專利名稱：一種便攜式拉曼光譜無創(chuàng)傷血糖儀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
醫(yī)療測量儀器一無損檢測技術(shù)的無創(chuàng)傷醫(yī)療測量儀器。
背景技術(shù)：
根據(jù)2010年的調(diào)查，我國目前有糖尿病患者9200萬人，糖尿病前期患者I. 48億人，糖尿病成為嚴(yán)重影響我國公共衛(wèi)生的主要問題之一。而在血糖的監(jiān)測領(lǐng)域，我國僅有
I.5%的糖尿病患者有自己的血糖監(jiān)測儀，而歐美國家90%以上的糖尿病患者都有自己的便攜式血糖監(jiān)測儀。目前我國血糖儀產(chǎn)品市場主要由美國強生、德國羅氏等國外品牌所占領(lǐng)，國產(chǎn)品牌僅僅占有不到10%左右的市場份額，且大多數(shù)國產(chǎn)品牌的血糖儀和相應(yīng)的配套試紙插件都存在不同程度上的配合問題。 我國便攜醫(yī)療電子產(chǎn)品的出現(xiàn)和推廣，源于家庭醫(yī)療護理的興起、消費者對自身健康關(guān)注度的增加，以及個人消費者對醫(yī)療保健和簡單診斷產(chǎn)品的需求。一方面，我國人口老齡化加劇、人們生活水平提高及醫(yī)療服務(wù)需求增加等因素促使傳統(tǒng)醫(yī)療方式的變革，便攜化和智能化管理成為了影響醫(yī)療電子產(chǎn)業(yè)市場的關(guān)鍵和必須。另一方面，在快速處理計算、高精度模數(shù)轉(zhuǎn)換和不斷創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)電子測量方法等科學(xué)技術(shù)進步的帶動下，醫(yī)療電子產(chǎn)品逐漸走向便攜式、小型化和精確化。比如便攜式小型血糖儀在提高操作簡便化和智能化的同時，更要求通過高精度的算法測量，獲得準(zhǔn)確血糖值測量結(jié)果。目前醫(yī)院采用的精確血糖測量儀器是血糖生化儀，方法是通過抽靜脈血后用離心機分離血液得到血漿，血漿通過與葡萄糖氧化酶反應(yīng)氧化葡萄糖后產(chǎn)生過氧化氫，通過測定過氧化氫的多少，從而得出血糖含量。生化儀的優(yōu)點主要是測量非常精確，缺點是測量時間慢，通常第二天才能得到結(jié)果；用血量多，通常要3000 5000微升；操作復(fù)雜，只有受過專業(yè)培訓(xùn)的人才能操作；機器價格昂貴，只有部分醫(yī)院才有配備。本方法考慮采用基于拉曼光譜檢測的無創(chuàng)傷、便攜式檢測血糖的系統(tǒng)。文件[I]中采用近紅外方法無創(chuàng)式檢測血糖，但面臨紅外光譜對其血糖變化不那么靈敏，其精度較低，但可預(yù)見無創(chuàng)式血糖儀的可能性。文件[2]中，可以看出拉曼光譜無損檢測技術(shù)在應(yīng)用上的成熟。文件[3]介紹了本征拉曼光譜血液分析血糖技術(shù)，驗證了拉曼光譜檢測血糖的可行性和優(yōu)勢，但處于實驗室研究階段，不適于便攜式及常規(guī)環(huán)境下使用。對比文件
[1]無創(chuàng)式近紅外電子血糖儀北京北新智誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司申請專利CN201295231
[2]拉曼光譜無損檢測技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志趙亞佩程寧2011年第24卷第5期
[3]本征拉曼光譜血液分析技術(shù)研究光散射學(xué)報蔡紅星肖亞飛鄭峰劉春雨王正明2007年12月第19卷第四期
發(fā)明內(nèi)容
I.要解決的技術(shù)問題(即原“發(fā)明目的”)
在檢測糖尿病患者血糖的發(fā)明中，旨在利用無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)的檢測快速，無創(chuàng)傷，不易感染、無污染等優(yōu)點，采用拉曼光譜分析方法，發(fā)明一種無需取血的無創(chuàng)傷、精度高便攜式血糖測試儀。2.技術(shù)方案(方法說明)
利用激光二極管作為拉曼光譜的激發(fā)源，利用光纖進行傳遞，通過一個濾波片，濾除其他波長雜光，只讓激光波長通過.再通過反遠(yuǎn)距系統(tǒng)控制光斑的大小，再通過一個開孔的平面鏡，此時光斑照到皮膚上，得到拉曼散射光，將拉曼散射光通過平面鏡進行光路轉(zhuǎn)折，再利用菲涅爾透鏡進行光斑會聚，再通過一個濾波片濾去一段頻率的光斑，再通過耦合的光纖束，照射到電荷耦合器件(CCD)，進行光電轉(zhuǎn)換，利用數(shù)字信號處理(DSP)進行數(shù)據(jù)處理與計算，最后顯示所測血糖值。 ( I)拉曼光譜測量血糖方法
利用拉曼光譜無創(chuàng)血糖測量的原理是利用近紅外激光脈沖與人體組織間的相互熱作用而測量溫度變化從而反映人體組織成分的一種方法。首先將近紅外激光脈沖射入人體，人體組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會由于不同種成分的分子對光的吸收作用不同而導(dǎo)致細(xì)微的局部變熱，當(dāng)溫度持續(xù)升高引起快速的熱膨脹后，放置于組織表面的溫度和壓力傳感器就能檢測到超聲壓力波，即光聲信號。利用不同組織成分散發(fā)出的光聲信號的幅度與頻率的不同關(guān)系就可以檢測出組織內(nèi)部某種特定成分的含量。當(dāng)激光拉曼光譜作用于葡萄糖時會發(fā)生拉曼散射效應(yīng)，即產(chǎn)生微弱的斯托克斯線(stokes line)和反斯托克斯線(antistokes line)。按照光量子理論，當(dāng)入射光子和一個處于初態(tài)能級的分子作彈性碰撞后，光子與分子之間根據(jù)動量定理將發(fā)生能量交換，光子不僅會改變運動方向，還把一部分能量傳遞給被碰撞的分子，或從分子取得一部分能量用于本身的運動方向改變。由于拉曼散射光與瑞利散射光的頻率之差(拉曼位移)和被撞分子的振動頻率與所處能級有關(guān)，因此拉曼位移是表征物質(zhì)分子振動與轉(zhuǎn)動能級的一個物理量。激光拉曼光譜法就是利用該原理測得拉曼光譜的數(shù)據(jù)從而分析得到人體血液中葡萄糖的濃度。拉曼散射光譜是利用激光照射在皮膚后產(chǎn)生的非彈性散射，散射后光的頻率產(chǎn)生頻移來實現(xiàn)測量的。在理想條件下，拉曼譜線的強度與入射光的強度和樣品分子的濃度成正比例關(guān)系。(2)檢測部位的選擇
不同個體，或同一個體身體上的不同位置，或不同時間血液在皮膚表層分布形態(tài)都可能產(chǎn)生變化.實際上，本征拉曼光譜的定量分析，基于血液組織機制中分子數(shù)量。這就是說要想測得葡萄糖濃度，采取一種能夠確定采樣體積的方法是十分必要的.為了獲得類似等效的結(jié)果，需要有以下兩個前提1)毛細(xì)血管與細(xì)胞間質(zhì)中的成分濃度要與靜脈血液中的成分具有很好的一致性，即有恒定的比例關(guān)系(經(jīng)過試驗研究，這一點已經(jīng)被證明是實事，只不過二者之間存在4-10分鐘的延時)；2)取樣區(qū)域的體積需要通過某種方法來確定·
對于人的前臂皮膚結(jié)構(gòu)可以被視為一個由表皮和真皮構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)，在表皮中含有大量的角蛋白而缺乏葡萄糖，而真皮中含有豐富的(I型)膠原蛋白并且包括間質(zhì)流體和毛細(xì)血管血糖.因為角蛋白和膠原蛋白的這種空間分布特性，可以根據(jù)這兩種成分的拉曼散射界面，并通過拉曼散射光譜信號的相對幅值來獲得取樣深度的信息，從而推算取樣區(qū)域的體積，從而用來校正定標(biāo)血液成分濃度分析.
檢測過程中我們選擇手臂作為檢測位置，光在手臂組織內(nèi)的傳輸特性。(見圖)手射入手臂組織，忽略光在皮下組織層中的傳遞，則經(jīng)手臂表面出射的光實際由三部分組成入射光在手臂表面的鏡面反射光，直接由表皮層擴散反射出的光，達到真皮層后擴散反射出的
光為
由于表層內(nèi)不含有血管，皮膚組織中的血管都分布在真皮層中，因此在經(jīng)皮測量血糖濃度時，只需要分析經(jīng)過真皮后擴散反射出來的光譜下即可。
拉曼光譜法進行葡萄糖濃度測量的理論依據(jù)是如公式所示的Beer-Lambert定 律，=ΣΦ)χ1 χ€
式中a,為前臂皮膚對特定波長光的吸收度與/分別為入射光強度和透射光強度；
為第j種吸收物在對相對波長光的吸光系數(shù)；7為光在相應(yīng)吸收物中的光程長為相
應(yīng)吸收物濃度。由該定律可知，前臂皮膚的吸光度與待測成分濃度之間具有很好的相關(guān)性，前臂皮膚成分的濃度變化會引起光譜特征吸收的變化。首先通過對光譜數(shù)據(jù)^和前臂皮膚的濃度C建立校正數(shù)學(xué)模型，具體可以分為定標(biāo)和預(yù)測兩個過程，定標(biāo)過程是利用一定數(shù)量已知成分含量的樣品組應(yīng)用回歸方法求出光譜參數(shù)與前臂皮膚成分濃度之間的關(guān)系式。預(yù)測過程就是將未知前臂皮膚成分濃度的光譜參數(shù)代入定標(biāo)過程求得的公式，得出前臂皮膚的成分含量。以后的測量中，使用該校正數(shù)學(xué)模型，根據(jù)未知前臂皮膚的拉曼光譜數(shù)據(jù)兒即可預(yù)測得到待測成分的濃度C。(3)便攜式拉曼光譜血糖儀結(jié)構(gòu)
由光源、傳導(dǎo)系統(tǒng)、濾波系統(tǒng)、接收系統(tǒng)(傳、濾、接封裝成為光纖傳感器)、信息處理五個部分組成，見圖I(一)光源
它的功能是提供單色性好、功率大并且最好能多波長工作的入射光。選用830nm氣體激光器。(二)傳導(dǎo)系統(tǒng)
傳導(dǎo)系統(tǒng)部包括光纖，擴束，集光，取樣。(I)米用塑料光纖，根據(jù)常用的光纖的參數(shù)，選用多模光纖，纖芯直徑為50μηι,工作波長為O. 85 μ m,具體參考依據(jù)見如下
在O. 8"O. 9/um波段內(nèi)，單模光纖損耗約為2dB/km,多模光纖損耗為2. 5dB/km,,由于傳輸距離短，且多模光纖易耦合，耦合效率高，所以采用多模光纖。(2)擴束利用兩凸透鏡構(gòu)成望遠(yuǎn)鏡系統(tǒng)擴充激光束，通過調(diào)整凸透鏡的相對位置使得擴充后的激光束正好位于手臂皮膚位置
(3)集光利用平面鏡及菲涅爾透鏡組合會聚由激光束激發(fā)的拉曼散射光，注意調(diào)整位置。平面鏡與水平方向呈45度夾角，在靠近手臂的面上鍍上反射膜。菲涅爾透鏡多是由聚烯烴材料注壓而成的薄片，鏡片表面一面為光面，另一面刻錄了由小到大的同心圓，菲涅爾透鏡的在很多時候相當(dāng)于紅外線及可見光的凸透鏡，效果較好，但成本比普通的凸透鏡低很多。菲涅爾透鏡利用透鏡的特殊光學(xué)原理，在探測器前方產(chǎn)生一個交替變化的“盲區(qū)”和“高靈敏區(qū)”，以提高它的探測接收靈敏度。當(dāng)有人從透鏡前走過時，人體發(fā)出的紅外線就不斷地交替從“盲區(qū)”進入“高靈敏區(qū)”，這樣就使接收到的紅外信號以忽強忽弱的脈沖形式輸入，從而強其能量幅度。菲涅爾透鏡作用有兩個一是聚焦作用，即將熱釋紅外信號折射(反射)在PIR上，第二個作用是將探測區(qū)域內(nèi)分為若干個名區(qū)和暗區(qū)，使進· 入探測區(qū)域的移動物體能以溫度變化的形式在PIR上產(chǎn)生變化熱釋紅外信號。(4)取樣經(jīng)過光纖耦合，激光射到手臂上引發(fā)拉曼反射，從而進行后續(xù)的數(shù)據(jù)的處理。(三)濾波系統(tǒng)
利用濾波片濾除其他波長雜光，只讓激光波長通過
利用帶阻濾波器濾除830nm反射光和瑞利散射，見圖7。其中白色圓屏為平面透鏡，鍍對830nm反射率高的膜，調(diào)整圓屏的相對位置，相應(yīng)地濾除830nm反射光和瑞利散射。黑色部分為空心。(四)接收系統(tǒng)
采用電荷耦合器件(Charge-coupled Device)裝置多通道接收拉曼散射信號。選用1/1. 7英寸，分辨率為700線，光譜響應(yīng)范圍在830nm處的(XD。(一般情況下，英寸數(shù)中分式中分母越小，成像品質(zhì)越高，噪聲控制越好；分辨率精度越高越好；光譜響應(yīng)范圍處于830nm左右。CCD傳感器中每一行中每一個象素的電荷數(shù)據(jù)都會依次傳送到下一個象素中，由最底端部分輸出，再經(jīng)由傳感器邊緣的放大器進行放大輸出
(五)信息處理
檢測電路板，包括信號調(diào)理電路、|吳擬濾波電路、信號放大電路、串口電路、液晶接口電路、單片機及其外圍電路、電源電路等。(I)硬件系統(tǒng)組成
本設(shè)計中介紹的無創(chuàng)血糖檢測系統(tǒng)采用了模塊化設(shè)計原則，結(jié)合系統(tǒng)的要求，以高性能的數(shù)字信號處理器(DSP) TMS320F2812作為整個系統(tǒng)的核心，外圍模塊主要包括電源控制模塊、復(fù)位模塊、JTAG模塊、數(shù)模轉(zhuǎn)換模塊、電流控制模塊、按鍵檢測模塊、存儲模塊、液晶顯不t旲塊和串口通訊t旲塊等。(2)系統(tǒng)主芯片選擇
根據(jù)實現(xiàn)便攜式低功耗無創(chuàng)血糖儀各項功能，同時盡量降低儀器功耗，減少外圍單元電路、提高儀器檢測速度和性能，需選用低功耗、帶有片內(nèi)模數(shù)轉(zhuǎn)換器和液晶接口、具有足夠片內(nèi)存儲空間和快速數(shù)據(jù)處理功能的主芯片。通過多方面比較，本設(shè)計選用德州儀器公司生產(chǎn)的數(shù)字信號處理器TMS320F2812作為核心控制器。TMS320F2812是采用高性能靜態(tài)CMOS技術(shù)制成的低功耗、32位定點高速數(shù)字處理器，最高工作頻率可達150MHZ。它整合了DSP及微控制器的最佳特性；含有豐富的片內(nèi)資源；能實現(xiàn)匯編語言直接嵌入C語言程序開發(fā)；支持浮點數(shù)轉(zhuǎn)化為定點數(shù)計算的IQ-math函數(shù)庫，系統(tǒng)運算速率高。本系統(tǒng)軟件功能是將傳感器集成器采集到的多路數(shù)據(jù)經(jīng)無創(chuàng)血糖檢測算法處理后得出被測對象血糖值，并將檢測結(jié)果通過液晶屏顯示，同時給出進一步的診斷意見。據(jù)此，按照模塊化的設(shè)計思想，本設(shè)計將系統(tǒng)軟件分為以下主要模塊系統(tǒng)初始化模塊、模數(shù)轉(zhuǎn)換模塊、LED亮度控制模塊、數(shù)據(jù)處理模塊、液晶顯示模塊和串口通訊模塊等。(3)軟件系統(tǒng)模塊設(shè)計 I初始化模塊
軟件初始化的目的是將所有片內(nèi)外設(shè)置于一個已知的初始狀態(tài)，這樣可以在系統(tǒng)故障時將其還原為默認(rèn)設(shè)置，從而恢復(fù)系統(tǒng)因軟件執(zhí)行問題出現(xiàn)的錯誤。特別是對于投放市場的專業(yè)化程度較高的儀器而言，初試化模塊尤為重要，可以幫助沒有相關(guān)專業(yè)認(rèn)識的用戶做簡單的系統(tǒng)維護。本系統(tǒng)通過USB線與PC機連接，電源開關(guān)按下之后系統(tǒng)首先進行初始化。初始化 內(nèi)容具體包括系統(tǒng)時鐘、中斷、外部接口、I/o 口、ADC和液晶等，初始化框圖如圖4所示。2模數(shù)轉(zhuǎn)換模塊
系統(tǒng)初始化完成之后，傳感器集成器開始進行數(shù)據(jù)采樣，根據(jù)ADC初始化要求，ADC內(nèi)核頻率為2. 5MHZ，設(shè)置為級聯(lián)順序采樣模式，系統(tǒng)ADC模塊啟動子程序流程圖如圖5所示3數(shù)據(jù)處理模塊
無創(chuàng)血糖檢測傳感器集成器對局部手指進行多參數(shù)測量，測量量為十組信號量。軟件數(shù)據(jù)處理模塊將這10組測量量分成兩組進行數(shù)據(jù)處理。4液晶顯示模塊
人體局部手指生理信號經(jīng)傳感器集成器拾取，完成以F2812為主芯片的信號處理后綜合計算出血糖值，檢測結(jié)果通過一塊240*320點陣液晶顯示器件顯示。液晶屏將儀器功能選擇菜單、測量得到的血糖值和診斷意見提供給用戶，為儀器使用提供了良好的人機交互方式。SED1335控制器可控制液晶顯示8*8點陣塊的文本、圖形和內(nèi)藏字符?？刂破鲗⒁壕Х譃閱纹粱螂p屏四個顯示區(qū)，每個顯示區(qū)通過軟件配置成文本或圖形顯示。文本顯示特性下，顯示RAM的一個字節(jié)對應(yīng)顯示屏上8*8點陣；圖形顯示特性下，圖形顯示RAM —個字節(jié)對應(yīng)液晶屏上8*1點陣；SED1335內(nèi)藏字符發(fā)生器CGRAM內(nèi)固化了 160種5*7點陣字模。本系統(tǒng)需要構(gòu)建功能菜單，進行文本以及菜單圖形框等顯示，分析后選用單屏顯示器件顯示合成模式，如圖6所示。顯示一區(qū)和顯示三區(qū)將液晶分成上下半?yún)^(qū)用于文本顯示，顯示二區(qū)用于圖形顯示，兩層顯示內(nèi)容合成輸出顯示。5串口通訊模塊
F2812含兩個全雙工的串行通信接口 SCIA和SCIB，本設(shè)計用到一個串口通信模塊SCIA0 SCIA模塊具有數(shù)據(jù)發(fā)送(SCITXDA)和數(shù)據(jù)接收(SCIRXDA)兩個引腳，可以產(chǎn)生發(fā)送中斷(SCIRXINTA)和接收中斷(SCITXINTA)。SCIA發(fā)送數(shù)據(jù)時若FIFO功能使能時，發(fā)送數(shù)據(jù)緩沖寄存器(SCITXBUF)從TXFIF中獲取需要發(fā)送的數(shù)據(jù)，通過SCITXBUF將數(shù)據(jù)傳輸給發(fā)送移位寄存器(TXSHF)。當(dāng)SCIA發(fā)送功能使能，TXSHF將接收到的數(shù)據(jù)逐位的移到SCITXD引腳上。SCI接收數(shù)據(jù)時接收移位寄存器(RXSHF)逐位接收來自SCIRXD引腳的數(shù)據(jù)。當(dāng)SCI接收使能，RXSHF將數(shù)據(jù)傳輸給接收緩存寄存器(SCIRXBUF)，CPU從SCIRXBUF讀取外部發(fā)送來的數(shù)據(jù)，SCI數(shù)據(jù)格式如下表所示_
權(quán)利要求
1.利用激光二極管作為拉曼光譜的激發(fā)源，利用光纖進行傳遞，通過一個濾波片，濾除其他波長雜光，只讓激光波長通過.再通過反遠(yuǎn)距系統(tǒng)控制光斑的大小，通過一個開孔的平面鏡，此時光斑照到皮膚上，得到拉曼散射光。
2.拉曼散射光通過平面鏡進行光路轉(zhuǎn)折，利用菲涅爾透鏡進行光斑會聚，通過一個濾波片濾去一段頻率的光斑，再通過耦合的光纖束，照射到電荷耦合器件(CCD)，進行光電轉(zhuǎn)換，利用數(shù)字信號處理(DSP)進行數(shù)據(jù)處理與計算，最后顯示所測血糖值。
全文摘要
本發(fā)明“一種便攜式拉曼光譜無創(chuàng)傷血糖儀”，其技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆跓o損檢測技術(shù)的無創(chuàng)傷血糖醫(yī)療測量儀器。在符合國家規(guī)定的前提下，在保證自主研發(fā)便攜式系列血糖儀具有攜帶方便、使用簡潔，測量算法精確等特點的基礎(chǔ)上，采用基于拉曼光譜檢測的無創(chuàng)傷、不易感染、無污染、檢測快速等優(yōu)點便攜式檢測血糖的測試儀。
文檔編號G01N21/65GK102928394SQ20121039076
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月16日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:江蘇學(xué)府醫(yī)療科技有限公司, 江蘇大學(xué)