專利名稱：一種根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗原空間表位技術領域，具體是指一種根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法。本方法按照所結合的抗體物種來源信息選擇模型，綜合運用各種氨基酸理化性質和三維結構空間信息預測蛋白質抗原空間表位。
背景技術：
據(jù)相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，隨著全球疫苗行業(yè)的快速發(fā)展，目前國際疫苗市場規(guī)模已經(jīng)超過200億美元。預計在未來5年內(nèi)，全球疫苗市場將以每年14%的增長速度增長，而我國疫苗市場的年均增長率也將超過15%。另據(jù)市場調研機構Datamonitor公司最近發(fā)表的一份報告預測，到2010年，僅僅是在全球七大市場上，流感疫苗市場的規(guī)模就有可能超過30億美元。傳統(tǒng)疫苗由減毒的或滅活的病原微生物制得，此類疫苗免疫效果良好，缺陷在于往往帶來不良反應甚至相關疾病。而利用抗原物質的亞單位，即具有抗原性的蛋白質片段或局部結構(抗原表位)研制的疫苗則可一定程度減少此類風險。因為僅有幾種主要表面蛋白質或者蛋白質組成部分，能消除許多無關抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應和疫苗引起的相關疾病。相關的抗原亞單位疫苗的免疫效果及安全性已在國內(nèi)外的廣泛應用中得到了肯定。
如何定位蛋白質抗原和抗體結合的位點，即表位對于新型疫苗分子的設計具有重要意義，同時也意味著巨大的市場需求。目前通過結晶免疫復合物結構定位蛋白質抗原表位是主要的方法，但是由于其周期長、難度大，在實際應用中并不方便。而借助計算方法確定抗原表位可以大大加快相關實驗工作。計算輔助抗原表位預測通過對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的挖掘， 發(fā)現(xiàn)規(guī)律建立模型，預測具有抗原性的潛在表位，排除明顯無法結合抗體的位置，從而對實驗有著直接的指導作用。目前國內(nèi)外對于抗原表位預測的研究多集中于線性表位，主要為T 細胞表位。B細胞空間表位由于結構復雜性等原因，對其預測的準確率至今仍然不高(Xu， X. L. , Sun, J. , Liu, Q. , Wang, X. J. , Xu, T. L. , Zhu, R. X. , Wu, D. , Cao, Z. W. , Evaluation of spatial epitope computational tools based on experimentally-confirmed dataset for protein antigens. Chinese Science Bulletin, 2010. 55(20) :p. 6)。如何在現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎上，完善改進預測模型是解決問題的關鍵。
蛋白質抗原表面往往存在多于一個的潛在表位，在誘發(fā)宿主免疫應答的過程中可能有一個或一類表位起主要作用，使宿主產(chǎn)生以該特異性為主的免疫應答，這種現(xiàn)象稱為免疫顯性或免疫優(yōu)勢(immimodominance)，起關鍵作用的表位稱為顯性表位。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，同一個蛋白質抗原在免疫反應中哪一個表位會表現(xiàn)出免疫顯性取決于抗體信息， 特別是抗體的物種來源?，F(xiàn)有的空間表位預測模型多從抗原角度出發(fā)，很少涉及到所需結合的抗體。因此，充分考慮所結合抗體的信息，提高抗原空間表位預測的準確性，以突破以往傳統(tǒng)研究的局限性，顯得極為重要。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有空間表位預測技術中的缺點，提供一種根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法。該蛋白質抗原空間表位預測方法按照所結合的抗體物種來源信息選擇模型，充分結合氨基酸理化性質和三維結構空間信息，設計巧妙，顯著提高預測準確性，適于大規(guī)模推廣應用。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特點是，包括以下步驟
以下步驟
(1)數(shù)據(jù)收集按照抗體物種來源信息(如，鼠源，人源等)分類收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，得到分類數(shù)據(jù)集；收集蛋白相互作用結合位點的描述性特征；
(2)模型建立對于收集到的分類數(shù)據(jù)集，計算上述描述性特征，根據(jù)類間差異建立針對結合不同物種來源抗體的抗原空間表位預測模型；
(3)表位預測根據(jù)需結合的抗體物種來源選擇抗原空間表位預測模型，對未知表位的抗原進行潛在空間表位預測。
較佳地，所述步驟(1)具體包括以下步驟
(11)從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，根據(jù)其來源文獻，獲得抗體物種來源信息，根據(jù)抗體物種來源信息將抗原-抗體結構數(shù)據(jù)分類，得到分類數(shù)據(jù)集；
(12)從文獻中收集蛋白相互作用結合位點的描述性特征。
更佳地，在所述步驟(11)中關于從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，首先選取精度值小于精度閾值的結構，比如將精度閾值設為3A:；利用溶劑可及性方法計算抗原表面氨基酸的溶劑可及面積，確定空間表位；衡量不同抗原空間表位之間的相似度，對于空間表位相似度較高比如結構相似度在85%以上的多個抗原選擇保留精度最高，即精度值最小的結構。
更佳地，在所述步驟(12)中，所述描述性特征包括氨基酸理化性質和三維空間局部結構特征。
較佳地，所述步驟( 具體包括以下步驟
(21)利用上述描述性特征對抗原表面所有氨基酸進行計算，得到一系列打分值；
(22)將打分值與分類數(shù)據(jù)集進行比較，挑選具有潛在預測效果的描述性特征；
(23)建立針對結合不同物種來源抗體的抗原空間表位預測模型。
更佳地，在所述步驟中，所述計算包括下述五種計算至少之一
對結合不同物種抗體的分類數(shù)據(jù)集，采用下式(I)計算任意三種類型組合(包括相同類型)的氨基酸三角形在表位出現(xiàn)的偏好性，
；廠 ,;一 .=......rriT1^^ ......:..::.:... Λ — = 1 ·\ 3 ... :.0 (I)
其中Ri, Rj和Rk表示任意三種氨基酸類型,' *'-· κ ..、表示Ri-Rj-Rk類型的氨基酸三角形在抗原表位出現(xiàn)的偏好性，Λ — ,- -、表示Ri-Rj-I^k類型的氨基酸三角形出現(xiàn)在抗原表位的個數(shù)，Σ Nepitope表示所有類型的氨基酸三角形出現(xiàn)在抗原表位個數(shù)之和，+ λ>,.、+ι卞、，α:::和Σ N itope分別表示Ri-Rj-K類型和所有類型組合的氨基酸三角形出現(xiàn)在抗原表面非表位的個數(shù)，這個值可衡量Ri-Rj-I類型的氨基酸傾向于出現(xiàn)在表位區(qū)域或者表面非表位區(qū)域—.〉1表明氏-Rj-l類型出現(xiàn)在表位區(qū)域的傾向性要高于表面非表位區(qū)域，反之則傾向于出現(xiàn)在表面非表位區(qū)域。和
采用相對溶劑可及面積(relative Accessible Surface Area)衡量氨基酸的可及性。具體方法為在計算每個氨基酸的溶劑可及面積時除以該類型的氨基酸本身大小，從而避免偏差。這里的氨基酸本身大小為該種類型的氨基酸在三肽ALA-X-ALA中的溶劑可及面積，其中X表示該種類型的氨基酸。和
采用序列保守性計算軟件衡量氨基酸的保守性。結果為每個氨基酸的得分，與其在序列上的保守性成線性關系。和
采用聚集系數(shù)(Clustering coefficient)衡量氨基酸構成網(wǎng)絡的拓撲學特征。一個頂點的聚集系數(shù)就是它所有相鄰頂點之間連邊的數(shù)目占可能的最大連邊數(shù)目的比例。對于氨基酸來說，這個參數(shù)衡量了任意一個氨基酸^周圍氨基酸聚集的緊密程度。計算式如下式(II)所示，
權利要求
1.一種根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，包括以下步驟(1)數(shù)據(jù)收集按照抗體物種來源信息分類收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，得到分類數(shù)據(jù)集；收集蛋白相互作用結合位點的描述性特征；(2)模型建立對于收集到的分類數(shù)據(jù)集，計算上述描述性特征，根據(jù)類間差異建立針對結合不同物種來源抗體的抗原空間表位預測模型；(3)表位預測根據(jù)需結合的抗體物種來源選擇抗原空間表位預測模型，對未知表位的抗原進行潛在空間表位預測。
2.根據(jù)權利要求1所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位方法，其特征在于，所述步驟(1)具體包括以下步驟(11)從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，根據(jù)其來源文獻，獲得抗體物種來源信息，根據(jù)抗體物種來源信息將抗原-抗體結構數(shù)據(jù)分類，得到分類數(shù)據(jù)集；(12)從文獻中收集蛋白相互作用結合位點的描述性特征。
3.根據(jù)權利要求2所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟(11)中關于從PDB數(shù)據(jù)庫中收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，首先選取精度值小于精度閾值的結構；利用溶劑可及性方法計算抗原表面氨基酸的溶劑可及面積，確定空間表位；衡量不同抗原空間表位之間的相似度，對于空間表位相似度較高的多個抗原選擇保留精度最高，即精度值最小的結構。
4.根據(jù)權利要求2所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟(12)中，所述描述性特征包括氨基酸理化性質和三維空間局部結構特征。
5.根據(jù)權利要求1所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，所述步驟( 具體包括以下步驟(21)利用上述描述性特征對抗原表面所有氨基酸進行計算，得到一系列打分值；(22)將打分值與分類數(shù)據(jù)集進行比較，挑選具有潛在預測效果的描述性特征；(23)建立針對結合不同物種來源抗體的抗原空間表位預測模型。
6.根據(jù)權利要求5所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟中，所述計算包括下述五種計算至少之一對結合不同物種抗體的分類數(shù)據(jù)集，采用下式(I)計算任意三種類型組合的氨基酸三角形在表位出現(xiàn)的偏好性，
7.根據(jù)權利要求1所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，所述步驟C3)具體包括以下步驟(31)對于未知表位的抗原，按照其需結合抗體的物種來源選取合適的抗原空間表位預測模型；(32)根據(jù)選取的抗原空間表位預測模型，計算未知表位抗原所有表面氨基酸的得分， 預測未知表位抗原的潛在空間表位。
8.根據(jù)權利要求7所述的根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，其特征在于，在所述步驟(3 中，所述計算包括采用下式(III)進行的氨基酸表位傾向性打分，一 χ - - . . .-S a W 5/ TTT \soy- = —--(III J其中，r表示蛋白質抗原表面任意氨基酸，rn表示氨基酸r周圍一定區(qū)域內(nèi)所有的表面氨基酸，indice表示特定性質，比如氨基酸三角形的表位偏好性，氨基酸相對溶劑可及面積，氨基酸序列保守性，三維結構的聚集系數(shù)和平面性系數(shù)；Σ rnindice表示rn中氨基酸關于性質indice的打分值之和，Nm表示rn中氨基酸的個數(shù)，式(III)的結果表示氨基酸 r關于性質indice的得分分數(shù)越高越傾向于出現(xiàn)在抗原表位區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位的方法，包括(1)數(shù)據(jù)收集按照抗體物種來源信息(如，鼠源，人源等)分類收集抗原-抗體結構數(shù)據(jù)，得到分類數(shù)據(jù)集；收集蛋白相互作用結合位點的描述性特征；(2)模型建立對于收集到的分類數(shù)據(jù)集，計算上述描述性特征，根據(jù)類間差異建立針對結合不同物種來源抗體的抗原空間表位預測模型；(3)表位預測根據(jù)需結合的抗體物種來源選擇抗原空間表位預測模型，對未知表位的抗原進行潛在空間表位預測。本發(fā)明根據(jù)抗體物種分類預測蛋白質抗原空間表位，綜合運用蛋白質中氨基酸理化性質和三維空間局部結構特征，設計巧妙，顯著提高預測準確性，適于大規(guī)模推廣應用。
文檔編號G06F19/18GK102521527SQ201110412679
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月12日 優(yōu)先權日2011年12月12日
發(fā)明者孫靜, 曹志偉 申請人:同濟大學