專利名稱：生物應答預測系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種預測受檢者生物器官的生物應答的生物應答預測系統(tǒng)。
背景技術：
對于治療糖尿病來說，控制血糖非常重要。因此，一直以來出現(xiàn)了各種預測患者血糖值變化的方法或系統(tǒng)。
比如Japanese Laid-Open Patent Publication No.2005-328924(日本已公開專利公報第2005-328924號)中記載有用預測模型預測患者血糖值的血糖預測裝置。據(jù)記載，此血糖預測裝置將預測模型儲存于存儲器中，該預測模型是根據(jù)數(shù)個包括患者攝取或消耗的能量以及來源于患者對自己健康狀況的主觀判斷結果的健康狀況變化值在內(nèi)的模型輸入值和表達與這些模型輸入值對應的血糖值的模型輸出值組成的歷史數(shù)據(jù)建立的。用此存儲器的預測模型可預測對應于任意預測條件的血糖值。用此血糖檢測裝置，患者可以很輕易地收集建立預測模型和預測血糖所需要的模型輸入值，在不給患者增添任何負擔的情況下，不僅在醫(yī)療機構在家中也可以高精度地預測血糖。
Japanese Laid-Open Patent Publication No.2005-328924記載的裝置在構建預測模型的同時，還使用數(shù)式模型和黑匣子預測模型(比如神經(jīng)網(wǎng)絡模型、使用模糊推理的模型)。然而，這種預測方法從根本上說是建立在過去的數(shù)個歷史數(shù)據(jù)為基礎的所謂“過去出現(xiàn)過此值，故此次也將達到此值”的方法。因此，本方法一旦輸入條件與歷史數(shù)據(jù)的輸入條件不同就無法預測。此外，本方法不能預測超過取得該歷史數(shù)據(jù)那一刻的血糖值。即，本方法從輸入值到輸出值的過程是“黑匣子”，是以輸入值和輸出值的相關性為基礎的，因此，存在預測范圍受限的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的范圍只由后附權利要求書所規(guī)定，在任何程度上都不受這一節(jié)發(fā)明內(nèi)容的陳述所限。
本發(fā)明的第一部分涉及生物應答預測系統(tǒng)，包括輸入單元，接受受檢者實測數(shù)據(jù)輸入；虛擬生物器官生成單元，用所輸入的實測數(shù)據(jù)生成虛擬(再現(xiàn))該受檢者生物器官功能的虛擬生物器官；虛擬生物應答獲取單元，用于獲取當輸入生成的虛擬生物器官時該虛擬生物器官顯示的虛擬生物應答；以及輸出單元，輸出獲取的虛擬生物應答。
其進一步包括設定對所述虛擬生物器官的輸入值的輸入值設定單元，其中所述虛擬生物應答獲取單元可以獲取上述輸入值設定單元設定的輸入值時的所述虛擬生物器官的虛擬生物應答。
其進一步包括用于設定獲取所述虛擬生物器官的虛擬生物應答的時間的獲取應答時間設定單元，其中所述虛擬生物應答獲取單元可獲取上述虛擬生物器官表達出的、在上述獲取應答時間設定單元設定的時間內(nèi)的虛擬生物應答。
其中所述虛擬生物器官由表達葡萄糖和/或胰島素代謝相關生物器官功能的模塊組成，所述虛擬生物應答獲取單元可以根據(jù)對上述模塊的輸入值，用上述虛擬生物器官演算上述虛擬生物應答。
其進一步包括有復數(shù)個參數(shù)、儲存表示生物器官功能的數(shù)理模型的存儲單元，其中虛擬生物器官生成單元可以用受檢者的實測數(shù)據(jù)生成數(shù)個參數(shù)值，這些參數(shù)值構成表達該受檢者生物器官功能的數(shù)理模型。
其中所述虛擬生物器官生成單元包括獲取數(shù)個參數(shù)組的參數(shù)組獲取單元；用于分別比較將上述參數(shù)組獲取單元獲取的數(shù)個參數(shù)組運用于上述數(shù)理模型時生成的各虛擬生物應答和上述輸入單元輸入的上述受檢者的實測數(shù)據(jù)的比較單元；以及根據(jù)上述比較單元的比較結果，從上述參數(shù)獲取單元獲取的數(shù)個參數(shù)組中選擇一組的選擇單元。
其中上述選擇單元可以選擇與最接近于所述受檢者的實測數(shù)據(jù)的虛擬生物應答相應的參數(shù)組。
其進一步包括用于儲存數(shù)個參數(shù)組和表達對應于各參數(shù)組的虛擬生物應答的數(shù)個模板數(shù)據(jù)的模板存儲單元，其中所述參數(shù)獲取單元可以從上述模板存儲單元讀取上述參數(shù)組和上述模板數(shù)據(jù)。
其中所述參數(shù)獲取單元包括生成參數(shù)值的復數(shù)個初始值群的初始群生成單元；及用遺傳學算法計算上述初始群生成單元生成的所述參數(shù)的數(shù)個初始值群，生成復數(shù)個參數(shù)組的遺傳學算法單元。
本發(fā)明的第二部分涉及生物應答預測系統(tǒng)，包括有復數(shù)個參數(shù)、儲存表示生物器官功能的數(shù)理模型的存儲單元；利用受檢者實測數(shù)據(jù)，生成組成表達該受檢者生物器官功能的數(shù)理模型的數(shù)個參數(shù)的參數(shù)生成單元；根據(jù)將上述參數(shù)生成單元生成的參數(shù)儲存在上述存儲單元的上述數(shù)理模型，演算出表達該受檢者生物器官生物應答的虛擬生物應答的虛擬生物應答演算單元，；以及顯示上述虛擬生物應答演算單元演算的上述虛擬生物應答的顯示單元。
其中所述數(shù)理模型有分別表達數(shù)個生物器官各功能的數(shù)個模塊。


圖1為顯示生物應答預測系統(tǒng)一個實施方式的硬件結構的框圖。
圖2為生物模型的整體結構圖。
圖3為顯示生物模型的胰臟模型結構的方塊圖。
圖4為顯示生物模型的肝臟模型結構的方塊圖。
圖5為顯示生物模型的胰島素動態(tài)模型結構的方塊圖。
圖6為顯示生物模型的末梢組織模型結構的方塊圖。
圖7為顯示生物應答的預測順序一例的流程圖。
圖8為顯示參數(shù)組生成處理順序的流程圖。
圖9(a)為血糖值實際OGTT時系列數(shù)據(jù)。
圖9(b)為血中胰島素濃度實際OGTT時系列數(shù)據(jù)。
圖10為模板數(shù)據(jù)庫結構圖。
圖11(a)為血糖值模板。
圖11(b)胰島素濃度模板。
圖12(a)為顯示對于血糖值模板的OGTT時系列數(shù)據(jù)誤差總和的附圖。
圖12(b)為顯示對于胰島素濃度模板的OGTT時系列數(shù)據(jù)誤差總和的附圖。
圖13(a)顯示了輸入條件為OGTT時葡萄糖攝取速度的不同時間的變化。
圖13(b)顯示了輸入條件為進食A時葡萄糖攝取速度的不同時間的變化。
圖14(a)為以進食A為輸入條件進行模擬時的血糖值結果的顯示圖。
圖14(b)為以進食A為輸入條件進行模擬時的血中胰島素濃度結果的顯示圖。
圖15(a)為輸入條件為OGTT時和輸入條件為進食A時血糖值模擬結果的比較圖。
圖15(b)為輸入條件為OGTT時和輸入條件為進食A時血中胰島素濃度模擬結果的比較圖。
圖16為顯示生物應答預測程序的其他范例的流程圖。
圖17(a)為用藥前3小時實測OGTT的血糖值時系列數(shù)據(jù)的顯示圖。
圖17(b)為用藥前3小時實測OGTT的血中胰島素濃度時系列數(shù)據(jù)的顯示圖。
圖18(a)為血糖值模擬結果的顯示圖。
圖18(b)為血中胰島素濃度模擬結果的顯示圖。
圖19(a)為用藥后3小時實測OGTT的血糖值時系列數(shù)據(jù)的顯示圖。
圖19(b)為用藥后3小時實測OGTT的血中胰島素濃度時系列數(shù)據(jù)的顯示圖。
圖20(a)為血糖值模擬結果的顯示圖。
圖20(b)為血中胰島素濃度模擬結果的顯示圖。
圖21(a)為用藥前和用藥后所預測的血糖值的變化比較圖。
圖21(b)為用藥前和用藥后所預測的血中胰島素濃度的變化比較圖。
具體實施例方式以下參照附圖，詳細說明生物應答預測系統(tǒng)的具體實施方式
。
圖1為顯示本發(fā)明一個實施方式的系統(tǒng)硬件結構的框圖。本實施方式的系統(tǒng)100由計算機100a構成，主要由主機110、顯示單元120和輸入單元130組成。主機110主要由CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盤110d、讀取裝置110e、輸出輸入接口110f和圖像輸出接口110h構成，其中CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盤110d、讀取裝置110e、輸出輸入接口110f和圖像輸出接口110h用總線110i連接，可進行數(shù)據(jù)通信。
CPU110a可執(zhí)行ROM110b中存儲的計算機程序和RAM 110c裝載的計算機程序。通過該CPU110a執(zhí)行后述應用程序140a，即可實現(xiàn)后述各功能模塊，從而使計算機100a作為系統(tǒng)100發(fā)揮作用。
ROM110b由掩?？删幊绦虻闹蛔x存儲器(MASK ROM)、PROM、EPROM、EEPROM等構成，存儲CPU110a執(zhí)行的計算機程序和用于執(zhí)行這些程序的數(shù)據(jù)等。
RAM110c由SRAM或DRAM等構成。RAM110c用于讀取存儲在ROM110b和硬盤110d中的計算機程序。并在執(zhí)行這些計算機程序時作為CPU110a的運行空間來利用。
硬盤110d裝有操作系統(tǒng)和應用程序等讓CPU110a執(zhí)行的各種計算機程序及執(zhí)行該計算機程序所用的數(shù)據(jù)。后述應用程序140a也裝入此硬盤110d。
讀取裝置110e由軟盤驅(qū)動器、CD-ROM驅(qū)動器或DVD-ROM驅(qū)動器等構成，可讀取攜帶式存儲媒介140上存儲的計算機程序或數(shù)據(jù)。攜帶式存儲媒介140存有使計算機發(fā)揮本發(fā)明系統(tǒng)功能的應用程序140a，計算機100a可從攜帶式存儲媒介140讀取有關本發(fā)明的應用程序140a，將該應用程序140a裝入硬盤110d。
上述應用程序140a不僅由攜帶式存儲媒介140提供，還可由通過電氣通信線路(不分有線無線)與計算機100a進行可通信連接的外部單元通過上述電氣通信線路提供。比如上述應用程序140a存儲在因特網(wǎng)上的服務器計算機硬盤內(nèi)，計算機100a也可訪問此服務器計算機，下載該計算機程序，裝入硬盤110d。
硬盤110d裝有提供諸如美國微軟公司制造銷售的WIndOwS(注冊商標)等圖形用戶界面環(huán)境的操作系統(tǒng)。在以下說明中，與本實施方式相關的應用程序140a均在該操作系統(tǒng)上運行。
輸出輸入接口110f由諸如USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口和D/A轉(zhuǎn)換器、A/D轉(zhuǎn)換器等模擬接口等組成。輸出輸入接口110f連接有鍵盤和鼠標等輸入單元130，用戶使用該輸入單元130可向計算機100a輸入數(shù)據(jù)。
圖像輸出接口110h與由LCD或CRT等構成的顯示單元120連接，向顯示單元120輸出與CPU110a提供的圖像數(shù)據(jù)相應的圖像信號。顯示單元120根據(jù)接收的圖像信號顯示圖像(畫面)。
圖2為本系統(tǒng)100中生物模型(虛擬生物器官)一例的整體結構框圖。此生物模型特別模擬了與糖尿病有關的生物器官，由胰臟模塊1、肝臟模塊2、胰島素動態(tài)模塊3及末梢組織模塊4組成。
各模塊1、2、3、4分別有各自的輸出和輸入。即，胰臟模塊1以血中葡萄糖濃度6為輸入，以胰島素分泌速度7為輸出。
肝臟模塊2以從消化道攝取的葡萄糖5、血中葡萄糖濃度6和胰島素分泌速度7為輸入，以凈葡萄糖釋放8和通過肝臟后的胰島素9為輸出。
胰島素動態(tài)模塊3以通過肝臟后胰島素9為輸入，以末梢組織中的胰島素濃度10為輸出。
末梢組織模塊4以凈葡萄糖釋放8和末梢組織中的胰島素濃度10為輸入，以血中葡萄糖濃度6為輸出。
葡萄糖攝取5為生物模型外部提供的數(shù)據(jù)。各功能塊1～4通過生物應答預測系統(tǒng)100的CPU110a執(zhí)行計算機程序來實現(xiàn)。
下面就上述例案中的各模塊進行詳細說明。另，F(xiàn)GB和Ws分別表示空腹時血糖值(FGB＝BG(0))和估計體重，DVg和DVi分別表示對葡萄糖的分布容量體積和對胰島素的分布容量體積。
胰臟模塊1的輸出輸入關系可以用以下微分方程式(1)來表述。也可用與微分方程式(1)同等的圖3所示方塊圖表達。
微分方程式(1)
dY/dT＝-α{Y(T)-β(BG(T)-h)}(但是，BG(T)＞h)＝-αY(T)(但是，BG(T)＜＝h)dX/dT＝-M·X(T)+Y(T)SR(T)＝M·X(T)變量BG(T)血糖值X(T)胰臟可分泌的胰島素總量Y(T)針對葡萄糖刺激，X(T)重新提供的胰島素供應速度SR(T)胰臟分泌胰島素的速度參數(shù)h可刺激胰島素供應的葡萄糖濃度的閾值α對葡萄糖刺激的追從性β對葡萄糖刺激的敏感性M每個單位濃度的分泌速度在此，圖2中向胰臟模塊1輸入的血糖值6與BG(T)對應，作為輸出數(shù)據(jù)的胰島素分泌速度7與SR(T)對應。
在圖3的方塊圖中，6為血糖值BG(T)、7為胰臟的胰島素分泌速度SR(T)、12為可刺激胰島素供應的葡萄糖濃度的閾值h、13為對葡萄糖刺激的敏感性β、14為對葡萄糖刺激的追從性α、15為積分要素、16為針對葡萄糖刺激重新提供的胰島素供應速度Y(T)、17為積分要素、18為胰臟可分泌的胰島素總量X(T)、19為每個單位濃度的分泌速度M。
肝臟模塊2的輸出輸入關系可用以下微分方程式(2)表述。也可用與微分方程式(2)對等的圖4所示方塊圖表達。
微分方程式(2)dI4(T)/dT＝α2{-A3I4(T)+(1-A7)·SR(T)}GOFF(FBG)＝F1(但是FBG＜F3)＝F1+F2·(FBG-F3)(但是FBG＞＝F3)Func1(FBG)＝F4-F5·(FBG-F 6)Func2(FBG)＝F7/FBGb1(I4(T))＝F8{1+F9·I4(T)}HGU(T)＝R·Func1(FBG)·b1(I4(T))·RG(T)+(1-r)·Kh·BG(T)·I4(T)(但是HGU(T)＞＝0)HGP(T)＝I4OFF·Func2(FBG)·b2+GOFF(FBG)-I4(T)·Func2(FBG)·b2(但是HGP(T)＞＝0)SGO(T)＝RG(T)+HGP(T)-HGU(T)SRpOST(T)＝A7SR(T)變量BG(T)血糖值(血液單位體積的葡萄糖濃度)SR(T)胰臟的胰島素分泌速度SRpOST(T)通過肝臟后的胰島素RG(T)從消化道攝取的葡萄糖HGP(T)肝糖釋放HGU(T)肝糖攝取SGO(T)肝臟釋放的凈葡萄糖I4(T)肝胰島素濃度參數(shù)Kh每個單位胰島素、單位葡萄糖在肝臟中的胰島素依賴型葡萄糖攝取速度A7肝臟中的胰島素攝取率b2關于肝糖釋放抑制率的調(diào)整項R對非胰島素依賴型肝糖攝取的分配率α2對胰島素刺激的追從性I4OFF肝糖釋放得到抑制的胰島素濃度閾值函數(shù)GOFF(FBG)對于基礎代謝葡萄糖釋放速度Func1(FBG)對于來自消化道的葡萄糖刺激的肝糖攝取率Func2(FBG)對于胰島素刺激的肝糖釋放抑制率F1～F9在表達上述三要素時使用的常數(shù)b1(I4(T))關于肝糖攝取率的調(diào)整項在此，作為對圖2中肝臟模塊的輸入值從消化道攝取的葡萄糖5對應RG(T)、血糖值6對應BG(T)、胰島素分泌速度7對應SR(T)，作為輸出值的凈葡萄糖釋放8與SGO(T)、通過肝臟后的胰島素9與SRpOST(T)對應。
在圖4的方塊圖中，5表示從消化道攝取的葡萄糖RG(T)、6表示血糖值BG(T)、7表示胰臟的胰島素分泌速度SR(T)、8表示來自肝臟的凈葡萄糖SGO(T)、9為通過肝臟后的胰島素SRpOST(T)、24為肝臟的胰島素通過率(1-A7)、25為對胰島素的追從性α2、26為通過肝臟后的胰島素分配速度A3、27為積分要素、28為肝胰島素濃度I4(T)、29為胰島素依賴型肝糖攝取分配率(1-R)、30為單位胰島素和單位葡萄糖在肝臟中的胰島素依賴型葡萄糖攝取速度Kh、31為非胰島素依賴型肝糖攝取分配率R、32為對來自消化道的葡萄糖刺激肝糖的攝取率Func1(FBG)、33為關于肝糖攝取率的調(diào)整項b1(I4(T))、34為肝糖攝取HGU(T)、35為肝糖釋放得到抑制的胰島素濃度閾值I4OFF、36為對于胰島素刺激肝糖釋放抑制率Func2(FBG)、37為關于肝糖釋放抑制率調(diào)整項b2、38為對基礎代謝葡萄糖釋放速度GOFF(FBG)、39為肝糖釋放HGP(T)、40表示肝臟中胰島素的攝取率A7。
胰島素動態(tài)分泌的輸出入關系可用以下微分方程式(3)表述。也可用與微分方程式(3)同等的圖5所示方塊圖表達。
微分方程式(3)dI1(T)/dT＝-A3I1(T)+A5I2(T)+A4I3(T)+SRpOST(T)dI2(T)/dT＝A6I1(T)-A5I2(T)dI3(T)/dT＝A2I1(T)-A1I3(T)變量SRpOST(T)通過肝臟后的胰島素I1(T)血中胰島素濃度I2(T)非胰島素依賴型組織中的胰島素濃度I3(T)末梢組織中的胰島素濃度參數(shù)A1末梢組織中的胰島素消失速度A2末梢組織中的胰島素分配率A3通過肝臟后的胰島素分配速度A4通過末梢組織后的胰島素流出速度A5在非胰島素依賴型組織中的胰島素消失速度A6針對非胰島素依賴型組織的胰島素分配率在此，通過肝臟后的胰島素9作為圖2中胰島素動態(tài)模塊的輸入值與SRpost(t)對應，輸出值末梢組織中的胰島素濃度10與I3(t)對應。
在圖5的方塊圖中，9表示通過肝臟后的胰島素SRpost(t)、10表示末梢組織中的胰島素濃度I3(t)、50表示積分要素、51為通過肝臟后的胰島素分配速度A3、52為血中胰島素濃度I1(t)、53為對末梢組織的胰島素分配率A2、54為積分要素、55為末梢組織中的胰島素消失速度A1、56通過末梢組織后的胰島素流出速度A4、57為針對非胰島素依賴型組織的胰島素分配率A6、58為積分要素、59為非胰島素依賴型組織中的胰島素濃度I2(t)、60表示在非胰島素依賴型組織中的胰島素消失速度A5。
末梢組織模塊4的輸出入關系可用以下微分方程式(4)表述。也可用與微分方程式(4)對等的圖6所示方塊圖表達。
微分方程式(4)dBG’/dt＝SGO(t)-u*Goff(FGB)-Kb·BG’(t)-Kp·I3(t)·BG’(t)變量BG’(t)血糖值(單位體重的葡萄糖濃度)(但BG[MG/dl]、BG′[MG/KG])SGO(t)來自肝臟的凈葡萄糖I3(t)末梢組織中的胰島素濃度參數(shù)Kb在末梢組織中非胰島素依賴型葡萄糖消耗速度Kp每單位胰島素和單位葡萄糖在末梢組織中胰島素依賴型葡萄糖消耗速度u在對于基礎代謝的葡萄糖釋放速度中，非胰島素依賴型葡萄糖對于基礎代謝的消耗所占比例函數(shù)Goff(FBG)對于基礎代謝葡萄糖的釋放速度f1～f3在表達Goff時所用的常數(shù)在此，末梢組織中的胰島素濃度10作為圖2中末梢組織模塊的輸入值與I3(t)對應，來自肝臟的凈葡萄糖8與SGO(t)對應，作為輸出的血糖值6與BG(t)對應。
在圖6的方塊圖中，6代表血糖值BG(t)、8為來自肝臟的凈葡萄糖SGO(t)、10為末梢組織中的胰島素濃度I3(t)、70為對于基礎代謝的非胰島素依賴型葡萄糖消耗速度u*Goff(FBG)、71為積分要素、72為在末梢組織中非胰島素依賴型葡萄糖消耗速度Kb、73為每單位胰島素和單位葡萄糖在末梢組織中的胰島素依賴型葡萄糖消耗速度Kp、74表示單位變換常數(shù)Ws/DVg。
如圖2所示，構成本系統(tǒng)的各模塊之間的輸出輸入相互連接，因此，只要給予從消化道攝取的葡萄糖5，就可以根據(jù)算式計算、模擬血糖值和胰島素濃度的時系列變化。
本系統(tǒng)的微分方程式計算可以使用諸如E-Cell(慶應義塾大學公開的軟件)和MATLAB(The Math Works，Inc產(chǎn)品)，也可以使用其他計算系統(tǒng)。
圖7顯示了利用本系統(tǒng)100進行生物應答預測其過程的一例。首先，對受檢者(患者)實際進行OGTT(Oral Glucose Tolerance Test；口服葡萄糖耐量試驗)試驗。再將此OGTT試驗結果輸入系統(tǒng)100，于是，該系統(tǒng)100模仿上述受檢者與糖尿病有關的生物器官，生成用數(shù)理模型表達該生物器官功能的生物模型(參照圖2)(步驟S1)。
然后，在用生成的生物模型獲得模擬生物應答時，輸入與診斷所用OGTT不同的條件，預測血糖值和血中胰島素濃度的變化(步驟S2)。由于能夠預測在與OGTT不同條件下的血糖值等的變化，故可以預測比如在攝取一定食物后的血糖等數(shù)值的變化，從而可以在糖尿病治療(護理)中得到有益的數(shù)據(jù)。所謂攝取一定食物指將葡萄糖在受檢者腸胃的吸收速度控制到預定值的攝取內(nèi)容和攝取條件(進食的速度等)。
系統(tǒng)100根據(jù)輸入的條件進行模擬，輸出血糖值和血中胰島素濃度的預測值(步驟S3)。
下面詳細說明上述生物模型生成步驟(步驟S1)。
本系統(tǒng)100當接收到對受檢者所做OGTT的試驗結果時，即可生成模仿該受檢者糖尿病相關生物器官的生物模型(參照圖2)。
要用圖2～圖6所示生物模型適當模仿各個患者的生物器官，就要針對不同患者決定生物模型的參數(shù)和變量的初始值，再將所定參數(shù)和變量初始值應用于生物模型。以下如無特別明示，則變量初始值也包含在被生成的參數(shù)中。
為此，本系統(tǒng)可通過參數(shù)組生成單元求出作為生物模型參數(shù)組的參數(shù)組(以下有時簡稱為“參數(shù)組”)，并生成適用所得參數(shù)的生物模型。此功能通過計算機程序來實現(xiàn)。
將參數(shù)組生成單元生成的參數(shù)組提供給上述生物模型，系統(tǒng)的生物模型演算單元(虛擬生物應答獲取單元)即可進行生物器官功能的模仿，輸出模仿實際生物應答(檢查結果)的虛擬應答。
下面就參數(shù)組生成單元如何根據(jù)對實際的受檢者(生物)進行OGTT試驗的結果(生物應答)生成參數(shù)組，以建立模仿該受檢者生物器官的生物模型進行說明。
OGTT試驗是口服葡萄糖，經(jīng)過一定時間后數(shù)次采血，檢查血糖值和血中胰島素濃度。它比血糖鉗夾試驗給受檢者造成的負擔小，是一種實際中經(jīng)常應用的試驗。
圖8顯示了系統(tǒng)100的參數(shù)組生成單元求生物模型參數(shù)組的處理步驟。如該圖所示，要求參數(shù)首先要輸入OGTT時系列數(shù)據(jù)(步驟S1-1)。
OGTT時系列數(shù)據(jù)是對受檢者實際進行的檢查OGTT的結果，該受檢者是用生物模型模仿功能的模仿對象。在此，作為OGTT時系列數(shù)據(jù)，輸入OGTT葡萄糖數(shù)據(jù)(血糖值動態(tài)數(shù)據(jù))和OGTT胰島素數(shù)據(jù)(血中胰島素濃度動態(tài)數(shù)據(jù))兩個數(shù)據(jù)。
圖9(a)例示了作為OGTT時系列數(shù)據(jù)輸入的血糖值動態(tài)數(shù)據(jù)，圖9(b)例示了作為OGTT時系列數(shù)據(jù)輸入的血中胰島素濃度動態(tài)數(shù)據(jù)。
圖9(a)的血糖值動態(tài)數(shù)據(jù)是根據(jù)圖2～圖6所示生物模型中輸出項之一的血糖值BG(t)在時間上的變化實際測定的數(shù)據(jù)。
圖9(b)的血中胰島素濃度動態(tài)數(shù)據(jù)則是根據(jù)圖2～圖6所示生物模型中輸出項之一的血中胰島素濃度I1(t)在時間上的變化實際測定的數(shù)據(jù)。
接著，本系統(tǒng)100將進行所輸入的OGTT時系列數(shù)據(jù)與模板數(shù)據(jù)庫DB的模板匹配。
模板數(shù)據(jù)庫DB如圖10所示，預先收錄了作為模板的生物模型的參照用輸出值T1、T2、··和產(chǎn)生該參照用輸出值的參數(shù)組PS#01、PS#02··成對組成的數(shù)組數(shù)據(jù)。要組成參照用輸出值與參數(shù)組的組對，只要給任意一個參照用輸出值分配適當參數(shù)組或反過來選擇任意參數(shù)組時用生物模擬系統(tǒng)求出生物模型的輸出值即可。
圖11(a)和圖11(b)例示了模板(參照用輸出值)T1。圖11(a)是作為模板的血糖值動態(tài)數(shù)據(jù)，是與圖2～圖6所示生物模型的輸出項之一的血糖值BG(t)時間上的變化相對應的參照用時系列數(shù)據(jù)。圖11(b)是作為模板的血中胰島素濃度動態(tài)數(shù)據(jù)，是與圖2～圖6所示生物模型輸出項之一的血中胰島素濃度I1(t)時間上的變化相對應的參照用時系列數(shù)據(jù)。
系統(tǒng)100演算上述模板數(shù)據(jù)庫DB的各參照用時系列數(shù)據(jù)與OGTT時系列數(shù)據(jù)的近似度。近似度通過求誤差總和獲得。誤差總和由下列式子求得。
誤差總和＝α|BG(0)-BGT(0)|+β∑|PI(0)-PIT(0)|+α∑|BG(1)-BGT(1)|+β∑|PI(1)-PIT(1)|+α∑|BG(2)-BGT(2)|+β∑|PI(2)-PIT(2)|+…＝α{∑|BG(T)-BGT(T)|}+β{∑|PI(T)-PIT(T)|}在此，BG輸入數(shù)據(jù)的血糖值[mg/dl]PI輸入數(shù)據(jù)的血中胰島素濃度[μU/ml]BGT模板的血糖值[mg/dl]PIT模板血中胰島素濃度[μU/ml]T時間[分]另，α和β為用于標準化的系數(shù)，α＝1/Average{∑BG(T)}β＝1/Average{∑PI(T)}格式化的Average指相對于模板數(shù)據(jù)庫DB1內(nèi)收存的全部模板的平均值。
圖12(a)和圖12(b)表示對于模板T1的OGTT時系列數(shù)據(jù)的誤差總和(未標準化)。具體而言，圖12(a)表示圖9(a)的血糖值與圖11(a)的血糖值的誤差，圖12(b)表示圖9(b)的血中胰島素與圖11(b)的血中胰島素誤差。
就圖9的輸入數(shù)據(jù)(從0分到180分間隔10分鐘的數(shù)據(jù))和圖11的模板T1來看，結果為∑|BG(T)-BGT(T)|＝29∑|PI(T)-PIT(T)|＝20
在此，設α＝0.00035、β＝0.00105，則誤差總和＝(0.00035×29)+(0.00105×20)＝0.03115如上所述，CPU100a就模板數(shù)據(jù)庫DB1中的各模板求出誤差總和，決定誤差總和(近似度)最小的模板、即最接近OGTT時系列數(shù)據(jù)的模板(步驟S1-2)。
在步驟S1-3，系統(tǒng)100從模板數(shù)據(jù)庫DB獲得對應于在步驟S2中決定的模板的參數(shù)組。即，獲取對應于模板T1的參數(shù)組PS#01(參照圖10)。
以下表1為如上所得參數(shù)組PS#01中所包含的參數(shù)值的具體數(shù)值例。
表1與模板T1對應的參數(shù)組PS#01


另外，生成參數(shù)組(生物模型)的方法不僅限于上述模板匹配。比如也可用遺傳學算法生成參數(shù)組。即，可以運用先隨機生成參數(shù)組的初始群，再對初始群中的參數(shù)組(個體)進行選擇、交叉、突然變異處理，生成新的子群等遺傳學算法。在運用此遺傳學算法的參數(shù)組生成法中，可以在生成的參數(shù)組中采用輸出與輸入的生物應答(檢測結果)相近的虛擬應答的參數(shù)組。如此，生物模型生成單元只要可以生成能顯示出模仿所輸入的生物應答的虛擬應答即可，對于其具體生成方法沒有特別限定。
通過利用上述方法獲得的生物模型進行模擬，即可預測該受檢者的生物應答即血糖和血中胰島素濃度的不同時間的變化。在本例中，將輸入條件從OGTT變?yōu)檫M食A(假定值)進行模擬，預測血糖和血中胰島素濃度的變化。圖13顯示出OGTT與進食A葡萄糖在腸道里的吸收速度的不同，換言之，即作為對生物模型輸入條件的葡萄糖量的不同。本生物應答預測系統(tǒng)100如前所述，由于已求構成生物模型的參數(shù)組，因此，即使對生物模型的輸入條件在一定范圍內(nèi)變化也可以獲得生物模型的輸出，可以預測適應各種情況及條件的生物應答。
圖14顯示向生物模型輸入圖13(b)所示值進行模擬時的血糖和血中胰島素濃度的時系列變化，圖15顯示輸入條件為OGTT時和進食A時的輸出值的不同。
圖16為顯示生物應答預測步驟的其他例案的流程圖，步驟S10和步驟S12分別與圖7中的步驟S1和步驟S3相同，但此例通過演算時間設定單元設定了根據(jù)構成上述生物模型的參數(shù)組演算該生物模型輸出的生物模型演算單元的演算時間(步驟S11)。比如想預測服糖后8小時之內(nèi)的情況時，通過鍵盤和鼠標等演算時間設定單元將演算時間設定(輸入)為“8小時”。圖17(a)和圖17(b)為3小時的實際OGTT時系列數(shù)據(jù)，圖17(a)顯示血糖值、圖17(b)顯示血中胰島素濃度的時系列數(shù)據(jù)。圖18(a)和圖18(b)為用根據(jù)圖17(a)和圖17(b)所示數(shù)據(jù)生成的生物模型模擬服糖后8小時之內(nèi)的血糖值和血中胰島素的變化。圖18(a)和圖18(b)所示值用構成上述生物模型的參數(shù)組進行演算，即可定量預測出血糖值和血中胰島素濃度。
運用本發(fā)明的系統(tǒng)，可以預測在服用葡萄糖的同時用一定藥劑等與只以葡萄糖為輸入條件不同情況下的生物應答。圖19(a)和(b)為受檢者接受藥劑(那格列奈(Nateglinide))的情況下3個小時的實際OGTT時系列數(shù)據(jù)。圖19(a)顯示血糖值的時系列數(shù)據(jù)，圖19(b)顯示血中胰島素濃度的時系列數(shù)據(jù)。根據(jù)此數(shù)據(jù)獲得不同于根據(jù)圖17(a)和(b)的數(shù)據(jù)獲得的參數(shù)組。圖20(a)和(b)為運用此不同參數(shù)組模擬服糖后8小時之內(nèi)的血糖值和血中胰島素濃度的變化結果。此時也是用構成生物模型的參數(shù)組演算，因此可以定量地預測用藥情況下的血糖值和血中胰島素濃度。
圖21(a)和(b)為用藥前后預測的生物應答變化的比較圖。圖21(a)顯示了血糖值的時系列數(shù)據(jù)，圖21(b)顯示了血中胰島素濃度的時系列數(shù)據(jù)。從圖21(a)和(b)可以定量預測出由于該受檢者用藥血糖值和血中胰島素濃度會隨著時間的推移如何變化。以此可以某種程度地定量預測該藥物的療效，可以對糖尿病進行有效的治療。
用其他藥物取代那格列奈也同樣可以定量預測血糖值和血中胰島素濃度的變化。
前述的詳細說明及附圖是通過文字解釋和圖示來進行的，其目的不在于限定權利要求的保護范圍。本說明書中的具體實施方式
的各個變種對于普通技術人員來說顯而易見，并處于權利要求及其等同技術的保護范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種生物應答預測系統(tǒng)，包括用于接受受檢者實測數(shù)據(jù)輸入的輸入單元；用所輸入的實測數(shù)據(jù)生成虛擬的該受檢者生物器官功能的虛擬生物器官的虛擬生物器官生成單元；用于獲取當輸入生成的虛擬生物器官時該虛擬生物器官顯示的虛擬生物應答的虛擬生物應答獲取單元；以及用于輸出獲取的虛擬生物應答的輸出單元。
2.如權利要求1所述的生物應答預測系統(tǒng)，其特征在于進一步包括設定對所述虛擬生物器官的輸入值的輸入值設定單元，其中所述虛擬生物應答獲取單元可以獲取上述輸入值設定單元設定的輸入值時的所述虛擬生物器官的虛擬生物應答。
3.如權利要求1所述的生物應答預測系統(tǒng)，其特征在于進一步包括用于設定獲取所述虛擬生物器官的虛擬生物應答的時間的獲取應答時間設定單元，其中所述虛擬生物應答獲取單元可獲取上述虛擬生物器官表達出的、在上述獲取應答時間設定單元設定的時間內(nèi)的虛擬生物應答。
4.如權利要求1所述生物應答預測系統(tǒng)，其中所述虛擬生物器官由表達葡萄糖和/或胰島素代謝相關生物器官功能的模塊組成，所述虛擬生物應答獲取單元可以根據(jù)對上述模塊的輸入值，用上述虛擬生物器官演算上述虛擬生物應答。
5.如權利要求1-4中任意一項所述的生物應答預測系統(tǒng)，其進一步包括有復數(shù)個參數(shù)、儲存表示生物器官功能的數(shù)理模型的存儲單元，其中虛擬生物器官生成單元可以用受檢者的實測數(shù)據(jù)生成數(shù)個參數(shù)值，這些參數(shù)值構成表達該受檢者生物器官功能的數(shù)理模型。
6.如權利要求5所述的生物應答預測系統(tǒng)，其中所述虛擬生物器官生成單元包括獲取數(shù)個參數(shù)組的參數(shù)組獲取單元；用于分別比較將上述參數(shù)組獲取單元獲取的數(shù)個參數(shù)組運用于上述數(shù)理模型時生成的各虛擬生物應答和上述輸入單元輸入的上述受檢者的實測數(shù)據(jù)的比較單元；以及根據(jù)上述比較單元的比較結果，從上述參數(shù)獲取單元獲取的數(shù)個參數(shù)組中選擇一組的選擇單元。
7.如權利要求6所述的生物應答預測系統(tǒng)，其中上述選擇單元可以選擇與最接近于所述受檢者的實測數(shù)據(jù)的虛擬生物應答相應的參數(shù)組。
8.如權利要求6所述的生物應答預測系統(tǒng)，其特征在于進一步包括用于儲存數(shù)個參數(shù)組和表達對應于各參數(shù)組的虛擬生物應答的數(shù)個模板數(shù)據(jù)的模板存儲單元，其中所述參數(shù)獲取單元可以從上述模板存儲單元讀取上述參數(shù)組和上述模板數(shù)據(jù)。
9.如權利要求6所述的生物應答預測系統(tǒng)，其中，所述參數(shù)獲取單元包括生成參數(shù)值的復數(shù)個初始值群的初始群生成單元；及用遺傳學算法計算上述初始群生成單元生成的所述參數(shù)的數(shù)個初始值群，生成復數(shù)個參數(shù)組的遺傳學算法單元。
10.一種生物應答預測系統(tǒng)，包括有復數(shù)個參數(shù)、儲存表示生物器官功能的數(shù)理模型的存儲單元；利用受檢者實測數(shù)據(jù)，生成組成表達該受檢者生物器官功能的數(shù)理模型的數(shù)個參數(shù)的參數(shù)生成單元；根據(jù)將上述參數(shù)生成單元生成的參數(shù)儲存在上述存儲單元的上述數(shù)理模型，演算出表達該受檢者生物器官生物應答的虛擬生物應答的虛擬生物應答演算單元，；以及顯示上述虛擬生物應答演算單元演算的上述虛擬生物應答的顯示單元。
11.如權利要求10所述的生物應答預測系統(tǒng)，其中所述數(shù)理模型有分別表達數(shù)個生物器官各功能的數(shù)個模塊。
全文摘要
一種預測生物應答的生物應答預測系統(tǒng)，其包括用于接受受檢者實測數(shù)據(jù)輸入的輸入單元；用所輸入的實測數(shù)據(jù)生成虛擬的該受檢者生物器官功能的虛擬生物器官的虛擬生物器官生成單元；用于獲取當輸入生成的虛擬生物器官時該虛擬生物器官顯示的虛擬生物應答的虛擬生物應答獲取單元；以及用于輸出獲取的虛擬生物應答的輸出單元。
文檔編號G06Q50/24GK101077308SQ20071010524
公開日2007年11月28日 申請日期2007年5月24日 優(yōu)先權日2006年5月24日
發(fā)明者高地泰浩, 齊太計雄, 清家圣嘉 申請人:希森美康株式會社