Μ種試驗(yàn)分子中的一種。在這 方面，模擬結(jié)果可以包括表示以下的信息：（i)包括在Μ種試驗(yàn)分子中的一種或多種試驗(yàn)分 子和（ii)與一種或多種試驗(yàn)分子中每一種相關(guān)聯(lián)的極大值。另外或可選擇地，實(shí)例方法可 以包括根據(jù)與一種或多種試驗(yàn)分子中每一種相關(guān)聯(lián)的極大值生成排列包括在Μ種試驗(yàn)分子 中一種或多種試驗(yàn)分子的表。模擬結(jié)果可以包括表不表的信息。
[0017] 在再一個實(shí)施方式中，實(shí)例方法可以包括從Μ種試驗(yàn)分子基于與每一種試驗(yàn)分子 相關(guān)聯(lián)的極大值來識別優(yōu)選試驗(yàn)分子。模擬結(jié)果可以包括表示Μ種優(yōu)選分子的信息。例如， 如果α物類和β物類為參比分子，則優(yōu)選試驗(yàn)分子可以為包括在Μ種試驗(yàn)分子中對應(yīng)于最小 的極大值的試驗(yàn)分子。可選擇地，如果α物類或β物類中的至少一個為溶劑中的一個或Μ種試 驗(yàn)分子中的一種，則優(yōu)選試驗(yàn)分子可以為包括在Μ種試驗(yàn)分子中對應(yīng)于最大的極大值的試 驗(yàn)分子。
[0018] 另外，本申請中披露了配置為實(shí)施實(shí)例方法的計(jì)算設(shè)備和體系。
【附圖說明】
[0019] 圖1為根據(jù)示例實(shí)施方式的分布式計(jì)算架構(gòu)的簡化圖。
[0020] 圖2為根據(jù)示例實(shí)施方式的計(jì)算設(shè)備的方框圖。
[0021 ]圖3為根據(jù)示例實(shí)施方式的服務(wù)器設(shè)備的方框圖。
[0022]圖4-7為根據(jù)示例實(shí)施方式的方法的流程圖。
[0023]圖8Α-8Β為根據(jù)示例實(shí)施方式的平均徑向分布函數(shù)的圖示。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 以下詳細(xì)的描述參照附圖述及所披露的系統(tǒng)、方法和設(shè)備的各種特征、功能和屬 性。所述圖中，類似符號通常表示類似部件，除非上下文另外指明。本申請中描述的說明性 實(shí)施方式并不意味著是限制性的。將容易理解的是，本披露內(nèi)容的方面，如本申請中一般性 描述和【附圖說明】的，可在各種各樣的不同布置中排列、替換、組合、分離和設(shè)計(jì)，所有這些在 本申請中是能想到的。
[0025] 圖1為本申請中描述的各種實(shí)施方式可采用的分布式計(jì)算機(jī)體系結(jié)構(gòu)的簡化方框 圖。計(jì)算系統(tǒng)100包括計(jì)算終端102,其可以與其他計(jì)算設(shè)備經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)104連通。因此，雖然僅 一個計(jì)算終端顯示在圖1中，但通信系統(tǒng)100可以包括與網(wǎng)絡(luò)104連接的多個另外的計(jì)算終 端。
[0026] 計(jì)算終端102可以通過使用有線和/或無線連接而連接至網(wǎng)絡(luò)104。在一個實(shí)例中， 網(wǎng)絡(luò)104可以為專用內(nèi)部網(wǎng)。在另一個實(shí)例中，網(wǎng)絡(luò)104可以為公用網(wǎng)，例如互聯(lián)網(wǎng)。其他實(shí) 例也可以是可能的。
[0027] 網(wǎng)絡(luò)104可以配置為網(wǎng)絡(luò)協(xié)議（網(wǎng)際協(xié)議（IP))網(wǎng)絡(luò)。因此，計(jì)算終端102可以使用 分組交換技術(shù)與連接到網(wǎng)絡(luò)104的其他設(shè)備連通?？蛇x擇地或另外，網(wǎng)絡(luò)104可以并入電路 交換技術(shù)，在此情況下計(jì)算終端102可以經(jīng)由電路交換和/或分組交換連通。
[0028] 通信系統(tǒng)100也包括服務(wù)器設(shè)備106,其也可以經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)104與其他計(jì)算設(shè)備連通。 在另一個實(shí)例中，計(jì)算系統(tǒng)1〇〇除服務(wù)器設(shè)備106之外還