本發(fā)明涉及一種治療非感染性炎癥的眼科藥物制劑，尤其涉及一種奈帕芬胺眼用制劑，特別是一種具有高度穩(wěn)定性的奈帕芬胺眼用藥物組合物。本發(fā)明還涉及這種具有高度穩(wěn)定性的奈帕芬胺眼用藥物組合物的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrugs，nsaids)的臨床應(yīng)用已有近百年歷史，自糖皮質(zhì)激素廣泛用于臨床后，這類藥物的應(yīng)用曾一度減少。但是，由于糖皮質(zhì)激素能引起依賴性，短期不能立即停藥，長期用藥又可導(dǎo)致許多嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而對nsaids的研究又被重新重視。近幾十年來，臨床上主要應(yīng)用抗組胺藥、抗充血劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、皮質(zhì)類固醇等藥物治療眼部過敏等疾病，由于上述藥物存在各種嚴(yán)重不良反應(yīng)，而非甾體抗炎藥具有抗炎、抗過敏和止痛作用，且無皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)，因此，其在眼科的應(yīng)用日益受到重視。隨著nsaids在眼科的廣泛應(yīng)用和使用量的遞增，該類藥物的有效性和安全性得到了眼科醫(yī)生的重視。
非感染性炎癥引起的外眼及眼前節(jié)疾病如眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、淺層鞏膜炎、虹膜睫狀體炎、術(shù)后炎癥等，多表現(xiàn)為前房閃輝、結(jié)膜充血、流淚、畏光、前房纖維素性滲出、瞳孔縮小、虹膜充血等炎癥性表現(xiàn)。由于人體“血-眼屏障”的存在，對眼的非感染性炎癥實行全身性用藥很難起作用，在眼局部外用非甾體抗炎藥才是治療外眼及眼前節(jié)炎癥的有效途徑。非甾體抗炎藥的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧酶，阻止前列腺素的生物合成及釋放，阻止炎癥介質(zhì)對眼部刺激及損害，發(fā)揮較強(qiáng)的抗過敏、緩解瘙癢、消炎及止痛作用；而且nsaids還具有抑制手術(shù)誘發(fā)縮瞳的作用，在手術(shù)中能維持瞳孔擴(kuò)大。目前常用的眼科非甾體抗炎藥有吲哚美辛滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氟布洛芬滴眼液等，在臨床上應(yīng)用均比較廣泛，但大多刺激性較大、眼內(nèi)穿透力較差、生物利用度較低、不良反應(yīng)較多，在臨床上難以達(dá)到良好治療效果。因此，臨床上非常需要療效好、副作用少、眼內(nèi)穿透力強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定的新品種眼科外用非甾體抗炎藥。
奈帕芬胺作為新一代nsaids，其化學(xué)結(jié)構(gòu)有利于該藥迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低藥物在角膜表面的積聚，減少眼球表面并發(fā)癥的發(fā)生。奈帕芬胺經(jīng)眼部給藥后，可迅速穿過角膜，并在眼組織水解酶的作用下轉(zhuǎn)化為氨芬酸(一種nsaids)；而氨芬酸又通過抑制前列腺素h合成酶(環(huán)氧化酶)，阻斷前列腺素的合成，來發(fā)揮其抗炎止痛的作用。奈帕芬胺由于其在眼部的生物活性和滲透性，加上在眼內(nèi)組織的生物轉(zhuǎn)化，使其在眼前部和后部對前列腺素有獨特靶向抑制作用。前列腺素是引起眼內(nèi)炎癥的介質(zhì)之一，能導(dǎo)致血，房水屏障崩潰、血管擴(kuò)張、血管通透性增加和白細(xì)胞趨化等。此外，前列腺素還能通過非膽堿能機(jī)制收縮虹膜括約肌，引發(fā)眼科手術(shù)過程中及手術(shù)后的縮瞳反應(yīng)。奈帕芬胺眼用混懸液(nepafenac，商品名為nevanac，alcon公司)是美國食品與藥物管理局2005年批準(zhǔn)上市的首個眼用nsaids前體藥物制劑，主要用于治療白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)性疼痛和炎癥。ema還批準(zhǔn)了奈帕芬胺(nepafenac，由alcon公司開發(fā))的新增適應(yīng)癥，可以用于減輕糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后的疼痛和炎癥，以及降低糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn)黃斑水腫的風(fēng)險，有研究表明奈帕芬胺在黃斑囊樣水腫(cme)的治療中是一種很有前途的藥物。
奈帕芬胺與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比，具有滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點。國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)愛爾康(中國)眼科產(chǎn)品有限公司申請奈帕芬胺滴眼液臨床注冊(臨床已批)，但尚未上市。將奈帕芬胺配制成眼用制劑需要達(dá)到一系列特定要求如：①抑菌，大多數(shù)眼用制劑因為是多劑量包裝，需重復(fù)使用，使用過程中容易受污染，所以要添加抑菌劑，抑菌劑能將病原菌殺死或抑制它的生長、繁殖；②合適的酸堿度，ph7.4的滴眼劑對眼睛的刺激性最小，ph6～8時無不舒適感覺，正常眼可耐受ph5～9，而如ph＜5或ph＞11.4則有明顯的刺激性。需要在維持奈帕芬胺的前提下，調(diào)整藥液適宜的ph值；③合適的滲透壓，滴眼液的滲透壓應(yīng)與淚液相接近，相當(dāng)于0.9％氯化鈉溶液。眼睛在沒有創(chuàng)傷的情況下，能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于0.6～2.0％氯化鈉溶液。高滲使眼部脫水，低滲使眼部水腫。高滲或低滲還會刺激淚液分泌，將滴眼液稀釋并沖冼掉；④合適的粘度，眼用制劑的粘度關(guān)系到藥物在結(jié)膜囊內(nèi)的滯留時間、藥物生物利用度和對眼部的刺激性，為調(diào)整制劑粘度所選用的粘稠劑要有合適的透光度、折光率；⑤配方和工藝還要達(dá)到：所用抑菌劑及其他輔料不與奈帕芬胺發(fā)生理化反應(yīng)，影響療效；所用輔料有利于奈帕芬胺的穩(wěn)定，使制劑能長期保存；處方和制備工藝要保證制劑中無可見異物；對眼部低刺激性，避免淚液大量分泌。
奈帕芬胺也被稱為2-氨基-3-苯甲?；交宜?。奈帕芬胺和3-苯甲酰基苯基乙酸的其他酰胺和酯衍生物治療眼科炎癥和疼痛的局部用途公開在us專利5475034中。根據(jù)’034專利，含有3-苯甲?；交宜嵫苌锏慕M合物可配制為各種局部可施用的眼科組合物，如溶液、混懸液、凝膠或軟膏。該組合物任選含有防腐劑如苯扎氯胺和增稠劑如卡波姆、羥乙基纖維素或聚乙烯醇。
本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待有新的制備奈帕芬胺眼用制劑的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種新的奈帕芬胺眼用制劑，期待這種奈帕芬胺眼用制劑具有優(yōu)異的性質(zhì)例如具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。本發(fā)明目的還在于制備這種制劑的方法，以及對其進(jìn)行質(zhì)量控制的方法。
本發(fā)明的組合物是奈帕芬胺的水性混懸液組合物。該組合物含有0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺。該組合物基本上由奈帕芬胺、卡波姆、非離子性表面活性劑、張力調(diào)節(jié)劑、ph-調(diào)節(jié)劑、純化水和任選的防腐劑和鰲合劑組成。
具體地說，在本發(fā)明的第一方面，提供了一種眼用的藥物組合物，其中包括：a)0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺；b)0.4-0.6％(w/v)卡波姆；c)非離子性表面活性劑；d)張力調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的滲透壓質(zhì)量摩爾濃度為250-350mosm/kg；e)ph調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的ph為7.0-7.8；和f)水，其中組合物任選含有選自防腐劑和鰲合劑的成分。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中組合物包含0.1％(w/v)奈帕芬胺。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中組合物包含0.5％(w/v)卡波姆；例如，該卡波姆是與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中非離子性表面活性劑是泰洛沙泊；例如，該組合物包含0.01％(w/v)泰洛沙泊。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中張力調(diào)節(jié)劑選自金屬氯化物鹽和甘露醇或麥芽糖醇；例如，該張力調(diào)節(jié)劑包含氯化鈉和甘露醇；例如，該組合物包含0.3-0.5％(w/v)氯化鈉和2-3％(w/v)甘露醇或麥芽糖醇；例如，該組合物包含0.4％(w/v)氯化鈉和2.4％(w/v)麥芽糖醇；例如，該組合物包含0.4％(w/v)氯化鈉和2.4％(w/v)甘露醇。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中ph調(diào)節(jié)劑選自鹽酸和氫氧化鈉；例如，該其使組合物的ph為7.3-7.7。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中組合物含有防腐劑和鰲合劑；例如，該防腐劑選自鹵化芐烷銨；聚季銨鹽-1和二氧化氯；例如，該防腐劑是苯扎氯胺；例如，該組合物包含0.005％苯扎氯胺。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中鰲合劑選自乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；和乙二胺四乙酸鈣二鈉。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中組合物包含0.001-0.1％(w/v)乙二胺四乙酸鈣二鈉或乙二胺四乙酸二鈉。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化鈉；e)2.4％(w/v)甘露醇；f)ph調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的ph為7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸二鈉；和i)純化水。
根據(jù)本發(fā)明任一實施方案的藥物組合物，其中的甘露醇被等濃度的麥芽糖醇替換。
根據(jù)本發(fā)明任一實施方案的藥物組合物，其中的乙二胺四乙酸二鈉被等濃度的乙二胺四乙酸鈣二鈉替換。
根據(jù)本發(fā)明任一實施方案的藥物組合物，其中的甘露醇被等濃度的麥芽糖醇替換且其中的乙二胺四乙酸二鈉被等濃度的乙二胺四乙酸鈣二鈉替換。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化鈉；e)2.4％(w/v)麥芽糖醇；f)ph調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的ph為7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸鈣二鈉；和i)純化水。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是通過包括如下步驟的方法制備得到的：
使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，，得到可用于滴眼使用的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是通過包括如下步驟的方法制備得到的：
(1)使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，得到可用于滴眼使用的藥物組合物；
(2)使用本發(fā)明第三方面任一實施方案的方法對步驟(1)所制得的藥物組合物進(jìn)行質(zhì)量控制。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一實施方案所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，，得到可用于滴眼使用的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其包括如下步驟：
(1)使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，得到可用于滴眼使用的藥物組合物；其中所述的輔料和用量如本發(fā)明第一方面任一實施方案所述；
(2)使用本發(fā)明第三方面任一實施方案的方法對步驟(1)所制得的藥物組合物進(jìn)行質(zhì)量控制。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第三方面提供了對眼用藥物組合物進(jìn)行質(zhì)量控制的方法，所述眼用藥物組合物包括：a)0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺，b)0.4-0.6％(w/v)卡波姆，c)非離子性表面活性劑，d)張力調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的滲透壓質(zhì)量摩爾濃度為250-350mosm/kg，e)ph調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的ph為7.0-7.8，和f)水，其中組合物任選含有選自防腐劑和鰲合劑的成分；該質(zhì)量控制方法包括對所述藥物組合物中的活性成分奈帕芬胺和雜技7-苯甲酰基-1，3-二氫吲哚-2-酮進(jìn)行含量測定的步驟。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中對所述藥物組合物中的活性成分奈帕芬胺和雜技7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮進(jìn)行含量測定是采用hplc法進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述hplc法包括如下步驟：
供試品溶液的配制：精密量取所述眼用藥物組合物10ml至20ml量瓶中，加乙腈8ml，超聲波處理使藥物溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(約500μg/ml)；
對照溶液的配制：精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液(約5μg/ml)；
雜質(zhì)對照品溶液的配制：精密稱取雜質(zhì)化合物適量，加乙腈溶解并制成濃度為5μg/ml的溶液，作為雜質(zhì)對照品溶液；
對照品溶液的配制：精密稱取奈帕芬胺對照品適量，加乙腈溶解并制成濃度為500μg/ml的溶液，作為對照品溶液；
色譜條件與測定：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，色譜柱規(guī)格為5μm，200mm×4.6mm；流動相為0.01mol/l甲酸銨水溶液∶乙腈(65∶35)，流速為1ml/min，檢測波長240nm，柱溫30℃；理論板數(shù)按奈帕芬胺峰計算不低于3000；取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～15％，再精密量取供試品溶液與對照溶液、雜質(zhì)對照品溶液、對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；
結(jié)果計算：對于雜質(zhì)7-苯甲酰基-1，3-二氫吲哚-2-酮，以雜質(zhì)對照品溶液濃度和響應(yīng)值以外標(biāo)法按峰面積計算組合物中該雜質(zhì)的含量；對于活性成分含量，以對照品溶液濃度和響應(yīng)值以外標(biāo)法按峰面積計算組合物中活性成分的含量。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述hplc法在配制所述流動相時，所用的0.01mol/l甲酸銨水溶液中還添加了0.05％w/v的四甲基氫氧化銨。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中包含0.1％(w/v)奈帕芬胺。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中包含0.5％(w/v)卡波姆；例如，該卡波姆是與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中非離子性表面活性劑是泰洛沙泊；例如，該組合物包含0.01％(w/v)泰洛沙泊。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中張力調(diào)節(jié)劑選自金屬氯化物鹽和甘露醇或麥芽糖醇；例如，該張力調(diào)節(jié)劑包含氯化鈉和甘露醇；例如，該組合物包含0.3-0.5％(w/v)氯化鈉和2-3％(w/v)甘露醇或麥芽糖醇；例如，該組合物包含0.4％(w/v)氯化鈉和2.4％(w/v)麥芽糖醇；例如，該組合物包含0.4％(w/v)氯化鈉和2.4％(w/v)甘露醇。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中ph調(diào)節(jié)劑選自鹽酸和氫氧化鈉；例如，該其使組合物的ph為7.3-7.7。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中含有防腐劑和鰲合劑；例如，該防腐劑選自鹵化芐烷銨；聚季銨鹽-1和二氧化氯；例如，該防腐劑是苯扎氯胺；例如，該組合物包含0.005％苯扎氯胺。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中鰲合劑選自乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；和乙二胺四乙酸鈣二鈉。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中包含0.001-0.1％(w/v)乙二胺四乙酸鈣二鈉或乙二胺四乙酸二鈉。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化鈉；e)2.4％(w/v)甘露醇；f)ph調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的ph為7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸二鈉；和i)純化水。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中的甘露醇被等濃度的麥芽糖醇替換。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中的乙二胺四乙酸二鈉被等濃度的乙二胺四乙酸鈣二鈉替換。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中的甘露醇被等濃度的麥芽糖醇替換且其中的乙二胺四乙酸二鈉被等濃度的乙二胺四乙酸鈣二鈉替換。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化鈉；e)2.4％(w/v)麥芽糖醇；f)ph調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的ph為7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸鈣二鈉；和i)純化水。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述藥物組合物是通過包括如下步驟的方法制備得到的：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，得到可用于滴眼使用的藥物組合物。
下面對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
本發(fā)明涉及的藥物組合物中的活性成分即主成分為奈帕芬胺(nepafenac)，其化學(xué)名：2-氨基-3-苯甲?；揭阴０?，分子式：c15h14n2o2，分子量：254.3，cas登錄號：78281-72-8，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
除非另外指示，所有成分的濃度以％重量/體積單位(％w/v)表示。
奈帕芬胺是已知化合物。其可通過已知方法制備。參見例如us專利5475034和4313949。本發(fā)明的組合物含有0.09-0.11％奈帕芬胺，優(yōu)選0.1％奈帕芬胺。
除奈帕芬胺外，本發(fā)明的混懸液組合物還含有卡波姆作為增稠劑或物理穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。造合用于本發(fā)明的卡波姆還被稱為“羧乙烯基聚合物”或羧聚乙烯。它們自noveon，inc.(cleveland，ohio)市售可得，以商品名
本發(fā)明的組合物還含有眼科可接受的非離子性表面活性劑。已知許多眼科可接受的非離子性表面活性劑。適合的非離子性表面活性劑包括但不限于泰洛沙泊；聚氧乙烯失水山梨酯如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80；聚乙氧基化蓖麻油cremophorel；聚乙氧基化的氫化蓖麻油如hc0-40；和泊洛沙姆。最優(yōu)選的表面活性劑是泰洛沙泊。在泰洛沙泊的情況下，表面活性劑通常含量為0.001-0.05％，優(yōu)選0.01％。
除了奈帕芬胺、卡波姆和非離子性表面活性劑之外，本發(fā)明的組合物還含有眼科可接受的張力調(diào)節(jié)劑。眼科可接受的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于金屬氯化物鹽和非離子性張力調(diào)節(jié)劑如甘露醇。優(yōu)選的金屬氯化物鹽為人類淚液中可見的那些，如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。本發(fā)明組合物中所含張力調(diào)節(jié)劑的量是足以使組合物的滲透壓質(zhì)量摩爾濃度為約250-350mosm/kg、優(yōu)選270-315mosm/kg的量。最優(yōu)選氯化鈉和甘露醇的組合。對于其中張力調(diào)節(jié)劑是氯化鈉和甘露醇的組合的最優(yōu)選的實施方案，氯化鈉的量優(yōu)選為0.3-0.5％，甘露醇的量為2-3％，最優(yōu)選的氯化鈉的量為0.4％，最優(yōu)選的甘露醇的量為2.4％。
本發(fā)明的組合物的ph為7.0-7.8。優(yōu)選地，組合物的ph為7.3-7.7，最優(yōu)選7.5。組合物含有眼科可接受的ph調(diào)節(jié)劑，以獲得所需ph。眼科可接受的ph調(diào)節(jié)劑是已知的，包括但不限于鹽酸(hcl)和氫氧化鈉(naoh)。
本發(fā)明的組合物任選含有眼科可接受的防腐劑成分。眼科可接受的防腐劑成分是已知的，包括但不限于鹵化芐烷銨(benzalkoniumhalide)如苯扎氯胺、聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)和二氧化氯。最優(yōu)選苯扎氯胺和聚季銨鹽-1。在苯扎氯胺的情況下，防腐劑的含量優(yōu)選為0.001-0.01％，最優(yōu)選0.005％。
鰲合劑也任選包含在本發(fā)明的混懸液組合物中。適合的鰲合劑包括乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸鈣二鈉；乙二胺四乙酸四鈉。優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。如果包括鰲合劑，其通常含量為0.001-0.1％。在乙二胺四乙酸鈣二鈉或乙二胺四乙酸二鈉的情況下，鰲合劑優(yōu)選以0.01％的濃度存在。
以下實施例意欲闡述而非限制本發(fā)明。
具體實施方式
下面各實施例制備了呈混懸液形式的眼用的藥物組合物，并且對它們的一些藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了考察。
試驗例1：測定眼用藥物組合物的體外角膜滲透率
本發(fā)明測定眼用藥物組合物制劑的體外角膜滲透率時，按照ke等人，inflammation，24(4)：371-384(2000)所述方法，使用新鮮分離的兔角膜于灌注浴中，評價角膜滲透率。
經(jīng)測定，以下各實施例所得眼用的藥物組合物，它們的角膜滲透率均值均在17.8～20.1(nm/min)范圍內(nèi)，各試樣之間未出現(xiàn)差異，例如實施例1～3和實施例21～24藥物組合物的角膜滲透率均值均在18.4～19.3(nm/min)范圍內(nèi)。
試驗例2：測定眼用藥物組合物的滲透壓
經(jīng)測定，以下各實施例所得眼用的藥物組合物，它們的滲透壓質(zhì)量摩爾濃度均在270-315mosm/kg范圍內(nèi)。
試驗例3：測定組合物中活性成分和雜質(zhì)的含量
測定組合物中活性成分和雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮含量的hplc法如下：
供試品溶液的配制：精密量取本發(fā)明制備的眼用藥物組合物10ml至20ml量瓶中，加乙腈8ml，超聲波處理使藥物溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(約500μg/ml)；
對照溶液的配制：精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液(約5μg/ml)；
雜質(zhì)對照品溶液的配制：精密稱取雜質(zhì)化合物適量，加乙腈溶解并制成濃度為5μg/ml的溶液，作為雜質(zhì)對照品溶液；
對照品溶液的配制：精密稱取奈帕芬胺對照品適量，加乙腈溶解并制成濃度為500μg/ml的溶液，作為對照品溶液；
色譜條件與測定：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，色譜柱規(guī)格為5μm，200mm×4.6mm；流動相為0.01mol/l甲酸銨水溶液∶乙腈(65∶35)，流速為1ml/min，檢測波長240nm，柱溫30℃；理論板數(shù)按奈帕芬胺峰計算不低于3000；取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～15％，再精密量取供試品溶液與對照溶液、雜質(zhì)對照品溶液、對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；對于雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮，以雜質(zhì)對照品溶液濃度和響應(yīng)值以外標(biāo)法按峰面積計算組合物中該雜質(zhì)的含量；對于其它未知雜質(zhì)，采用對照溶液提供的色譜響應(yīng)值以其自身對照法按峰面積計算其含量；對于活性成分含量，以對照品溶液濃度和響應(yīng)值以外標(biāo)法按峰面積計算組合物中活性成分的含量。
眾所周知，7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮是奈帕芬胺原料藥和制劑中的典型雜質(zhì)監(jiān)控其含量對于藥物質(zhì)量評價具有極其重要的意義。本試驗例3所提供的hplc法可稱為hplc-3法。
試驗例4：制劑穩(wěn)定性考察
本試驗例的制劑穩(wěn)定性考察中，對各種試樣進(jìn)行活性成分和雜質(zhì)測定時，采用的是試驗例3的方法(即hplc-3法)進(jìn)行的。
制劑穩(wěn)定性：將眼用藥物組合物置于45℃條件下放置2月，測定0月時和2月時組合物中雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮含量和活性成分含量，對于同一組合物，計算其在2月時相對于0月時雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)，并計算其在2月時相對于0月時活性成分殘余率，計算式分別如下：
經(jīng)測定：
以下全部實施例制得的眼用藥物組合物，它們在0月時活性成分含量均為理論含量(依據(jù)組合物制備時的理論投料量計算得到的)的99～101％范圍內(nèi)，表明制劑制備過程中基本沒有損失活性成分；
以下全部實施例同一批原料藥制得的眼用藥物組合物，它們在0月時雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮含量均在0.023～0.036％范圍內(nèi)，使用同一原料藥制備的各組合物之間雜質(zhì)含量無明顯差異，原料藥中該雜質(zhì)含量為0.024％；
以下全部實施例制得的眼用藥物組合物，它們在經(jīng)歷2個月的高溫處置后，活性成分殘余率均在94.6～98.8％范圍內(nèi)，例如實施例1～3所得三個眼用藥物組合物在經(jīng)歷2個月的高溫處置后，活性成分殘余率均在97.6～98.8％范圍內(nèi)，其它實施例所得組合物的活性成分殘余率均在94.6～97.4％范圍內(nèi)，比實施例1-3稍差；
在經(jīng)歷2個月的高溫處置后，實施例1～3所得各組合物的雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)均在27～41％范圍內(nèi)，實施例4～11以及實施例21～24所得各組合物的雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)均在184～272％范圍內(nèi)，例如實施例4～6所得各組合物的雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)均在213～236％范圍內(nèi)，表明在雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)方面其它各組合物顯著地比實施例1～3的組合物差，是完全不能接受的；上述活性成分含量殘余率與雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)顯示它們的變化是不一致的，從藥物穩(wěn)定性的綜合結(jié)果講，實施例1～3的組合物是顯著地優(yōu)于其它組合物的。
試驗例5：另一種方法測定組合物中活性成分和雜質(zhì)的含量
本試驗例5提供了另一種方法來測定組合物中活性成分和雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮含量，共為hplc法，具體如下：
供試品溶液的配制：精密量取本發(fā)明制備的眼用藥物組合物10ml，加至20ml量瓶中，加乙腈8ml，超聲波處理使藥物溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(約500μg/ml)；
對照溶液的配制：精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液(約5μg/ml)；
雜質(zhì)對照品溶液的配制：精密稱取雜質(zhì)化合物適量，加乙腈溶解并制成濃度為5μg/ml的溶液，作為雜質(zhì)對照品溶液；
對照品溶液的配制：精密稱取奈帕芬胺對照品適量，加乙腈溶解并制成濃度為500μg/ml的溶液，作為對照品溶液；
色譜條件與測定：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，色譜柱規(guī)格為5μm，200mm×4.6mm；流動相為0.01mol/l甲酸銨水溶液(該甲酸銨水溶液中還添加了0.05％w/v的四甲基氫氧化銨)∶乙腈(65∶35)，流速為1ml/min，檢測波長240nm，柱溫30℃；理論板數(shù)按奈帕芬胺峰計算不低于3000；取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10％～15％，再精密量取供試品溶液與對照溶液、雜質(zhì)對照品溶液、對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；對于雜質(zhì)7-苯甲酰基-1，3-二氫吲哚-2-酮，以雜質(zhì)對照品溶液濃度和響應(yīng)值以外標(biāo)法按峰面積計算組合物中該雜質(zhì)的含量；對于其它未知雜質(zhì)，采用對照溶液提供的色譜響應(yīng)值以其自身對照法按峰面積計算其含量；對于活性成分含量，以對照品溶液濃度和響應(yīng)值以外標(biāo)法按峰面積計算組合物中活性成分的含量。
本試驗例5所提供的hplc法可稱為hplc-5法。
hplc法的方法學(xué)性能比較：
hplc-3法全部色譜峰流出時間約31分鐘，hplc-5法全部色譜峰流出時間約18分鐘，表明hplc-3法在質(zhì)量控制時的工作效率是極其不利的；
hplc-3法中，雜質(zhì)7-苯甲酰基-1，3-二氫吲哚-2-酮出峰之后有一未知雜質(zhì)峰，二者分離度1.62，勉強(qiáng)達(dá)到一般的分離度要求，hplc-5法中，雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮出峰之后有一未知雜質(zhì)峰，二者分離度3.31，表明hplc-3法在質(zhì)量控制時對上述特定雜質(zhì)的分離效果不好；
對于能夠檢測到雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮的同一藥物組合物供試品，在測定該雜質(zhì)含量時，發(fā)現(xiàn)使用hplc-3法時，同一供試品溶液在重復(fù)注入液相色譜儀時，該雜質(zhì)色譜峰面積波動較大，即存在較大的差異，方法精密度較差，例如以相對標(biāo)準(zhǔn)偏差rsd(n＝6)表征其方法精密度時，rsd在3.7～4.2％范圍內(nèi)，但是當(dāng)使用hplc-5法同樣地進(jìn)行測定時，rsd在0.46～0.73％范圍內(nèi)，顯著地優(yōu)于hplc-5法；
hplc-3法和hplc-5法二者在測定活性成分時同一供試品溶液在重復(fù)注入液相色譜儀時活性成分峰面積的rsd均在0.63～0.87％，兩種方法無明顯差異，并且對于同一供試品兩種方法測定得到的活性成分峰面積基本上相等；
在參考hplc-5法的補(bǔ)充試驗中，將其中的四甲基氫氧化銨改為等量的四乙基氫氧化銨或四丁基氫氧化銨時，上述全部色譜峰流出時間、雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮與其后出現(xiàn)的未知雜質(zhì)峰之間的分離度、雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮的rsd方面并未出現(xiàn)如上述hplc-5法的效果，這些參數(shù)基本上與hplc-3法的結(jié)果相同；
根據(jù)hplc-3法和hplc-5法，對于雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮后面出現(xiàn)的未知雜質(zhì)峰，經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)，該未知雜質(zhì)峰可能是由其中的泰洛沙泊引起的。
以上結(jié)果表明，hplc-5法比之于hplc-3法具有明顯更優(yōu)異的方法學(xué)效果，當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，上述方法學(xué)效果的差異雖然并不會實質(zhì)性的影響對檢測物的質(zhì)量評判(這一公知的在試驗例4和試驗例6中得以證實)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期望避免上述hplc方法學(xué)缺陷，例如為了提高工作效率、提高測定的準(zhǔn)確性以及減少不必要的方法學(xué)干擾。
試驗例6：制劑穩(wěn)定性考察
參照試驗例4進(jìn)行制劑穩(wěn)定性考察，但是在對各種試樣進(jìn)行活性成分和雜質(zhì)測定時，采用的是試驗例5的方法(即hplc-5法)進(jìn)行的。
經(jīng)測定：
以下全部實施例制得的眼用藥物組合物，它們在0月時活性成分含量均為理論含量(依據(jù)組合物制備時的理論投料量計算得到的)的99～101％范圍內(nèi)，表明制劑制備過程中基本沒有損失活性成分；
以下全部實施例同一批原料藥制得的眼用藥物組合物，它們在0月時雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮含量均在0.022～0.036％范圍內(nèi)，使用同一原料藥制備的各組合物之間雜質(zhì)含量無明顯差異，原料藥中該雜質(zhì)含量為0.025％；
以下全部實施例制得的眼用藥物組合物，它們在經(jīng)歷2個月的高溫處置后，活性成分殘余率均在94.8～98.6％范圍內(nèi)，例如實施例1～3所得三個眼用藥物組合物在經(jīng)歷2個月的高溫處置后，活性成分殘余率均在97.6～98.7％范圍內(nèi)，其它實施例所得組合物的活性成分殘余率均在94.3～97.2％范圍內(nèi)，比實施例1-3稍差；
在經(jīng)歷2個月的高溫處置后，實施例1～3所得各組合物的雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)均在27～40％范圍內(nèi)，實施例4～11以及實施例21～24所得各組合物的雜質(zhì)7-苯甲酰基-1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)均在181～268％范圍內(nèi)，例如實施例4～6所得各組合物的雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)均在217～231％范圍內(nèi)，表明在雜質(zhì)7-苯甲?；?1，3-二氫吲哚-2-酮增加百分?jǐn)?shù)方面其它各組合物顯著地比實施例1～3的組合物差，是完全不能接受的。
實施例1：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，麥芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸鈣二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例2：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，麥芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸鈣二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.0075％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例3：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，麥芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸鈣二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.3-7.7，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
在本發(fā)明中，carbomer974p與carbopol974p為同一物質(zhì)。泰洛沙泊即tyloxapol。
實施例4：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，麥芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例5：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，麥芽糖醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.0075％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例6：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，麥芽糖醇2.4％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.3-7.7，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例7：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸鈣二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例8：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸鈣二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.0075％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例9：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸鈣二鈉0.01％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.3-7.7，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例10：眼用的藥物組合物
處方和制法分別參照實施例1、2、3，不同的僅是將其中的乙二胺四乙酸鈣二鈉替換為乙二胺四乙酸二鈉，得到三個試樣。
實施例11：眼用的藥物組合物
處方和制法分別參照實施例1、2、3，不同的僅是將其中的麥芽糖醇替換為甘露醇，得到三個試樣。
實施例21：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例22：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸二鈉0.01％(w/v)，苯扎氯胺0.01％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例23：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，carbopol974p：0.5％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.5，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
實施例24：眼用的藥物組合物
處方：奈帕芬胺0.1％(w/v)，苯扎氯胺0.005％(w/v)，carbomer974p：0.5％(w/v)，泰洛沙泊0.01％(w/v)，乙二胺四乙酸二鈉0.01％(w/v)，甘露醇2.4％(w/v)，氯化鈉0.4％(w/v)，naoh/hcl適量至ph7.3-7.7，純化水適量至100％(w/v)。
制法：使微粉化至可通過300目的奈帕芬胺與氯化鈉添加至處方量的約90％的純化水中，攪拌使溶解/混懸，加入其它輔料，攪拌使溶解，用naoh/hcl調(diào)節(jié)藥液的ph值至規(guī)定值，加水至全量，攪拌均勻，分裝到滴眼液瓶中，即得。
本發(fā)明已經(jīng)參考某些優(yōu)選實施方案進(jìn)行描述；但是，應(yīng)該理解其可以以其他具體形式或其變體實施，只要不偏離其精神和實質(zhì)特征即可。上述實施方案因此被視為全方位闡述性的而非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而非上文描述所示。