本發(fā)明設(shè)計(jì)重疊細(xì)胞分割后的異常像素點(diǎn)重構(gòu)。

背景技術(shù)：

近年來宮頸癌高發(fā)，已經(jīng)成為威脅婦女生命的社會(huì)問題。在全世界女性中，每年新診斷子宮頸癌約52.76萬人，近26.50萬人死于該病，其中90%死者位于不發(fā)達(dá)地區(qū)。中國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)子宮頸癌例數(shù)約7.5萬，占全球?qū)m頸癌新發(fā)總?cè)藬?shù)的1/7，3.5萬人死于此病。目前有效的宮頸癌篩查方法是宮頸脫落細(xì)胞涂片病理檢查。該方法需要經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生在鏡下觀察病變細(xì)胞后再做出診斷，這將耗費(fèi)大量的人力物力，難以適應(yīng)現(xiàn)實(shí)的需求。計(jì)算機(jī)輔助閱片技術(shù)能有效解決這一問題，典型的有dna倍體分析。該技術(shù)首先用feulgen對(duì)細(xì)胞核染色，然后識(shí)別圖像上的各類細(xì)胞及垃圾雜質(zhì)并將上皮細(xì)胞挑選出來，最后采用圖像測(cè)量的方法測(cè)定細(xì)胞核內(nèi)dna含量作為判斷異常細(xì)胞的依據(jù)。

細(xì)胞分割的目的在于將圖像分割為單個(gè)的細(xì)胞，并以細(xì)胞為單位進(jìn)行分析，這是dna倍體分析的前提。細(xì)胞圖片中不可避免的會(huì)出現(xiàn)一些重疊細(xì)胞，而重疊細(xì)胞的分割分后會(huì)出現(xiàn)像素點(diǎn)異常問題。這將導(dǎo)致細(xì)胞的紋理、灰度以及最重要的光密度等特征出現(xiàn)偏差，降低細(xì)胞dna測(cè)量精度和診斷的準(zhǔn)確率。無論哪種圖像修復(fù)方法，其基本立足點(diǎn)在于利用現(xiàn)有樣本的先驗(yàn)知識(shí)去修復(fù)受損區(qū)域的像素。因此先驗(yàn)知識(shí)是否重要，以及是否能被很好利用，這直接影響著修復(fù)的質(zhì)量。然而在細(xì)胞重構(gòu)中，一個(gè)細(xì)胞有效的像素非常有限，導(dǎo)致訓(xùn)練數(shù)據(jù)不充分，這使得目前的方法都難以取得理想的效果。本文提出一種基于gmm-ubm（gaussianmixturemodels，gmmuniversalbackgroundmodel，ubm）模型的重疊區(qū)域重構(gòu)方法，以有效解決這一問題。gmm用于對(duì)每個(gè)細(xì)胞像素點(diǎn)分布建模，含有大量參數(shù)需要訓(xùn)練。較小的數(shù)據(jù)量無法滿足這一要求。gmm-ubm用大量數(shù)據(jù)訓(xùn)練一個(gè)通用的ubm模型，再利用每個(gè)細(xì)胞特有的信息自適應(yīng)一個(gè)特異性的gmm模型。該模型在說話人識(shí)別領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，在少量數(shù)據(jù)方面適應(yīng)能力較強(qiáng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決重疊細(xì)胞的分割分后會(huì)出現(xiàn)像素點(diǎn)異常問題，而提出的一種基于gmm-ubm模型的重疊區(qū)域重構(gòu)方法。

上述發(fā)明目的主要是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

s1、隨機(jī)選取同一標(biāo)本的1000個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)，做訓(xùn)練數(shù)據(jù)。

s2、利用em算法訓(xùn)練通用的高斯混合模型ubm。

混合高斯模型的概率密度公式如下：

(1)

式中m為混合度通常根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果指定，本文中m=3，πk表示第k個(gè)單高斯模型的權(quán)重，n(x,μk,c)為第k個(gè)單高斯模型的概率密度，其中；單高斯的概率密度公式如下：

(2)

其中μk為數(shù)學(xué)期望、c為協(xié)方差矩陣。

em算法是一種從存在隱含變量的數(shù)據(jù)集中求解概率模型參數(shù)的最大似然估計(jì)方法；高斯混合模型的訓(xùn)練就是em算法實(shí)現(xiàn)的，其中的隱含變量為πk；通過式1、2可知gmm模型需要確定的參數(shù)有πk、μk、c；em算法估計(jì)高斯混合模型有兩個(gè)步驟；e步驟，通過初始化或者上一步的結(jié)果已知各個(gè)高斯分量的參數(shù)，去估計(jì)每個(gè)高斯分量的權(quán)值，權(quán)值如下式所示；m步驟，基于估計(jì)的權(quán)值，再去確定高斯分量的參數(shù)，第k個(gè)高斯分量的期望μk和協(xié)方差矩陣ck如下式所示。重復(fù)這兩個(gè)步驟，直到波動(dòng)很小，近似達(dá)到極值；

(3)

式中為第i個(gè)樣本在第k個(gè)單高斯模型中的概率；

(4)

(5)

(6)

式中nk表示屬于第k個(gè)高斯分量的樣本個(gè)數(shù)。

s3、隨機(jī)選取分割后細(xì)胞正常部分信息，利用map算法自適應(yīng)高斯混合模型gmm。

map算法分為兩步：第一步同em算法的e步驟相同，計(jì)算如式3所示的各個(gè)高斯分量的權(quán)值，并計(jì)算如下所示的參數(shù)：

(7)

(8)

第二步由nk得到修正因子，來更新舊的ubm的參數(shù)，對(duì)于高斯分量k，參數(shù)計(jì)算的表達(dá)式分別如下：

(9)

(10)

(11)

其中，γ讓所有的混合權(quán)值的和為1，βk^π，βk^μ，βk^c為高斯分量的權(quán)重、均值向量、協(xié)方差矩陣的修正因子，它的作用是平衡gmm模型的新舊參數(shù)，它的值越大，說明數(shù)據(jù)越充分，也就是新參數(shù)越可信；而如果它越小，就說明數(shù)據(jù)的數(shù)量較少，對(duì)gmm模型估計(jì)也變得較不準(zhǔn)確，它的定義式如下：

(12)

式中λ^ρ為關(guān)系因子是約束修正因子βk^ρ的變化尺度（ρ∈{π，μ，c}），λ通常取16。

s4、利用重疊細(xì)胞分割方法分割重疊細(xì)胞。

s5、利用gmm模型隨機(jī)生成符合約束條件的灰度值來修改異常部分。

計(jì)算機(jī)輔助閱片的dna倍體分析系統(tǒng)的診斷原理是：將疑似腫瘤細(xì)胞的圖片羅列出來，即找到di>2.5的細(xì)胞圖片；di的計(jì)算公式如式13所示，由于淋巴細(xì)胞的dna含量相對(duì)穩(wěn)定故利用標(biāo)本中淋巴細(xì)胞的iod均值作為standard值；iod值的計(jì)算公式如下所示：

(13)

(14)

其中，為對(duì)應(yīng)像素點(diǎn)的光密度值如下：

(15)

其中，代表背景的平均灰度值，代表像素點(diǎn)的灰度值；針對(duì)重疊部分灰度值異常問題，所需生成的灰度值要使其不影響原始細(xì)胞的iod值，那么就要限制其值在一個(gè)有效的值域y內(nèi)；即新生成的灰度值的光密度值要在原始細(xì)胞正常部分的光密度值均值的兩側(cè)，值域y的計(jì)算公式如下所示：

(16)

式中odm為細(xì)胞核正常部分的光密度均值，ods為細(xì)胞核正常部分的光密度標(biāo)準(zhǔn)差，由計(jì)算可知值域。

s6、利用中值濾波平滑新生成部分。

s7、利用fmm算法修復(fù)新生成部分與正常部分的銜接邊緣。

修補(bǔ)區(qū)域的選取以兩個(gè)細(xì)胞重疊為例，設(shè)這兩個(gè)細(xì)胞的邊緣輪廓點(diǎn)集合為c1、c2，兩個(gè)重疊細(xì)胞的重疊部分輪廓點(diǎn)的集合m；首先求取集合m，它由兩部分組成，即在輪廓c1內(nèi)的輪廓c2上的點(diǎn)和在輪廓c2內(nèi)的輪廓c1上的點(diǎn)。然后將集合m膨脹得到的區(qū)域d就是待修復(fù)區(qū)域；fmm算法原理：假設(shè)修復(fù)區(qū)域d中p點(diǎn)的灰度值，以點(diǎn)p為中心選取一個(gè)小鄰域βε，q為其中的一點(diǎn)，點(diǎn)p修改值的計(jì)算公式如下：

(17)

式中△i(q)為q點(diǎn)的亮度梯度值，w(p,q)=dir(p,q)·dst(p,q)·lev(p,q)，其中dir(p,q)為方向因子，dst(p,q)為幾何距離因子，lev(p,q)為水平集距離因子。

發(fā)明效果

本發(fā)明提供了一種基于gmm-ubm模型的重疊區(qū)域重構(gòu)方法。本算法首先選取大量單細(xì)胞圖片數(shù)據(jù)訓(xùn)練一個(gè)ubm，用于對(duì)所有細(xì)胞的灰度值建模。然后用每個(gè)細(xì)胞的正常部分自適應(yīng)一個(gè)gmm用于對(duì)該細(xì)胞灰度值的分布建模。對(duì)每個(gè)細(xì)胞的重疊部分，用其gmm隨機(jī)生成灰度值填充到重疊區(qū)域，并為防止隨機(jī)值失衡，加入嚴(yán)格的灰度值限制。利用中值濾波的方法平滑新生成部分的粗糙紋理。為了解決新生成部分與背景和正常部分的過渡不平滑問題，提出利用fmm（fastmatchingmethod，fmm）圖像修復(fù)算法來根據(jù)銜接邊緣的信息來修復(fù)銜接部分。實(shí)驗(yàn)表明，該方法可以有效地調(diào)整細(xì)胞的紋理、灰度、光密度等特征值，減少dna含量測(cè)量的誤差，降低異常像素點(diǎn)對(duì)分類器識(shí)別率的影響。

附圖說明

圖1重疊細(xì)胞分離過程圖示；

圖2本文算法的實(shí)現(xiàn)過程圖；

圖3多種重疊細(xì)胞重構(gòu)后的效果圖。

具體實(shí)施方法

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

如圖1所示本文提供的重疊細(xì)胞分割后的異常像素點(diǎn)重構(gòu)方法，包含模型訓(xùn)練和細(xì)胞重構(gòu)：

所述模型訓(xùn)練包含步驟：

s1、隨機(jī)選取同一標(biāo)本的1000個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)，做訓(xùn)練數(shù)據(jù)；

s2、利用em算法訓(xùn)練通用的高斯混合模型ubm；

s3、隨機(jī)選取分割后細(xì)胞正常部分信息，利用map算法自適應(yīng)高斯混合模型gmm；

所述細(xì)胞重構(gòu)包含步驟：

s4、利用重疊細(xì)胞分割方法分割重疊細(xì)胞；

s5、利用gmm模型隨機(jī)生成符合約束條件的灰度值來修改異常部分；

s6、利用中值濾波平滑新生成部分；

s7、利用fmm算法修復(fù)新生成部分與正常部分的銜接邊緣。

本發(fā)明實(shí)施例在模型訓(xùn)練階段選取同一標(biāo)本的大量數(shù)據(jù)作為特征向量，利用em算法重復(fù)迭代得到一個(gè)通用的ubm模型；再通過重疊細(xì)胞分割算法得到分割后的細(xì)胞，并選取分割后細(xì)胞的正常部分信息，利用map算法自適應(yīng)一個(gè)該細(xì)胞特有的gmm模型；在細(xì)胞重構(gòu)階段利用該模型預(yù)測(cè)出符合約束條件的灰度值，并將新生成部分平滑化處理；最后利用fmm算法修復(fù)過渡明顯的邊緣部分。

下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的說明：

本發(fā)明實(shí)施例采用6張不同重疊形式的細(xì)胞，應(yīng)用本發(fā)明算法實(shí)現(xiàn)分割后細(xì)胞的重構(gòu)具體實(shí)現(xiàn)下。

如圖1所示模型訓(xùn)練包含步驟。

、隨機(jī)選取同一標(biāo)本的1000個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)，做訓(xùn)練數(shù)據(jù)。

首先識(shí)別并分割出同一標(biāo)本的1000個(gè)單細(xì)胞圖片，然后從每個(gè)圖片的細(xì)胞核中隨機(jī)選取300個(gè)灰度值，最后將30萬灰度數(shù)據(jù)作為特征向量輸入。

s2、利用em算法訓(xùn)練通用的高斯混合模型ubm；gmm通過幾個(gè)高斯模型的加權(quán)和形成的概率分布對(duì)數(shù)據(jù)類別進(jìn)行建?；旌细咚鼓Ｐ偷母怕拭芏裙饺缦拢?/p>

(1)

式中m為混合度通常根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果指定，本文中m=3，πk表示第k個(gè)單高斯模型的權(quán)重，n(x,μk,c)為第k個(gè)單高斯模型的概率密度，其中；單高斯的概率密度公式如下：

(2)

其中μk為數(shù)學(xué)期望、c為協(xié)方差矩陣。

em算法是一種從存在隱含變量的數(shù)據(jù)集中求解概率模型參數(shù)的最大似然估計(jì)方法。高斯混合模型的訓(xùn)練就是em算法實(shí)現(xiàn)的，其中的隱含變量為πk。通過式1、2可知gmm模型需要確定的參數(shù)有πk、μk、c。em算法估計(jì)高斯混合模型有兩個(gè)步驟。e步驟，通過初始化或者上一步的結(jié)果已知各個(gè)高斯分量的參數(shù)，去估計(jì)每個(gè)高斯分量的權(quán)值，權(quán)值如下式所示；m步驟，基于估計(jì)的權(quán)值，再去確定高斯分量的參數(shù)，第k個(gè)高斯分量的期望μk和協(xié)方差矩陣ck如下式所示。重復(fù)這兩個(gè)步驟，直到波動(dòng)很小，近似達(dá)到極值；

(3)

式中為第i個(gè)樣本在第k個(gè)單高斯模型中的概率；

(4)

(5)

(6)

式中nk表示屬于第k個(gè)高斯分量的樣本個(gè)數(shù)。

、隨機(jī)選取分割后細(xì)胞正常部分信息，利用map算法自適應(yīng)高斯混合模型gmm。

最大后驗(yàn)（maximumaposteriori，map）估計(jì)方法根據(jù)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得對(duì)難以觀察量的點(diǎn)估計(jì)，將被估計(jì)量的先驗(yàn)分布融合到其中，所以它可以看作是規(guī)則化的最大似然估計(jì)。首先選取分割后細(xì)胞的所有正常部分灰度值，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集為x={x1,x2,…,xt}。然后利用map算法計(jì)算特異性混合高斯的參數(shù)。map算法分為兩步：第一步同em算法的e步驟相同，計(jì)算如式3所示的各個(gè)高斯分量的權(quán)值，并計(jì)算如下所示的參數(shù)：

(7)

(8)

第二步由nk得到修正因子，來更新舊的ubm的參數(shù)，對(duì)于高斯分量k，參數(shù)計(jì)算的表達(dá)式分別如下：

(9)

(10)

(11)

其中，γ讓所有的混合權(quán)值的和為1，βk^π，βk^μ，βk^c為高斯分量的權(quán)重、均值向量、協(xié)方差矩陣的修正因子，它的作用是平衡gmm模型的新舊參數(shù)，它的值越大，說明數(shù)據(jù)越充分，也就是新參數(shù)越可信；而如果它越小，就說明數(shù)據(jù)的數(shù)量較少，對(duì)gmm模型估計(jì)也變得較不準(zhǔn)確，它的定義式如下：

(12)

式中λ^ρ為關(guān)系因子是約束修正因子βk^ρ的變化尺度（ρ∈{π，μ，c}），λ通常取16。

所述細(xì)胞重構(gòu)包含步驟：

s4、利用重疊細(xì)胞分割方法分割重疊細(xì)胞；

作者在一篇論文中提出基于識(shí)別的重疊細(xì)胞核分割方案，重疊細(xì)胞核分割關(guān)鍵在于找到重疊位置和符合實(shí)際情況的分離線。如果細(xì)胞之間存在重疊現(xiàn)象，那么重疊后的細(xì)胞一定會(huì)存在相應(yīng)的凹點(diǎn)。這樣就把尋找重疊位置的問題轉(zhuǎn)換成了求解整個(gè)輪廓的凹點(diǎn)的問題。該方法采用基于曲率計(jì)算的凹點(diǎn)檢測(cè)法。但是由于輪廓的不平滑性導(dǎo)致了很多假凹點(diǎn)的出現(xiàn)，為了區(qū)分真假凹點(diǎn)，該方法通過分類器識(shí)別出重疊細(xì)胞核的類別來確定凹點(diǎn)數(shù)目，為凹點(diǎn)檢測(cè)提供依據(jù)。n個(gè)串聯(lián)重疊細(xì)胞核的凹點(diǎn)位置是凹陷程度最深的前2(n-1)個(gè)點(diǎn);n個(gè)并聯(lián)細(xì)胞核的凹點(diǎn)位置是凹陷程度最深的前n個(gè)點(diǎn)。具體過程如圖2，首先分割出細(xì)胞輪廓如圖2a所示并利用分類器識(shí)別出該細(xì)胞的類別，再根據(jù)細(xì)胞核類別找到準(zhǔn)確的凹點(diǎn)位置如圖2b所示，然后根據(jù)多種重疊形式的子輪廓分割方案來分割出子輪廓如圖2c所示，最后用橢圓擬合還原分離線并添加到子輪廓上，得到完整的子細(xì)胞核輪廓如圖2d所示。

、利用gmm模型隨機(jī)生成符合約束條件的灰度值來修改異常部分；

重疊細(xì)胞分割后，得到的單細(xì)胞中包含重疊部分，即單細(xì)胞矩陣c=a∪n，其中矩陣a表示細(xì)胞中重疊部分，矩陣n表示細(xì)胞中非疊部分。利用每個(gè)細(xì)胞的高斯混合模型和約束條件y，生成一些符合高斯分布的灰度值修改矩陣a。生成方法利用產(chǎn)生式模型的原理，首先利用均勻分布生成(0,1)之間的數(shù)值。然后根據(jù)每個(gè)單高斯的權(quán)重來判斷其屬于哪個(gè)高斯分量。最后利用該高斯分量生成一個(gè)隨機(jī)的灰度值，但是該灰度值一定要在約束條件y內(nèi)否則將重新生成。重復(fù)上述操作直到將矩陣a的值修改完畢。約束條件y的計(jì)算方式如下。

計(jì)算機(jī)輔助閱片的dna倍體分析系統(tǒng)的診斷原理是：將疑似腫瘤細(xì)胞的圖片羅列出來，即找到di>2.5的細(xì)胞圖片。di的計(jì)算公式如式13所示，由于淋巴細(xì)胞的dna含量相對(duì)穩(wěn)定故利用標(biāo)本中淋巴細(xì)胞的iod均值作為standard值。iod值的計(jì)算公式如下所示：

(13)

(14)

其中，為對(duì)應(yīng)像素點(diǎn)的光密度值，如下：

(15)

其中，代表背景的平均灰度值，代表像素點(diǎn)的灰度值。針對(duì)重疊部分灰度值異常問題，所需生成的灰度值要使其不影響原始細(xì)胞的iod值，那么就要限制其值在一個(gè)有效的值域y內(nèi)，即新生成的灰度值的光密度值要在原始細(xì)胞正常部分的光密度值均值的兩側(cè)，值域y的計(jì)算公式如下所示：

(16)

式中odm為細(xì)胞核正常部分的光密度均值，ods為細(xì)胞核正常部分的光密度標(biāo)準(zhǔn)差。由計(jì)算可知值域。

、利用中值濾波平滑新生成部分；

由于新生成部分的紋理粗糙與細(xì)胞正常部分的紋理不相符。本文利用中值率波的方式平滑矩陣得到矩陣aa。

、利用fmm算法修復(fù)新生成部分與正常部分的銜接邊緣；

新生成部分與原細(xì)胞合并后其邊緣部分過于突出。為了解決這個(gè)問題，本文將新生成部分的邊緣區(qū)域當(dāng)做的標(biāo)記圖像，利用標(biāo)記圖像的周圍像素點(diǎn)的灰度值通過fmm算法進(jìn)行修補(bǔ)。

修補(bǔ)區(qū)域的選取以兩個(gè)細(xì)胞重疊為例，設(shè)這兩個(gè)細(xì)胞的邊緣輪廓點(diǎn)集合為c1、c2，兩個(gè)重疊細(xì)胞的重疊部分輪廓點(diǎn)的集合m。首先求取集合m，它由兩部分組成，即在輪廓c1內(nèi)的輪廓c2上的點(diǎn)和在輪廓c2內(nèi)的輪廓c1上的點(diǎn)。然后將集合m膨脹得到的區(qū)域d就是待修復(fù)區(qū)域。fmm算法原理：假設(shè)修復(fù)區(qū)域d中p點(diǎn)的灰度值，以點(diǎn)p為中心選取一個(gè)小鄰域βε，q為其中的一點(diǎn)，點(diǎn)p修改值的計(jì)算公式如下：

(17)

式中△i(q)為q點(diǎn)的亮度梯度值，w(p,q)=dir(p,q)·dst(p,q)·lev(p,q)，其中dir(p,q)為方向因子，dst(p,q)為幾何距離因子，lev(p,q)為水平集距離因子。

最終的實(shí)現(xiàn)效果如圖3示，從圖中可以看出重構(gòu)后的細(xì)胞可以有效地消除異常像素點(diǎn)，對(duì)比分割后的細(xì)胞更接近與原細(xì)胞。

本發(fā)明還可有其它多種實(shí)施例，在不背離本發(fā)明精神及其實(shí)質(zhì)的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)可根據(jù)本發(fā)明做出各種相應(yīng)的改變和變形，但這些相應(yīng)的改變和變形都應(yīng)屬于本發(fā)明所附的權(quán)利要求的保護(hù)范圍。