一種迷宮式微流體延時(shí)流動(dòng)操控單元的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種迷宮式微流體延時(shí)流動(dòng)操控單元，屬于醫(yī)用即時(shí)檢測(cè)產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]20世紀(jì)90年代初，由瑞士的Manz等提出了微全分析系統(tǒng)(μ-TAS)概念的提出，也被稱為芯片實(shí)驗(yàn)室(Lab-on-a-chip)，對(duì)生化分析技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。作為微全分析系統(tǒng)的發(fā)展方向，微流控芯片是一種基于微細(xì)加工技術(shù)，在數(shù)平方厘米大小的基片上，制作出微通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并集成其他功能單元，以實(shí)現(xiàn)集樣品制備、進(jìn)樣、反應(yīng)、分離、檢測(cè)于一體的快速、高效、低耗的微分析系統(tǒng)。微流控芯片在基因組測(cè)序、蛋白質(zhì)分析、藥物篩選和免疫學(xué)測(cè)定等許多方面有著廣闊的應(yīng)用前景。
[0003]微流控芯片在醫(yī)學(xué)的應(yīng)用主要體現(xiàn)在臨床診斷，特別是在即時(shí)檢測(cè)(pointofcare testing，P0CT)領(lǐng)域有著顯著的影響作用。POCT是指在采樣現(xiàn)場(chǎng)立刻進(jìn)行分析，省去了樣本在實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)室的復(fù)雜處理過(guò)程，快速得到檢驗(yàn)結(jié)果的一類新方法。目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)院急診室、ICU、手術(shù)室等，其具有快速獲得檢測(cè)結(jié)果，使用全血標(biāo)本，即時(shí)測(cè)定，無(wú)需抗凝，標(biāo)本用量少，標(biāo)本周轉(zhuǎn)時(shí)間(TAT)短，儀器小型化，操作簡(jiǎn)單化，結(jié)果報(bào)告即時(shí)化等特點(diǎn)。
[0004]全球在POCT即時(shí)檢測(cè)領(lǐng)域由強(qiáng)生(Johnson&Johnson)、羅氏(R0CHE)、美艾利爾(Alere)、雅培(Abbott)、博適(b1site)主導(dǎo)。比如便攜式或手提式檢測(cè)儀中，有羅氏的Trop T Cardiac Reader，美國(guó)B1site公司的Triage MeterPlus等；隨后出現(xiàn)了桌面型，分析項(xiàng)目主要包括血糖監(jiān)測(cè)、尿液分析和血紅蛋白檢測(cè)等，代表性產(chǎn)品有:美國(guó)德靈公司的Stratus CS分析儀，芬蘭Wallac公司的時(shí)間分辨熒光免疫測(cè)定儀等。
[0005]目前，國(guó)外已經(jīng)發(fā)展到基于微流控技術(shù)的第四代產(chǎn)品，能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)化檢測(cè)，且檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性強(qiáng)。文獻(xiàn)報(bào)道，POCT市場(chǎng)在美國(guó)每年大約以12%的速度增長(zhǎng)，銷售額達(dá)數(shù)十億美元。2004年在歐洲市場(chǎng)儀器和試劑的銷售額為1.22億歐元，2007年銷售額將達(dá)到24.8億歐元。POCT技術(shù)作為一種臨床診斷的快速檢測(cè)技術(shù)，其市場(chǎng)前景巨大。
[0006]國(guó)內(nèi)POCT技術(shù)發(fā)展較晚，技術(shù)相對(duì)落后。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)從事POCT的公司已達(dá)數(shù)十家，但主要是從事標(biāo)志物試劑，而檢測(cè)卡領(lǐng)域尚停留在第三代，快速診斷的技術(shù)平臺(tái)局限在膠體金上，產(chǎn)品集中在血糖檢測(cè)；而國(guó)際市場(chǎng)上的第四代POCT產(chǎn)品早已成熟，國(guó)外企業(yè)的快速診斷的技術(shù)平臺(tái)更加全面，產(chǎn)品能檢測(cè)的項(xiàng)目更加全面。同時(shí)，國(guó)內(nèi)POCT市場(chǎng)約50億元，年增長(zhǎng)率為20%-30%，占全球市場(chǎng)1/14。我國(guó)著名檢驗(yàn)學(xué)家叢玉隆教授認(rèn)為，在未來(lái)5?10年內(nèi)，POCT應(yīng)該達(dá)到檢查的70?80%以上，基本改變目前的檢驗(yàn)格局。因此，國(guó)內(nèi)的POCT領(lǐng)域具有巨大的提升空間。
[0007]在上述背景下，要緊跟國(guó)際技術(shù)主流，開(kāi)發(fā)第四代產(chǎn)品，拓展診斷技術(shù)平臺(tái)，豐富診斷項(xiàng)目，首先要解決的就是第四代產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)難題。比如使用了本發(fā)明的正在開(kāi)發(fā)的血栓即時(shí)檢測(cè)POCT芯片產(chǎn)品(屬于第四代產(chǎn)品)，主要采用了微流控芯片技術(shù)和免疫熒光技術(shù)。其中微流控片技術(shù)是以微機(jī)電加工技術(shù)(MENS)為基礎(chǔ)的微全分析系統(tǒng)，它將分析實(shí)驗(yàn)室功能轉(zhuǎn)移到芯片上，將分析流程集成于硅芯片或玻璃芯片表面，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞、蛋白質(zhì)、基因及其他生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測(cè)。在檢測(cè)過(guò)程中，若要快速而準(zhǔn)確地得到大量信息，就必須對(duì)液體流速進(jìn)行控制。
[0008]驅(qū)動(dòng)液體流動(dòng)的方法分為主動(dòng)式驅(qū)動(dòng)和被動(dòng)式驅(qū)動(dòng)。主動(dòng)式驅(qū)動(dòng)主要采用磁力、電、壓電、熱等方法，來(lái)驅(qū)動(dòng)液體，從而控制液體流經(jīng)該區(qū)域的速度。但該方法需要引入大型外部設(shè)備，不利于產(chǎn)品便攜化、智能化。而被動(dòng)式驅(qū)動(dòng)，無(wú)需外部設(shè)備，直接利用毛細(xì)作用來(lái)驅(qū)動(dòng)液體流動(dòng)，有利于產(chǎn)品便攜化、智能化。
[0009]Ahn等人利用微通道橫截面積突變會(huì)使流體產(chǎn)生壓力降的原理在一種一次性的POCT芯片中采用一種樹(shù)狀的微閥來(lái)控制液體流速;Yamada和Sek i研制出一種微點(diǎn)膠機(jī)陣列，其中的壓力屏障可以控制液體進(jìn)入微通道;E.Delamarche等人利用毛細(xì)原理發(fā)明了一種由不同直徑的半圓形通道相互聯(lián)通組成的微通道結(jié)構(gòu)，能夠控制液體進(jìn)入下個(gè)通道的時(shí)間。然而，上面所述的流動(dòng)控制單元都是只能允許相當(dāng)有限的液體流過(guò)通道截面，且無(wú)法實(shí)現(xiàn)聯(lián)動(dòng)多項(xiàng)檢測(cè)，而血栓標(biāo)志物檢測(cè)過(guò)程中，需要較多的液量與抗體反應(yīng)以使標(biāo)志物濃度達(dá)到能夠檢測(cè)到的水平。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供了一種血栓即時(shí)檢測(cè)POCT芯片產(chǎn)品中的迷宮形血液樣本延時(shí)流動(dòng)操控單元。
[0011]—種迷宮式微流體延時(shí)流動(dòng)操控單元采用被動(dòng)式毛細(xì)驅(qū)動(dòng)，包括迷宮入口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)、迷宮出口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)、I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)；
[0012]迷宮入口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)由位于通道最前端的4個(gè)矩形凸臺(tái)組成，4個(gè)矩形凸臺(tái)的中心處于通道同一橫截面上，兩端的2個(gè)矩形凸臺(tái)與通道壁接觸;迷宮入口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)中的4個(gè)矩形凸臺(tái)在通道橫截面方向上等間距分布，矩形凸臺(tái)的間距為30-400μπι，4個(gè)矩形凸臺(tái)尺寸相同，其中寬度為50-400μπι，長(zhǎng)度由通道的寬度與這4個(gè)矩形凸臺(tái)在通道橫截面方向上的間距決定。
[0013]迷宮出口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)由位于通道最后端3個(gè)矩形凸臺(tái)組成，3個(gè)矩形凸臺(tái)的中心處于通道同一橫截面上，兩端的2個(gè)矩形凸臺(tái)與通道壁接觸;迷宮出口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)中的3個(gè)矩形凸臺(tái)在通道橫截面方向上等間距分布，間距為30-400μπι，3個(gè)矩形凸臺(tái)尺寸相同，其中寬度為50-400μπι，長(zhǎng)度由通道的寬度與這3個(gè)矩形凸臺(tái)在通道橫截面方向上的間距決定。
[0014]I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)由I個(gè)長(zhǎng)條矩形凸臺(tái)組成，I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)中矩形凸臺(tái)的寬度為50-300μηι，其兩端與通道壁的距離相同，為10-300μηι。
[0015]2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)由3個(gè)矩形凸臺(tái)組成，3個(gè)矩形凸臺(tái)的中心處于通道同一橫截面上，兩端的2個(gè)矩形凸臺(tái)與通道壁接觸;2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)中的3個(gè)矩形凸臺(tái)在通道橫截面方向上等間距分布，間距為30- 400μηι ； 3個(gè)矩形凸臺(tái)的寬度相同，為50- 300μηι;中間不與通道壁接觸的矩形凸臺(tái)長(zhǎng)度為250-600μπι，其余2個(gè)矩形凸臺(tái)長(zhǎng)度相同，由通道的寬度決定。
[0016]迷宮入口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)、迷宮出口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)、I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)的高度為10-180μπι且小于通道的高度。
[0017]I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)位于迷宮入口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和迷宮出口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)中間，二者在通道方向上依次交替等間距排列，I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)的數(shù)量由需要控制的延遲時(shí)間決定。
[0018]所有矩形凸臺(tái)在通道縱向上等間距分布，間距為30 - 300μπι。
[0019]規(guī)律分布的凸臺(tái)結(jié)構(gòu)增大通道的表面粗糙度，使通道在深度和寬度方向尺寸產(chǎn)生突變，從而起到毛細(xì)流動(dòng)的阻流效果;通過(guò)調(diào)整各個(gè)凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和通道的各個(gè)特征尺寸就可以控制迷宮形血液樣本延時(shí)流動(dòng)操控單元的延時(shí)時(shí)間。
[0020]迷宮入口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)、迷宮出口凸臺(tái)結(jié)構(gòu)、I號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)和2號(hào)迷宮墻凸臺(tái)結(jié)構(gòu)的材質(zhì)為苯乙烯二甲基丙烯酸甲酯共聚物(SMMA)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、丙烯腈一丁二烯一苯乙烯共聚合物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯(ΡΜΜΑ)、聚碳酸酯(PC)。
[0021]本發(fā)明中的有益效果在于本發(fā)明采用一種形似迷宮的排列方式，設(shè)計(jì)了一種矩形臺(tái)的陣列，相對(duì)較大的設(shè)計(jì)尺寸保證了血栓標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)液量的要求。在血栓即時(shí)檢測(cè)POCT芯片產(chǎn)品上，實(shí)現(xiàn)對(duì)血液樣本的流動(dòng)進(jìn)行延緩和控制，以使血液樣本中的抗原與POCT芯片產(chǎn)品上的抗體充分混合，提高了 POCT檢測(cè)產(chǎn)品的檢測(cè)靈敏度和精確度。解決了用于開(kāi)發(fā)第四代POCT即時(shí)檢測(cè)產(chǎn)品的生物芯片技術(shù)里的如何控制流體流速的問(wèn)題。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1是本發(fā)明的POCT產(chǎn)品整體結(jié)構(gòu)透視圖。
[0023]圖2是本發(fā)明中迷宮形血液樣本延時(shí)流動(dòng)操控單元的俯視圖。