一種基于權(quán)重網(wǎng)絡(luò)評(píng)估藥物不良反應(yīng)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物信息學(xué)和藥物信息學(xué)，尤其設(shè)及一種基于權(quán)重網(wǎng)絡(luò)的高通量評(píng)估 藥物不良反應(yīng)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR)是指正常劑量的藥物在人體中引 起的有毒害的非預(yù)期反應(yīng)W。藥物不良反應(yīng)不僅給臨床和經(jīng)濟(jì)造成了極大的負(fù)擔(dān)W，也是 導(dǎo)致新藥研發(fā)失敗的主要原因之一 ?，r然已經(jīng)成為了嚴(yán)重的醫(yī)療及社會(huì)問題。目前對(duì)藥 物不良反應(yīng)的評(píng)估主要在臨床前篩選、臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)管Ξ個(gè)階段進(jìn)行。臨床前篩選 階段的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)需要消耗大量的時(shí)間與金錢，并且動(dòng)物毒性反應(yīng)不等 同于人體毒性反應(yīng)，細(xì)胞毒性反應(yīng)也不等同于臨床藥物不良反應(yīng)；在臨床試驗(yàn)階段，由于人 數(shù)、時(shí)間和金錢等因素的限制，無(wú)法進(jìn)行完全的檢測(cè)；在上市后監(jiān)管階段，影響因素繁雜，評(píng) 估周期漫長(zhǎng)，給患者帶來的病痛和損失將無(wú)可估量。因此，在藥物的生存周期內(nèi)，尤其是藥 物研發(fā)早期實(shí)驗(yàn)室階段，對(duì)藥物潛在的不良反應(yīng)進(jìn)行有效的評(píng)估和監(jiān)控是極其重要的。
[0003] 作為實(shí)驗(yàn)方法的一種有效補(bǔ)充，利用計(jì)算科學(xué)技術(shù)對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行虛擬評(píng)估 近些年來也蓬勃發(fā)展。在系統(tǒng)生物學(xué)的層面，藥物不良反應(yīng)可理解為由藥物所誘導(dǎo)的蛋白 質(zhì)-配體結(jié)合、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及代謝通路的擾動(dòng)而產(chǎn)生的臨床表型W?，F(xiàn)有的 計(jì)算方法或基于藥物小分子，或基于生物大分子如蛋白祀點(diǎn)或脫祀祀點(diǎn)W及生物分子 途徑ηW，在一定程度上促進(jìn)了藥物不良反應(yīng)研究的進(jìn)展。然而，它們大多局限于對(duì)藥物急 性毒性或個(gè)別嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)，或是缺乏對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的量化描述。藥物毒性，如肝毒 性、腎毒性等，主要是由于用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)造成的，大多是一些嚴(yán)重的不良反 應(yīng)，藥物不良反應(yīng)包含但不限于藥物毒性。此外，由于無(wú)法在病患身上直接全面開展藥物不 良反應(yīng)的分子機(jī)制研究，多數(shù)基于藥物-生物大分子的機(jī)制研究存在局限性和經(jīng)驗(yàn)偏見， 無(wú)法形成可靠的經(jīng)驗(yàn)或知識(shí)，大部分方法難W得到有效實(shí)施。因此，建立一種具有普適性且 可實(shí)際應(yīng)用的藥物不良反應(yīng)評(píng)估方法，將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
[0004] 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生是藥物在人體內(nèi)環(huán)境中多重因素作用下的綜合臨床表現(xiàn)。目 前的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)難W全面地在分子層面掲示和解釋藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。但無(wú)論 藥物不良反應(yīng)是通過哪一種或哪幾種機(jī)制所導(dǎo)致的，在人體內(nèi)綜合表現(xiàn)為基因表達(dá)水平變 化，進(jìn)而引起蛋白質(zhì)水平或活性異常，生物過程偏離正常，從而誘導(dǎo)藥物不良反應(yīng)發(fā)生。因 此，關(guān)注藥物調(diào)控的基因關(guān)系能夠作為藥物不良反應(yīng)評(píng)估的一個(gè)切入點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種在藥物研發(fā)早期高通量、量化評(píng)估藥物不良反應(yīng)，提 高藥物研發(fā)成功率，促進(jìn)藥物不良反應(yīng)機(jī)制研究，W及為個(gè)性化藥物治療提供參考的方法。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種基于權(quán)重網(wǎng)絡(luò)評(píng)估藥物不良反應(yīng)的方法，其特 征在于，步驟為，
[0007] (1)從公共醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取藥物與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系及關(guān)聯(lián)權(quán)重，構(gòu)建藥 物-藥物不良反應(yīng)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)；
[0008] (2)從公共數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取藥物與關(guān)鍵基因的關(guān)系及關(guān)聯(lián)權(quán)重，構(gòu)建藥物-基因關(guān) 系網(wǎng)絡(luò)；
[0009] (3)構(gòu)建基因-藥物不良反應(yīng)權(quán)重網(wǎng)絡(luò)；標(biāo)注基因-藥物不良反應(yīng)權(quán)重網(wǎng)絡(luò)中建 模藥物的集合為〇=化，〇2，"，，〇1}，基因的集合為0=咕，62，"，，咕}，藥物不良反應(yīng)的集 合為A= {Αι，Α2，···，Α。};將任意一對(duì)建模藥物與基因的關(guān)聯(lián)權(quán)重表示為Wd。，任意一對(duì)建模 藥物與藥物不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)權(quán)重表示為Wda;
[0010] (4)從提供蛋白質(zhì)相互作用或生化通路信息的數(shù)據(jù)庫(kù)或工具中獲取基因集合G中 各基因之間的關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)權(quán)重，將任意一對(duì)基因的關(guān)聯(lián)權(quán)重表示為
[0011] (5)獲取藥物不良反應(yīng)集合A中各不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)權(quán)重，將任意一對(duì) 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)權(quán)重表示為Wm; 陽(yáng)〇1引 （6)獲取目標(biāo)藥物調(diào)控的關(guān)鍵基因即目標(biāo)基因，將此集合表示為Gtgt= {Gi，G2,… ，Gt} (G。C6)，W及目標(biāo)藥物對(duì)目標(biāo)基因的調(diào)控強(qiáng)度和調(diào)控方向，將任意一個(gè)調(diào)控強(qiáng)度表示 為X〇G;
[OOU] (7)計(jì)算基因G"(G"eG)，上調(diào)或下調(diào)，直接誘導(dǎo)藥物不良反應(yīng)Am(AmGA)發(fā)生的 概率，WP(AmlGn)表示；
[0014] (8)計(jì)算加入基因之間和藥物不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)之后基因G。，上調(diào)或下調(diào)，誘導(dǎo) 藥物不良反應(yīng)Am發(fā)生的概率，即基因G。，上調(diào)或下調(diào)，直接與間接誘導(dǎo)藥物不良反應(yīng)Am發(fā)生 的概率，WP(AmiG。)'表示；
[001引 （9)計(jì)算目標(biāo)基因集Gtgt，上調(diào)或下調(diào)，誘導(dǎo)藥物不良反應(yīng)Am發(fā)生的概率，W P(AmiGw)表示，計(jì)算公式如下：
[0016]
[0017] 其中，XDGk代表目標(biāo)藥物D對(duì)基因Gk的調(diào)控強(qiáng)度，P(AmIGk)'代表基因Gk，上調(diào)或下 調(diào)，直接與間接誘導(dǎo)藥物不良反應(yīng)Am發(fā)生的概率；
[0018] (10)根據(jù)計(jì)算出來的各個(gè)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生概率篩選目標(biāo)藥物潛在的不良反 應(yīng)。
[0019] 進(jìn)一步，所述步驟（1)中公共醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)包括但不限于化ilyMed數(shù)據(jù)庫(kù)、副作用 資源庫(kù)SideEffectResource,SIDER。
[0020] 進(jìn)一步，所述步驟（2)中公共數(shù)據(jù)庫(kù)包括但不限于整合細(xì)胞指紋庫(kù)Library ofIntegratedCellularSi即atures，LINCS、比較毒理基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)Comparative ToxicogenomicsDatabase，CTDd
[0021] 進(jìn)一步，所述步驟（3)為w藥物為媒介，整合藥物-藥物不良反應(yīng)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)和藥 物-基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，建立基因-藥物-藥物不良反應(yīng)Ξ邊關(guān)系，構(gòu)建基因-藥物不良反應(yīng)權(quán) 重網(wǎng)絡(luò)，將該基因-藥物不良反應(yīng)權(quán)重網(wǎng)絡(luò)中建模藥物的集合表示為D=化，〇2,…，DJ，基 因的集合表示為G={Gl，G2，…，G。}，藥物不良反應(yīng)的集合表示為A={Al，A2，…，Am}，任意 一對(duì)建模藥物與基因的關(guān)聯(lián)權(quán)重表示為Ww，任意一對(duì)建模藥物與藥物不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)權(quán)重 表不為Wda。
[0022] 進(jìn)一步，所述步驟（4)中所述提供蛋白質(zhì)相互作用或生化通路信息的數(shù)據(jù)庫(kù)或工 具包括但不限于STRING、KEGGPATHWAY、GeneMANIA。
[0023] 進(jìn)一步，所述步驟化）中獲取8-12個(gè)目標(biāo)藥物調(diào)控的關(guān)鍵基因即目標(biāo)基因。
[0024] 進(jìn)一步，所述步驟（7)為將與G。關(guān)聯(lián)，包括使之上調(diào)與下調(diào)的建模藥物集合表示 為恥。二化1，〇2,…，DJ(化￡巧，同時(shí)與G。，使之上調(diào)或下調(diào)，及Am關(guān)聯(lián)的建模藥物集合表 示為D(Mm= 101，〇2,…，D,,| (化W,。e々J，則P(AmIG。）的計(jì)算公式如下： 陽(yáng)0巧]
[00%] 其中，WdiC。代表建模藥物D1與關(guān)鍵基因G。之間的關(guān)聯(lián)權(quán)重，WDiAm代表建模藥物D1 與不良反應(yīng)Am之間的關(guān)聯(lián)權(quán)重，Wd,。。代表建模藥物D，與關(guān)鍵基因G。之間的關(guān)聯(lián)權(quán)重，Wd,A代表建模藥物D，與任一相關(guān)不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)權(quán)重。
[0027] 進(jìn)一步，所述步驟做為將與G。關(guān)聯(lián)的基因集合表示為6。55。。= {Gi，G2,…，GJ (&…G且GnEGass。。)，與Am關(guān)聯(lián)的藥物不良反應(yīng)集合表不為Aass。。二{A1,Az,…，Af}(Aw, [J且Am^Aass。。)，則P(AmIGn) '的計(jì)算公式如下：
[0028]
[0029] 其中，聽。。1代表基因G。與基因G義間的關(guān)聯(lián)權(quán)重，P(AjlGi)代表基因Gi，上調(diào)或下 調(diào)，直接誘導(dǎo)藥物不良反應(yīng)A，發(fā)生的概率，W 代表藥物不良反應(yīng)Am與藥物不良反應(yīng)A，之 間的關(guān)聯(lián)權(quán)重。
[0030] 進(jìn)一步，所述篩選目標(biāo)藥物潛在的不良反應(yīng)為篩選發(fā)生概率大于1 %的藥物不良 反應(yīng)作為目標(biāo)藥物潛在的不良反應(yīng)。
[0031] 本發(fā)明提供了一種基于全基因組權(quán)重網(wǎng)絡(luò)快速評(píng)估藥物不良反