本發(fā)明涉及肝門部膽管癌患者預后預測模型。

背景技術(shù)：

癌抗原ca19-9是一種與胰腺癌、膽管癌、膽囊癌、結(jié)腸癌和胃癌等相關(guān)的腫瘤標志物，又稱胃腸道相關(guān)抗原。為唾液酸化的乳-n-巖藻戊糖ⅱ，是一種類粘蛋白的糖蛋白成分，與lewis血型成分的半抗原有關(guān)，分子量為100萬～500萬。癌抗原ca19-9對胰腺癌有較高的靈敏度和較好的特異性，其陽性率在85％～95％之間，且隨手術(shù)后與病情好轉(zhuǎn)而降低。目前，癌抗原ca19-9主要用于對多種上述消化道腫瘤的診斷及監(jiān)測腫瘤復發(fā)，對于膽管癌的預后預測價值尚未得到充分明確。

目前，用于肝門部膽管癌臨床分期標準主要有bismuth-corlette、mskcc、gazzaniga、tnm、mayoclinic等。其中bismuth-corlette、mskcc和gazzaniga分型分期系統(tǒng)主要用于評價臨床上肝門部膽管癌患者的腫瘤可接受手術(shù)完全切除的可能性。而tnm、mayoclinic分期則主要應(yīng)用于評估患者預后。

bismuth分型分期系統(tǒng)以腫瘤在膽管內(nèi)發(fā)展的程度作為分型依據(jù)，是第一種基于膽管癌解剖及病理特點建立的指導手術(shù)方案的分型系統(tǒng)，其考量指標簡單而合理，在臨床術(shù)前評估中的可操作性及實用性較強。然而，隨著臨床研究的進展發(fā)現(xiàn)，肝門部膽管癌具有易侵犯門靜脈等周圍血管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特點，而bismuth分型體系僅僅納入膽管腫瘤在膽道系統(tǒng)內(nèi)生長情況這一單一指標，并沒有考量上述危險因素，所以bismuth分型體系對評估手術(shù)切除率及術(shù)后預后判斷等應(yīng)用價值非常有限。

gazzaniga分期系統(tǒng)納入了腫瘤侵犯門靜脈、肝動脈的因素，符合肝門部膽管癌容易侵犯周圍血管的病理解剖學特點，更加貼合臨床實際情況。然而其分期定義系統(tǒng)不盡合理，其中對于不可接受手術(shù)人群的篩查過于嚴格，且沒有 納入評判淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，對患者預后的預測價值有限。

mskcc體系是基于bismuth分型體系并納入了腫瘤侵犯門靜脈這一因素建立的分型分期體系，符合肝門部膽管癌易侵犯周圍血管的解剖學特點，分期系統(tǒng)評估簡單、可操作性較強，也更容易為臨床醫(yī)師的接受和認可。然而，該分期系統(tǒng)過分強調(diào)肝葉萎縮這一特征，而肝門部膽管癌合并發(fā)生肝葉萎縮并不是普遍發(fā)生且無法作到準確評估，同時該系統(tǒng)在對門靜脈受侵情況分類不夠細化，也沒有對肝動脈侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等影響手術(shù)切除及預后的危險因素進行充分考慮，所以影響了此分期對肝門部膽管癌預后判斷的價值。

綜上所述，bismuth-corlette、mskcc、gazzaniga等分型分期系統(tǒng)是以肝門部膽管癌的位置、門靜脈侵犯、肝葉萎縮為主要考察對象，其主要用于評價臨床肝門部膽管癌接受手術(shù)切除治療的可能性，而對預測腫瘤病人預后狀態(tài)價值均有限。

tnm分期主要考察腫瘤的對膽管的侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠端轉(zhuǎn)移狀態(tài)，主要考察腫瘤病人接受手術(shù)治療后的臨床病理特點，然而由于沒有納入膽管癌腫瘤的門靜脈侵犯、肝動脈侵犯等影響預后的危險因素，所以尚無法準確評估、預測臨床上腫瘤病人的預后情況。

mayoclinic的分期系統(tǒng)則主要考察病人狀態(tài)、腫瘤大小和數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部轉(zhuǎn)移和術(shù)前腫瘤標志物ca19-9水平等進行臨床評價，預測腫瘤患者的預后狀態(tài)。然而，此分期未考慮肝動脈侵犯、患者手術(shù)切除結(jié)果(r0切除、r1切除及r2切除)等影響預后的危險因素，因而對患者預后預測仍未理想，且其采用的評分系統(tǒng)相對較為復雜，導致其臨床應(yīng)用尚未得到廣泛推廣。

本發(fā)明通過系統(tǒng)考察影響肝門部膽管癌患者預后狀態(tài)的臨床、病理特點、患者手術(shù)治療后的效果以及相關(guān)影響患者生存預后的其它分子標記物，評價影響肝門部膽管癌患者生存預后的關(guān)鍵因素，建立用于肝門部膽管癌患者生存預后的列線表，用于評估患者的術(shù)后3年以及5年的生存率，篩選出高危人群進行干預，提高患者的生存預后。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明第一方面提供一種用于肝門部膽管癌患者進行術(shù)后預后的載體，所 述載體用于計算風險因子的分數(shù)和患者3年生存率y3和/或5年生存率y5；其中，風險因子至少包括患者年齡x；

其中，如下計算患者年齡x的分數(shù)：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；和

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

如下計算3年生存率：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；和

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；

如下計算5年生存率滿足：

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；和

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％；

其中，總體分數(shù)為各風險因子的分數(shù)之和。

在一個或多個實施方案中，所述風險因子還包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯。

在一個或多個實施方案中，所述淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯的分數(shù)如下計算：

(a)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(b)手術(shù)結(jié)果：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(c)ca19-9水平：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(d)門靜脈侵犯：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(e)肝動脈侵犯：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分。

在一個或多個實施方案中，所述載體為印刷品，如卡片。

在一個或多個實施方式中，所述印刷品包含列線表，所述列線表包括分數(shù)行、風險因子行、總體分數(shù)行、和3年生存率行和/或5年生存率行，其中，所述風險因子行至少包括與分數(shù)行并排的年齡行，所述3年生存率行和/或5年生存率行與所述總體分數(shù)行并排，

其中，分數(shù)行與年齡行的排列滿足以下關(guān)系：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；和

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

3年生存率行與總體分數(shù)行之間的排列滿足以下關(guān)系：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；和

5年生存率行與總體分數(shù)行之間的排列滿足以下關(guān)系：

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；和

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％。

在一個或多個實施方案中，分數(shù)行中分數(shù)的范圍為0－100分，總體分數(shù)行的分數(shù)范圍為0－400分。

在一個或多個實施方案中，所述風險因子還包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯。

在一個或多個實施方案中，所述印刷品上還包括以下任意一種或多種或全部內(nèi)容：

(a)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(b)手術(shù)結(jié)果：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(c)ca19-9水平：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(d)門靜脈侵犯：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(e)肝動脈侵犯：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分。

在一個或多個實施方案中，所述內(nèi)容(a)－(e)以文字描述的方式提供在印刷品上，或可以圖表的形式提供在所述列線表中。

在一個或多個實施方案中，所述列線表還包括與分數(shù)行并排的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行、手術(shù)結(jié)果行、ca19-9水平行、門靜脈侵犯行和肝動脈侵犯行中的至少一項、任意多項或全部。

在一個或多個實施方案中，所述載體是信息處理設(shè)備。

在一個或多個實施方案中，所述信息處理設(shè)備包括存儲器和處理器，其中，所述處理器配置用于執(zhí)行以下功能：

(i)根據(jù)以下關(guān)系計算各風險因子的分數(shù)：

(1)年齡分數(shù)：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分數(shù)：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(3)手術(shù)結(jié)果分數(shù)：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(4)術(shù)前ca19-9水平分數(shù)：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5且小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(5)門靜脈侵犯分數(shù)：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(6)肝動脈侵犯分數(shù)：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分；

(ii)對(i)所獲得的全部分數(shù)求和，計算得到總體分數(shù)z；和

(iii)根據(jù)以下關(guān)系計算患者3年生存率(y3)或5年生存率(y5)：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％。

在一個或多個實施方案中，所述信息處理設(shè)備還包括輸入裝置、顯示裝置和識別裝置。

本發(fā)明第二方面提供一種預后試劑盒，該試劑盒包括檢測肝門部膽管癌患者ca19-9的試劑，本文所述的印刷品，和任選的使用手冊。

本發(fā)明第三方面提供ca19-9檢測試劑在制備肝門部膽管癌患者的術(shù)后預后用的試劑盒中的應(yīng)用，其中，所述試劑盒還含有本文所述的印刷品和任選的使用手冊。

本發(fā)明第四方面提供一種對肝門部膽管癌患者進行術(shù)后預后的方法，該方法包括：

(i)根據(jù)以下關(guān)系獲得各風險因子的分數(shù)：

(1)年齡分數(shù)：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分數(shù)：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(3)手術(shù)結(jié)果分數(shù)：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(4)術(shù)前ca19-9水平分數(shù)：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5且小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(5)門靜脈侵犯分數(shù)：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(6)肝動脈侵犯分數(shù)：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分；

(ii)對步驟(i)所獲得的全部分數(shù)求和，獲得總體分數(shù)z；和

(iii)根據(jù)以下關(guān)系計算患者3年生存率(y3)或5年生存率(y5)：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％。

附圖說明

圖1：根據(jù)肝門部膽管癌患者預后和臨床特征建立的列線表。

圖2：a)預測和實際觀察到的3年總體生存率相關(guān)性回歸圖；b)預測和實際觀察到的5年總體生存率相關(guān)性回歸圖。

圖3：訓練集中比較本文建立的列線表(nomogram，f)和bismuth-corlette(a)、gazzaniga(b)、mskcc(c)、tnm分期(d)以及mayoclinic分期(e)在預后預測中的差異。

圖4：93例來自同醫(yī)院的肝門部膽管癌患者(驗證集i)的3年預測生存率和實際觀察生存率。

圖5：利用kaplan-meier生存曲線比較不同分期系統(tǒng)在驗證集i的患者生存期預測中的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所設(shè)計的列線表(nomogram)相比傳統(tǒng)分期系統(tǒng)具有顯著的優(yōu)勢。

圖6：84例來自中山大學第一附屬醫(yī)院的肝門部膽管癌患者(驗證集ii)的3年預測生存率和實際觀察生存率。

圖7：利用kaplan-meier生存曲線在驗證集ii患者中比較不同分期系統(tǒng)在生存期預測中的優(yōu)劣同樣發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所設(shè)計的列線表(nomogram)相比傳統(tǒng)分期系統(tǒng)具有顯著優(yōu)勢。

具體實施方式

本申請涉及利用一種載體來對肝門部膽管癌患者進行預后。

本文中，“載體”指載有本文所述信息(例如下文所述的列線表)或執(zhí)行 本文所述功能以獲得本文所述分數(shù)和生存率信息的制品。

因此，作為一個例子，載體可以是其上設(shè)置有列線表的印刷品，例如卡片。本文中，“卡片”通常指片狀的制品，其材質(zhì)可以是紙質(zhì)或塑料或其它材料?？ㄆ暮穸炔幌?，但從方便使用的角度考慮，卡片不宜太厚。例如，卡片可以是常規(guī)的打印用紙張，或者為塑料薄片，其厚度可以是例如1mm到1cm或更薄。

可用常規(guī)的印刷技術(shù)將列線表印刷到卡片(例如紙張上)，以不易涂抹、洗脫為宜。列線表通常至少包括與分數(shù)行并排的風險因子(至少包括年齡)行，和與總體分數(shù)行并排的3年生存率行和/或5年生存率行，

其中，分數(shù)行與年齡行的排列滿足以下關(guān)系：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

其中，3年生存率行與總體分數(shù)行之間的排列滿足以下關(guān)系：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；

5年生存率行與總體分數(shù)行之間的排列滿足以下關(guān)系：

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％。

列線表中，分數(shù)行中分數(shù)的范圍通常為0－100分，總體分數(shù)行的分數(shù)范 圍通常為0－400分。

風險因子還可包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯等。

因此，任選地，印刷品如卡片上還包括以下任意一種或多種或全部內(nèi)容：

(a)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(b)手術(shù)結(jié)果：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(c)ca19-9水平：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(d)門靜脈侵犯：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(e)肝動脈侵犯：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分。

上述內(nèi)容(a)－(e)可以文字描述的方式提供在印刷品如卡片上，也可以圖表的形式提供在所述列線表中，例如，與分數(shù)行并排的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行、手術(shù)結(jié)果行、ca19-9水平行、門靜脈侵犯行和肝動脈侵犯行中的至少一項、任意多項或全部。

圖1顯示了本發(fā)明列線表的一個具體實施例。如圖1所示，列線表包括并排的分數(shù)行、年齡行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行、手術(shù)結(jié)果行、ca19-9水平行、門靜脈侵犯行、肝動脈侵犯行、總體分數(shù)行、3年生存率行和5年生存率行，其中，與分數(shù)行并排的年齡行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行、手術(shù)結(jié)果行、ca19-9水平行、門靜脈侵 犯行和肝動脈侵犯行以滿足前文所述的對應(yīng)關(guān)系的方式并排，而與總體分數(shù)行并排的3年生存率行和5年生存率行則以滿足前文所述的對應(yīng)關(guān)系的方式并排。

使用該列線表時，可按照患者的年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯等相關(guān)指標所對應(yīng)的風險分數(shù)，計算各項風險因子分數(shù)之和，然后對照著總體分數(shù)行，按照總體分數(shù)向下畫垂直線即可得到患者3年和5年的生存率值。生存率值越低，則預后越差。

由于風險因子淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯的每一種檢測/檢查結(jié)果都僅對應(yīng)一個確定的分數(shù)，因此，如前文所述，列線表中可不包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行、手術(shù)結(jié)果行、ca19-9水平(u/ml)行、門靜脈侵犯行和肝動脈侵犯行，或僅包括其中的一種或數(shù)種。對于列線表中不包括的行，可以其它合適的方式提供在印刷品如卡片上，例如以文字描述的方式提供，或者不提供在印刷品如卡片上，但提供在例如使用手冊上，以使使用者能夠容易地知曉該風險因子的每一種檢測/檢查結(jié)果所對應(yīng)的分數(shù)。

優(yōu)選的實施例中，前文所述各項風險因子及其對應(yīng)的分數(shù)都提供到同一張印刷品(如同一張卡片)上，不論以圖表的方式還是以文字描述的方式。因此，在某些優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的卡片上印刷有圖1所示的列線表。但是，應(yīng)理解的是，例如，總體分數(shù)行和3年生存率行和/或5年生存率行可提供在不同的印刷品(如卡片)上。因此，在本文中，“印刷品”和“卡片”本身可以是一張，也可以是兩張或多張。

應(yīng)理解，印刷品(如卡片)的尺寸應(yīng)足以使得使用者能清晰辨認列線表中的各文字和數(shù)值。當印刷品(如卡片)上印刷有圖1所示的列線表時，列線表的大小可根據(jù)卡片的尺寸等比例放大或縮小。

此外，應(yīng)理解的是，列線表中的相應(yīng)文字，可以圖1所示的方式呈現(xiàn)，也可以本領(lǐng)域周知的具有相同含義的方式呈現(xiàn)。例如，可以不同的語言(中文、英文、日文等)形式提供。

載體也可以是一種信息處理設(shè)備，包括例如存儲器和處理器，其中，所述處理器配置用于執(zhí)行以下功能：

(i)根據(jù)以下關(guān)系計算各風險因子的分數(shù)：

(1)年齡分數(shù)：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分數(shù)：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(3)手術(shù)結(jié)果分數(shù)：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(4)術(shù)前ca19-9水平分數(shù)：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5且小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(5)門靜脈侵犯分數(shù)：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(6)肝動脈侵犯分數(shù)：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分；

(ii)對(i)所獲得的全部分數(shù)求和，計算得到總體分數(shù)z；和

(iii)根據(jù)以下關(guān)系計算患者3年生存率(y3)或5年生存率(y5)：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％。

所述信息處理設(shè)備還可包括本領(lǐng)域周知的其它部件，包括但不限于輸入裝置、顯示裝置、識別裝置等。

所述信息處理設(shè)備可以是手持式的，也可以是例如平板電腦。

載體還可以是其它合適的制品形式，例如，可以是除卡片以外的其它各種形式的印刷品，只要其能允許本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文所述方法容易地計算患者各風險因子的分數(shù)以及3年生存率和5年生存率即可。在某些實施方案中，載體不包括所述信息處理設(shè)備。

本申請另一方面還包括一種預后試劑盒，該試劑盒包括檢測肝門部膽管癌患者ca19-9的試劑，本文所述的印刷品(如卡片)，和任選的使用手冊。試劑盒中的試劑優(yōu)選用于檢測患者術(shù)前的ca19-9水平?？刹捎帽绢I(lǐng)域周知的試劑來檢測患者ca19-9水平。本文中，使用手冊可以是例如一份指導使用者使用該試劑盒進行肝門部膽管癌患者術(shù)后預后的說明書。

試劑盒中的印刷品(如卡片)上的列線表可僅含有與分數(shù)行并排的年齡行，和與總體分數(shù)行并排的3年或5年生存率行，對于其它風險因子不同取值所對應(yīng)的分數(shù)，可提供在試劑盒附帶的使用手冊中。當然，試劑盒中的印刷品上的列線表也可包括所有風險因子行，例如可提供含圖1所示列線表的卡片。

本文的載體和試劑盒可用于肝門部膽管癌患者的術(shù)后預后。各項風險因子，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯都可按本領(lǐng)域常規(guī)的方法診斷或檢測。

本文再一方面也提供ca19-9檢測試劑在制備肝門部膽管癌患者的術(shù)后預后用的試劑盒中的應(yīng)用。優(yōu)選的是，該試劑盒還含有本文所述的載體，尤其是所述印刷品，和任選的使用手冊。

本文也包括一種對肝門部膽管癌患者進行術(shù)后預后的方法，該方法包括：

(i)根據(jù)以下關(guān)系獲得各風險因子的分數(shù)：

(1)年齡分數(shù)：

年齡x小于等于25歲，分數(shù)為0；

年齡x在25歲至57.5歲之間，分數(shù)＝2.982×(x－25)；

年齡x大于等于57.5歲且小于85歲，分數(shù)＝-2.016×x+100.9；

年齡x大于等于85歲，分數(shù)為28.8分；

(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分數(shù)：

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0分；

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24.5分；

(3)手術(shù)結(jié)果分數(shù)：

切除為r0，0分；

切除為r1或者r2，24.0分；

(4)術(shù)前ca19-9水平分數(shù)：

0-73.5u/ml，0分；

大于73.5且小于等于325.0u/ml，31.2分；

大于325.0u/ml，50.0分；

(5)門靜脈侵犯分數(shù)：

無侵犯或者僅有分支侵犯，0分；

有主干侵犯，100分；和

(6)肝動脈侵犯分數(shù)：

無侵犯，0分；

分支侵犯，27.5分；

主干侵犯，77.5分；

(ii)對步驟(i)所獲得的全部分數(shù)求和，獲得總體分數(shù)z；和

(iii)根據(jù)以下關(guān)系計算患者3年生存率(y3)或5年生存率(y5)：

總體分數(shù)z≤20分，則3年生存率y3≥80％；

20<總體分數(shù)z≤48.5分，則3年生存率y3＝0.872-z/285；

48.5<總體分數(shù)z≤68.5分，則3年生存率y3＝0.943-z/200；

68.5<總體分數(shù)z≤158.5分，則3年生存率y3＝0.981-z/180；

158.5<總體分數(shù)z≤173.5分，則3年生存率y3＝0.628-z/300；

總體分數(shù)z>173.5，則3年生存率y3<5％；

總體分數(shù)z≤8分，則5年生存率y5≥70％；

8<總體分數(shù)z≤30分，則5年生存率y5＝0.736-z/220；

30<總體分數(shù)z≤97分，則5年生存率y5＝0.779-z/167.5；

97<總體分數(shù)z≤117分，則5年生存率y5＝0.685-z/200；

117<總體分數(shù)z≤134分，則5年生存率y5＝0.444-z/340；

總體分數(shù)z>134分，則5年生存率y5<5％。

對患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9水平(u/ml)、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯的檢查/檢測以及檢查/檢測結(jié)果的評價，例如有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切除為r0、r1或r2，有或無門靜脈侵犯，或有分支侵犯或有主干侵犯，有或無肝動脈侵犯，有分支侵犯或主干侵犯等，均為本領(lǐng)域常規(guī)手段可實現(xiàn)和確定。

下文將以具體實施例的方式闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅僅是闡述性的，并非限制本發(fā)明的保護范圍。實施例中所使用到的方法、試劑和條件，除非另有說明，否則均為本領(lǐng)域常規(guī)的方法、試劑和條件。

實施例1

1.實驗步驟

1.1人群篩查

首先回顧性分析第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院于2000至2009年所診治的非轉(zhuǎn)移性肝門部膽管癌患者臨床信息進行預后模型的構(gòu)建。排除了具有肝內(nèi)膽管癌、遠端膽管癌、轉(zhuǎn)移性膽管癌病人以及診斷不明的腫瘤病人；排除了肝癌患者侵犯肝門部膽管癌患者、無法接受手術(shù)治療的肝門部膽管癌患者(bismuthiv期，或者bismuthiiia以及iiib期且存在對側(cè)門靜脈侵犯的手術(shù)絕對禁忌癥的患者)；同時還排除了術(shù)后1個月因手術(shù)并發(fā)癥死亡的患者。235例肝門部膽管癌患者符合入組標準成為本文構(gòu)建預后預測模型的訓練集。

自2010年1月至2011年12月，發(fā)明人前瞻性的收集了在該院接受手術(shù)治療的肝門部膽管癌患者，并用和訓練集相類似的入組和排除標準進行了篩查，共 得到93例符合標準的肝門部膽管癌患者，成為研究的驗證集i(internalvalidation)。

發(fā)明人還回顧性的收集了2005年至2011年在中山大學附屬第一醫(yī)院接受根治性手術(shù)治療的肝門部膽管癌患者84例，入組和排除標準和訓練集類似，作為驗證集ii(externalvalidation)。

在獲得參與醫(yī)院倫理審查委員會的批準條件下，發(fā)明人收集并整理的相關(guān)參與人群的相關(guān)信息，并獲得了參與者的知情同意。

1.2基本信息收集

針對每個參與患者，發(fā)明人利用調(diào)查問卷收集并整理其基本人體特征信息。臨床診斷信息來自患者的疾病診斷紀錄和臨床檢測、病理檢測紀錄。治療方案來自病人手術(shù)紀錄，并由相關(guān)醫(yī)生對患者疾病史和手術(shù)方案進行仔細再評價。來自東方肝膽外科醫(yī)院的患者預后信息自2001年1月至2014年6月進行隨訪和篩查(隨訪每半年進行一次)，中山大學附屬第一醫(yī)院的隨訪信息自2008年1月隨訪至2015年9月。隨訪信息包括患者轉(zhuǎn)移、復發(fā)、死亡等，采取電話和信件隨訪。

1.3肝門部膽管癌傳統(tǒng)臨床分期系統(tǒng)

針對每個肝門部膽管癌患者，發(fā)明人對其臨床分析進行了定性，包括ajcc的第7版tnm分期、bismuth-corlette、mskcc、gazzaniga以及mayoclinic分期。

1.4統(tǒng)計建模和驗證方法

主要考察的肝門部膽管癌患者的預后指標為總體生存期，定義為手術(shù)日期至死亡日期之間的時間。首先利用kaplan-meier圖和log-rank檢驗考察患者個體特征和總生存期之間的關(guān)系，并利用多元cox比例回歸模型考察影響患者總生存期的獨立風險因素。在訓練集中，發(fā)明人將連續(xù)性變量即患者ca19-9進行三等分，并比較較高水平組相對于低水平組的相對風險。與此同時，本發(fā)明人還考察了年齡與患者的生存期之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年齡與總生存風險呈現(xiàn)顯著的倒u型關(guān)聯(lián)，因此將年齡按照非線性關(guān)系進行考察。

基于多元回歸模型結(jié)果，發(fā)明人利用逐步回歸模型選擇了用于預后預測的最佳統(tǒng)計模型，并利用akaikeinformationcriterion(aic)參數(shù)考察了模型的效能。進一步利用c-參數(shù)考察了該模型再預后預測中的準確性，并利用1000次自舉抽樣法對模型進行模擬驗證。為了比較不同分期模型在腫瘤病人預后預測中的準確性，發(fā)明人一方面比較不同模型的c-參數(shù)值并利用時間依賴的roc模型來比較不同時間點的模型預測準確性和敏感性曲線下面積。本發(fā)明中所有的統(tǒng)計過程均是采用r軟件分析的，并且顯著性差異設(shè)定為p<0.05。

2.研究數(shù)據(jù)結(jié)果

2.1訓練集發(fā)現(xiàn)顯著影響肝門部膽管癌患者預后的關(guān)鍵因素

利用東方肝膽外科醫(yī)院的訓練集標本，發(fā)明人通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)患者年齡、淋巴結(jié)侵犯狀態(tài)、術(shù)前ca19-9、門靜脈侵犯、肝動脈侵犯和術(shù)后的邊緣狀態(tài)和患者預后顯著相關(guān)(表1)。

表1：多因素cox比例回歸模型發(fā)現(xiàn)年齡、術(shù)后切緣狀態(tài)、門靜脈侵犯狀態(tài)、肝動脈侵犯狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和術(shù)前ca19-9水平是影響肝門部膽管癌患者預后的獨立因素

通過統(tǒng)計模型計算，本發(fā)明人利用上述風險因素構(gòu)建了影響肝門部膽管癌患者的列線表模型(圖1)。該列表的使用方法為：第一行為不同風險因子在不同分組時的分數(shù)，按照患者個體年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)結(jié)果、ca19-9、門靜脈侵犯和肝動脈侵犯等相關(guān)指標所對應(yīng)的風險分數(shù)之和對應(yīng)著總體分數(shù)行，按照總體風險分數(shù)向下畫垂直線即可得到患者3年和5年的生存率值。

本發(fā)明驗證了該預后預測模型在訓練集中的預測準確性，發(fā)現(xiàn)預測和觀察到的肝門部膽管癌患者的3年和5年總體生存率比較一致，c值為0.68(95％ci＝0.61-0.71；圖2)。

2.2本發(fā)明中的列線表相對于傳統(tǒng)模型的優(yōu)勢

比較本發(fā)明中構(gòu)建的預后預測模型和傳統(tǒng)預測模型在預后預測中的價值和差異發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所構(gòu)建的預后預測風險模型顯著優(yōu)于ajcc的第7版tnm分期、bismuth-corlette、mskcc、gazzaniga以及mayoclinic分期(圖3)。

2.3同醫(yī)院來源的病人對列線表預后預測的驗證(internalvalidation)

我們利用93例同樣來自東方肝膽外科醫(yī)院的患者臨床特征數(shù)據(jù)和預后數(shù)據(jù)對其進行分析和驗證，發(fā)現(xiàn)該列線表能夠較好的預測患者3年生存率，c值為0.65(95％ci＝0.56-0.74；圖4)，與傳統(tǒng)分期系統(tǒng)相比，該風險值能夠更好的預測肝門部膽管癌患者的生存預后(圖5)。

2.4不同醫(yī)院來源的病人對列線表預后預測的驗證(externalvalidation)

我們利用84例同樣來自中山大學第一附屬醫(yī)院的患者臨床特征數(shù)據(jù)和預后數(shù)據(jù)對其進行分析和驗證，同樣發(fā)現(xiàn)該列線表能夠較好的預測患者3年生存率，c值為0.68(95％ci＝0.61-0.75；圖6)，與傳統(tǒng)分期系統(tǒng)相比，該風險值能夠更好的預測肝門部膽管癌患者的生存預后(圖7)。

總結(jié)：綜上所述，本發(fā)明利用訓練集設(shè)計一套對肝門部膽管癌預后進行預 測的列線表用于患者3年和5年的生存預后預測，該風險預測系統(tǒng)相對于傳統(tǒng)分期系統(tǒng)能夠更加準確的對患者的死亡風險進行預測，具有臨床應(yīng)用價值。

實施例2

將圖1的列線表等比例放大，并采用普通的打印機打印到a4紙上，即可獲得本實施例的卡片。

實施例3

將圖1的列線表等比例放大，采用常規(guī)的印刷機將其打印到a4紙大小的pvc薄片上，即可獲得塑料材質(zhì)的卡片。