選擇或鑒別用于v1B拮抗劑治療的受試者的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于檢測生物樣品中的HPA軸功能標(biāo)記的方法。所述方法可以用于確定患者是否是V1B拮抗劑治療的合適候選人。所述HPA標(biāo)記可以是基因組標(biāo)記、非基因組標(biāo)記，或它們的組合。取決于HPA標(biāo)記的類型，所述檢測方法可以是例如免疫測定或基因分型。
【專利說明】選擇或鑒別用于v1B拮抗劑治療的受試者的方法
[0001] 本申請要求2012年3月13日提交的美國申請?zhí)?1/610, 101的權(quán)益，它們的內(nèi)容 通過引用并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及確定受試者是否是V1B拮抗劑治療的合適候選人的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 近年來，加壓素或精氨酸加壓素（AVP)在不同病理學(xué)狀態(tài)中的作用已經(jīng)成為密集 研究的對象，并且不同加壓素受體的選擇性拮抗作用已經(jīng)打開了通向新穎臨床遠景的途 徑。已知4種受體介導(dǎo)AVP的作用：縮宮素、V 1A、V1B或V3和V2。與它在垂體和中樞神經(jīng)系 統(tǒng)（CNS)邊緣腦區(qū)域中的位置一致，V 1B受體的拮抗劑在動物模型中顯示出抗焦慮作用和抗 抑郁作用。參見 Griebel 等人，PNAS 99，6370 (2002);和 Serradeid-Le Gal 等人，工 Pharm. Exp. Ther. 300，1122 (2002)。盡管沒有理解由V1B受體介導(dǎo)的加壓素的特定CNS 作用，但是所述動物模型效應(yīng)似乎經(jīng)由垂體和CNS受體二者來介導(dǎo)。
[0004] AVP從下丘腦釋放，并且是下丘腦-垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸活性的關(guān)鍵介質(zhì)。AVP 經(jīng)由V1B受體而作用于垂體，以刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)的釋放，所述促腎上腺皮質(zhì)激 素又作用于腎上腺以模擬應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的釋放。通過降低皮質(zhì)醇的水平，可以使用V 1B拮 抗劑來有效地治療以下丘腦-垂體腎上腺軸（ΗΡΑ軸）調(diào)節(jié)異常為特征的障礙。
[0005] 通常，并非所有具有障礙的受試者類似地對治療良好應(yīng)答。使受試者能夠與所述 受試者最可能對其做出應(yīng)答的治療匹配的方法可以改善健康護理。要克服的一個主要缺點 是，不存在鑒別可能對V 1B拮抗劑治療有利地應(yīng)答的受試者的方法。目前，為V1B拮抗劑治療 選擇受試者的唯一方式是，在治療過程中觀察疾病的臨床進程。這可能延遲受試者將接受 有效治療的時候，由此增加發(fā)病率風(fēng)險和降低生活質(zhì)量。因此，需要鑒別與障礙有關(guān)的一種 或多種生物學(xué)標(biāo)記、遺傳標(biāo)記或它們的組合，所述障礙與對V 1B拮抗劑的應(yīng)答有關(guān)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在一個方面，本發(fā)明涉及一種確定受試者是否是V1B拮抗劑治療的合適候選人的 方法。所述方法可以包括：提供得自受試者的生物樣品，并然后檢測所述樣品中的ΗΡΑ軸功 能標(biāo)記?？商鎿Q地，所述方法包括：檢測得自所述受試者的生物樣品中的ΗΡΑ軸功能標(biāo)記。 所述標(biāo)記的存在指示，所述受試者是V 1B拮抗劑治療的合適候選人。以大于正常受試者樣品 中的標(biāo)記分布的約第60百分位（優(yōu)選地大于約第65、第70、第75、第80、第85、第90或第 95百分位）的水平存在的ΗΡΑ軸功能標(biāo)記指示，所述受試者是V 1B拮抗劑治療的特別合適 的候選人。所述受試者可具有以ΗΡΑ軸功能障礙為特征的障礙。
[0007] 所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記可以是：包含SEQ ID N0:1 (LHPP res7088418)的核苷酸序列 和包含SEQ ID N0:2 (AKRID1 rsl7169521)的核苷酸序列；包含NR3C1基因型的核苷酸序 列，或它們的組合。所述NR3C1基因型可以是SEQ ID N0:3 (rsl0482672)或SEQ ID N0:4 (rsl7100236)。所述標(biāo)記可以通過基因分型來檢測，諸如擴增包含所述標(biāo)記的核酸，并然后 檢測擴增的核酸，由此檢測所述標(biāo)記。所述標(biāo)記可以通過測序來檢測。
[0008] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種確定受試者是否是V1B拮抗劑治療的合適候選人 的方法。所述方法可以包括：提供得自受試者的生物樣品，并然后檢測所述樣品中的ΗΡΑ軸 功能標(biāo)記。如果所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記以大于正常受試者樣品中的標(biāo)記分布的約第60百分 位的水平存在，所述受試者是V 1B拮抗劑治療的合適候選人。所述受試者可具有以ΗΡΑ軸功 能障礙為特征的障礙。所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記可以以大于正常受試者樣品中的ΗΡΑ軸功能標(biāo) 記分布的約第65、第70、第75、第80、第85、第90和第95百分位的水平存在。所述標(biāo)記可 以是AVP、肽素、皮質(zhì)醇、可的松、ACTH、皮質(zhì)醇的肝代謝物、可的松的肝代謝物、CRH或它們 的組合。所述肽素可以是血漿肽素。所述AVP可以是血漿AVP。所述皮質(zhì)醇的肝代謝物可 以是ct -四氫皮質(zhì)醇、β-四氫皮質(zhì)醇、ct-皮甾五醇、β-皮甾五醇、ct-cortolic acid、 β-cortolic acid或它們的組合。所述可的松的肝代謝物可以是四氫可的松、皮酮四醇、 cortolonic acid或它們的組合。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案,本文描述的確定受試者是否 是V1B拮抗劑治療的合適候選人的方法是一種體分方法。所述生物樣品可以是含有核酸的 樣品、血清、血漿、血液、尿或唾液。所述生物樣品可以是尿。所述標(biāo)記可以是皮質(zhì)醇、可的 松、α-四氫皮質(zhì)醇、β -四氫皮質(zhì)醇和四氫可的松的尿量的總和。所述標(biāo)記可以是α-四 氫皮質(zhì)醇、四氫皮質(zhì)醇和四氫可的松的尿量的總和。所述標(biāo)記可以是所有皮質(zhì)醇和可 的松代謝物的總和。所述標(biāo)記可以是皮質(zhì)醇和可的松代謝物的尿量的總和除以相同尿樣品 中肌酸酐的量。所述尿樣品可以是得自所述受試者的24-小時尿收集物。所述尿樣品可以 是得自所述受試者的過夜尿收集物。所述尿樣品可以在單次排泄中收集自所述受試者。所 述樣品可以是含有大于或等于9 pg/mL AVP的血漿樣品，這通過放射免疫測定確定。所述 樣品可以是含有大于或等于2.75 ng/mL肽素的血漿樣品，這通過酶免疫測定確定。所述樣 品可以是含有大于或等于3. 44 mg/mg肌酸酐的皮質(zhì)醇、可的松、α -四氫可的松、β -四氫 皮質(zhì)醇和四氫可的松的總和的尿樣品。根據(jù)所述方法的一個特定實施方案，所述樣品是血 楽樣品，且所述樣品中大于或等于9 pg/mL AVP的量指示，所述受試者是V1B拮抗劑治療的 合適候選人。在該實施方案中，AVP的量可以通過放射免疫測定來確定。根據(jù)所述方法的 另一個特定實施方案，所述樣品是血漿樣品，且所述樣品中大于或等于2. 75 ng/mL肽素的 量指示，所述受試者是V1B拮抗劑治療的合適候選人。在該實施方案中，肽素的量可以通過 酶免疫測定來確定。根據(jù)所述方法的另一個特定實施方案，所述樣品是尿樣品，且大于或等 于3. 44 mg/mg肌酸酐的樣品中的皮質(zhì)醇、可的松、α -四氫可的松、β -四氫皮質(zhì)醇和四氫 可的松的總和指示，所述受試者是V1B拮抗劑治療的合適候選人。
[0009] 在本文所述的方法中，所述樣品可以是含有核酸的樣品、血清、血漿、血液、尿或唾 液。所述標(biāo)記可以通過免疫測定來檢測。所述標(biāo)記可以通過質(zhì)譜法來檢測。
[0010] 具體地，將上述方法用于處于具有以ΗΡΑ軸調(diào)節(jié)異常為特征的障礙的風(fēng)險中或者 疑似具有所述障礙的受試者。所述障礙可以是庫欣綜合征、癡呆、認(rèn)知損害、心境障礙、焦慮 障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、血脂異常、肥胖、高血壓、疼痛、青光眼 或它們的組合。所述心境障礙可以是抑郁癥。所述抑郁癥可以是嚴(yán)重抑郁障礙。所述焦慮 障礙可以是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮障礙或驚恐障礙。所述物質(zhì)相關(guān)的障礙可以是酒 精依賴性或濫用或藥物依賴性或濫用。所述癡呆可以是阿爾茨海默型。所述認(rèn)知損害可以 是由阿爾茨海默氏病引起的輕度認(rèn)知損害。
[0011] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種監(jiān)測受試者對V1B拮抗劑治療的應(yīng)答的方法。所 述方法可以包括：提供得自受試者的生物樣品，并然后檢測所述樣品中的ΗΡΑ軸功能標(biāo)記。 可替換地，所述方法包括：檢測得自接受V1B拮抗劑治療的受試者的生物樣品中的ΗΡΑ軸功 能標(biāo)記。如果與基線相比存在大于25%的標(biāo)記水平變化，那么V 1B拮抗劑可用于治療所述 受試者。所述大于25%的變化可以是與基線相比的增加或降低。所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記可以 是：皮質(zhì)醇；可的松；促皮質(zhì)素釋放激素；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH);皮質(zhì)醇的肝代謝物， 可的松的肝代謝物，或它們的組合。所述可的松的肝代謝物可以是四氫可的松、皮酮四醇、 cortolonic acid或它們的組合。所述標(biāo)記可以是皮質(zhì)醇、可的松、α-四氫皮質(zhì)醇、β-四 氫皮質(zhì)醇和四氫可的松的尿量的總和。所述標(biāo)記可以是α-四氫皮質(zhì)醇、β-四氫皮質(zhì)醇 和四氫可的松的尿量的總和。可以將尿量的總和除以相同尿樣品中的肌酸酐的量。所述基 線可以是3 pg/mL至13 pg/mL之間的水平的皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇的基線可以使用酶免疫測定 來確定。所述基線可以指示在開始V1B拮抗劑治療之前取自所述受試者的樣品中的ΗΡΑ軸 功能標(biāo)記的水平。所述ACTH可以是血漿ACTH。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，本文描述的監(jiān) 測受試者對V 1B拮抗劑治療的應(yīng)答的方法是一種體外方法。所述生物樣品可以是含有核酸 的樣品、血清、血漿、血液、尿或唾液。具體地，將所述方法用于具有以ΗΡΑ軸調(diào)節(jié)異常為特 征的障礙的受試者。所述障礙可以是庫欣綜合征、癡呆、認(rèn)知損害、心境障礙、焦慮障礙、物 質(zhì)相關(guān)的障礙、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、血脂異常、肥胖、高血壓、疼痛、青光眼或它們 的組合。所述心境障礙可以是抑郁癥。所述抑郁癥可以是嚴(yán)重抑郁障礙。所述焦慮障礙可 以是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮障礙或驚恐障礙。所述物質(zhì)相關(guān)的障礙可以是酒精依賴 性或濫用或藥物依賴性或濫用。所述癡呆可以是阿爾茨海默型。所述認(rèn)知損害可以是由阿 爾茨海默氏病引起的輕度認(rèn)知損害。
[0012] 所述V1B拮抗劑可以具有式I :

【權(quán)利要求】
1. 一種確定受試者是否是V1B拮抗劑治療的合適候選人和治療被鑒別為所述治療的合 適候選人的受試者的方法，所述方法包括下述步驟： (a) 提供得自所述受試者的生物樣品；和 (b) 檢測下丘腦-垂體-腎上腺（"ΗΡΑ"）軸功能標(biāo)記； 其中所述受試者具有以ΗΡΑ軸調(diào)節(jié)異常為特征的障礙； 其中所述標(biāo)記的存在指示，所述受試者是V1B拮抗劑治療的合適候選人；和 (c) 用V1B拮抗劑治療在步驟（b)中被鑒別為合適候選人的受試者。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記選自：包含SEQ ID N0:1 (LHPP rs7088418)的核苷酸序列和包含SEQ ID N0:2 (AKRID1 rsl7169521)的核苷酸序 列；包含NR3C1基因型的核苷酸序列；和它們的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述NR3C1基因型選自：SEQ ID NO: 3 (rsl0482672)和 SEQ ID N0:4 (rsl7100236)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述標(biāo)記通過基因分型來檢測。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述基因分型包括： (a) 擴增包含所述標(biāo)記的核酸；和 (b) 檢測擴增的核酸，由此檢測所述標(biāo)記。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述標(biāo)記通過測序來檢測。
7. -種確定受試者是否是V1B拮抗劑治療的合適候選人和治療被鑒別為所述治療的合 適候選人的受試者的方法，所述方法包括下述步驟： (a) 提供得自所述受試者的生物樣品；和 (b) 檢測下丘腦-垂體-腎上腺（"ΗΡΑ"）軸功能標(biāo)記； 其中所述受試者具有以ΗΡΑ軸調(diào)節(jié)異常為特征的障礙； 其中如果所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記以高于正常受試者樣品中的標(biāo)記分布的約第60百分位 的水平存在，所述受試者適合于V1B拮抗劑治療；和 (c) 用V1B拮抗劑治療在步驟（b)中被鑒別為適合治療的受試者。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記以大于正常受試者樣品中 的ΗΡΑ軸功能標(biāo)記的分布的下述百分位的水平存在，所述百分位選自正常受試者樣品中的 ΗΡΑ軸功能標(biāo)記分布的約第65、第70、第75、第80、第85、第90和第95百分位。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述標(biāo)記選自：AVP、肽素、皮質(zhì)醇、可的松、ACTH、 皮質(zhì)醇的肝代謝物、可的松的肝代謝物、CRH，和它們的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述肽素是血漿肽素。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述AVP是血漿AVP。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述皮質(zhì)醇的肝代謝物選自：α-四氫皮質(zhì)醇、 四氫皮質(zhì)醇、α_皮甾五醇、皮甾五醇、a_cortolic acid、0-cortolic acid,和它 們的組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述可的松的肝代謝物選自：四氫可的松、皮酮 四醇、cortolonic acid,和它們的組合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其中所述生物樣品選自：含有核酸的樣品、血清、 血漿、血液、尿和唾液。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述生物樣品是尿。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述標(biāo)記是皮質(zhì)醇、可的松、α-四氫皮質(zhì)醇、 β-四氫皮質(zhì)醇和四氫可的松的尿量的總和。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述標(biāo)記是α -四氫皮質(zhì)醇、β -四氫皮質(zhì)醇和 四氫可的松的尿量的總和。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中將所述尿量的總和除以相同尿樣品中的肌 酸酐的量。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中所述尿樣品是得自所述受試者的 24-小時尿收集物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中所述尿樣品是得自所述受試者的過夜 尿收集物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中所述尿樣品在單次排泄中收集自受試 者。
22. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述樣品是含有大于或等于8.6 pg/mL AVP的血 漿樣品，如通過放射免疫測定所測得。
23. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述樣品是含有大于或等于2.8 ng/mL肽素的血 漿樣品，如通過酶免疫測定所測得。
24. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述樣品是含有大于或等于3.44 mg/mg肌酸酐 的皮質(zhì)醇、可的松、α -四氫可的松、β -四氫皮質(zhì)醇和四氫可的松的總和的尿樣品。
25. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述標(biāo)記通過免疫測定來檢測。
26. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述標(biāo)記通過質(zhì)譜法來檢測。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其中所述障礙選自：庫欣綜合征、癡呆、認(rèn)知損 害、心境障礙、焦慮障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、血脂異常、肥胖、高 血壓、疼痛、青光眼，和它們的組合。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述心境障礙是抑郁癥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述抑郁癥是嚴(yán)重抑郁障礙。
30. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述焦慮障礙選自：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦 慮障礙和驚恐障礙。
31. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述物質(zhì)相關(guān)的障礙選自：酒精依賴性或濫用， 和藥物依賴性或濫用。
32. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述癡呆是阿爾茨海默型。
33. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述認(rèn)知損害是由阿爾茨海默氏病引起的輕度 認(rèn)知損害。
34. -種監(jiān)測受試者對V1B拮抗劑治療的應(yīng)答的方法，所述方法包括： (a) 提供得自接受V1B拮抗劑治療的受試者的生物樣品； (b) 檢測下丘腦-垂體-腎上腺（"ΗΡΑ"）軸功能標(biāo)記； 其中所述受試者具有以ΗΡΑ軸調(diào)節(jié)異常為特征的障礙；和 其中標(biāo)記水平與基線相比大于25%的變化指示，V1B拮抗劑可用于治療所述受試者；和 (c) 基于在步驟（b)中檢測到的標(biāo)記水平相對于基線的變化，繼續(xù)或中斷受試者中的 V1B拮抗劑治療。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述ΗΡΑ軸功能標(biāo)記選自：皮質(zhì)醇；可的松；促 皮質(zhì)素釋放激素，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH);皮質(zhì)醇的肝代謝物，可的松的肝代謝物，和它 們的組合。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述可的松的肝代謝物選自：四氫可的松、皮酮 四醇、cortolonic acid,和它們的組合。
37. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述標(biāo)記是皮質(zhì)醇、可的松、α-四氫皮質(zhì)醇、 β-四氫皮質(zhì)醇和四氫可的松的尿量的總和。
38. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述標(biāo)記是α -四氫皮質(zhì)醇、β -四氫皮質(zhì)醇和 四氫可的松的尿量的總和。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的方法，其中將所述尿量的總和除以相同尿樣品中的肌 酸酐的量。
40. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述基線是在3 pg/mL至13 pg/mL之間的水平 的皮質(zhì)醇。
41. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中使用酶免疫測定確定所述皮質(zhì)醇基線。
42. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述基線指示在開始V1B拮抗劑治療之前取自 所述受試者的樣品中的ΗΡΑ軸功能標(biāo)記的水平。
43. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述ACTH是血漿ACTH。
44. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述生物樣品選自：含有核酸的樣品、血清、血 漿、血液、尿和唾液。
45. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述障礙選自：庫欣綜合征、癡呆、認(rèn)知損害、心 境障礙、焦慮障礙、物質(zhì)相關(guān)的障礙、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、血脂異常、肥胖、高血壓、 疼痛、青光眼，和它們的組合。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述心境障礙是抑郁癥。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述抑郁癥是嚴(yán)重抑郁障礙。
48. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述焦慮障礙選自：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦 慮障礙和驚恐障礙。
49. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述物質(zhì)相關(guān)的障礙選自：酒精依賴性或濫用， 和藥物依賴性或濫用。
50. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述癡呆是阿爾茨海默型。
51. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述認(rèn)知損害是由阿爾茨海默氏病引起的輕度 認(rèn)知損害。
52. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中標(biāo)記水平的大于25%的變化是相對于基線增加 的變化。
53. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中標(biāo)記水平的大于25%的變化是相對于基線降低 的變化。
54. 根據(jù)權(quán)利要求1、7或34所述的方法，其中所述V1B拮抗劑具有式I :
其中A是芳族單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是5或6元環(huán)且包含至多4個選自N、0和S的 雜原子，其中不超過一個雜原子是氧或硫原子，且A可以被基團Rll、R12和/或R13取代， 其中R11、R12和R13在每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自氫、氯、溴、碘、氟、CN、CF 3、0CF3、N02、0H、 0-Q-C；-烷基、〇-苯基、O-Ci-C；-亞烷基-苯基、苯基、&-(；-烷基、c 2-c6-烯基、c2-c6-炔基、 NH2、NH (crc4-烷基）和N (CrQ-烷基）2，R3和R4彼此獨立地選自氫、氯、溴、碘、氟、CN、CF 3、 0CF3、N02、OH、0-CfC4-燒基、0 -苯基、0-CfC4-亞燒基-苯基、苯基、CfC 6-燒基、C2-C6-稀 基、c 2-c6-炔基、NH2、NH (crc4-烷基）和N (crc4-烷基）2，或R3和R4連接以產(chǎn)生-CH=CH-C H=CH_、- (CH2) 4_ 或-(CH2) 3_， R5是
其中W選自NR54、NR54- (CfC4-亞烷基）和鍵，R54獨立地選自氫、CfCf烷基、C2-C6-烯 基、C2-C6-炔基、苯基和CfC4-亞烷基-苯基，其中苯基環(huán)可以被至多2個基團R59取代，R59 獨立地選自氫、氯、溴、碘、氟、CN、CF 3、0CF3、N02、OH、O-Q-C；-烷基、CrQ-烷基、C2-C 6-烯基、 C2-C6-炔基、NH2、NH(CrC 4-烷基）和N(CrC4-烷基）2, R63彼此獨立地選自氫、氯、溴、碘、 氟、CN、CF3、0CF3、N02、OH、〇-C「C 4-烷基、0-苯基、〇-C「C4-亞烷基-苯基、苯基、C「C6-烷 基、C 2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、NH(C rC4-烷基）和N(CrC4-烷基）2, R6和R7彼此獨立 地選自氫、氯、溴、碘、氟、CN、CF3、0CF3、N0 2、OH、O-Q-C；-烷基原子、0-苯基、O-Q-C；-亞烷 基-苯基、苯基、CfQ-燒基、C2_C 6_稀基、C2_C6_塊基、NH2、MKCfQ-燒基）和N(C「C 4-燒 基）2，和它們的互變異構(gòu)形式、它們的對映異構(gòu)形式和非對映異構(gòu)形式。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中A是包含1或2個雜原子的芳族雜單環(huán)系統(tǒng)，其 中2個雜原子之一是氮。
56. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中A選自嘧啶、吡啶、噠嗪、吡嗪、噻唑、咪唑、噻 吩-和呋喃。
57. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述V1B拮抗劑是：
58. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述V1B拮抗劑是：
59. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其中所述方法用于篩選受試者對于臨床試驗而言 的合格性。
60. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其中所述方法用于分級受試者對于臨床試驗而言 的隨機化。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其中所述方法用于分級臨床試驗的分析。
62. -種用于穩(wěn)定血漿樣品中的AVP的試劑盒，其中所述試劑盒包含一個或多個收集 試管，所述收集試管包含一種或多種蛋白酶抑制劑。
63. -種用于測定血液衍生的基體中的AVP的試劑盒，其中所述試劑盒包含收集試管 和關(guān)于在室溫穩(wěn)定AVP的說明書。
【文檔編號】G01N33/68GK104303060SQ201380014125
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月13日
【發(fā)明者】D.A.卡茨, M.范加倫 申請人:艾伯維公司, 艾伯維德國有限責(zé)任兩合公司