專利名稱：用于識別個人心血管疾病的發(fā)生的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于識別個人心血管疾病的發(fā)生的方法。更具體地，本發(fā)明公開了用于識別CVD發(fā)生的裝置和方法，所述CVD包括個人急性心肌梗塞(AMI)過程。
背景技術(shù)：
心血管疾病
心血管疾病指的是涉及心臟或血管(動脈和靜脈)的疾病類別。該術(shù)語學(xué)術(shù)上指的是任何影響心血管系統(tǒng)(如MeSH中所使用的)的疾病，它通常 指的是那些與動脈粥樣硬化相關(guān)的病(動脈疾病)。這些疾病具有相似的原因、機理和療法。在實踐中，根據(jù)所要治療的器官系統(tǒng)，分別由心內(nèi)科醫(yī)生、胸外科醫(yī)生、血管外科醫(yī)生、神經(jīng)科?？漆t(yī)生和介入放射科醫(yī)生治療心血管疾病。這些疾病在專業(yè)領(lǐng)域上有相當(dāng)多的重疊，由同一醫(yī)院中的不同專家進行某些步驟是常見的。大部分的西方國家面臨心血管疾病的高增長率。每年,美國人患心臟病死亡的多于患癌癥死亡的[2]。僅心臟病死亡占所有死亡的30%，心血管系統(tǒng)的其它疾病將導(dǎo)致更多的死亡和失能。三分之二的心臟死亡在沒有任何心血管疾病的診斷的情況下發(fā)生[3]。直至2008年，在美國和大部分歐洲國家，心臟病是造成死亡和失能的主要原因。大量的組織學(xué)研究(PDAY)表明，血管損傷的積累源自青春期，從童年就有必要進行初級預(yù)防[4] [5]。與逐漸形成的血管狹窄相比，心臟病發(fā)作(急性心肌梗塞-AMI)或中風(fēng)的主要原因是易損(動脈粥樣硬化的)斑塊。易損斑塊是粥樣斑塊，是在特別易于破裂的動脈壁上不穩(wěn)定的積聚白細(xì)胞(原始巨噬細(xì)胞)和脂質(zhì)(包括膽固醇)，從而導(dǎo)致突然的血管阻塞和重要問題，例如心臟病發(fā)作。研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，動脈的炎癥導(dǎo)致“柔軟”或易損斑塊的發(fā)生，當(dāng)過度釋放時，這將促進血液凝固。當(dāng)該炎癥與其它壓力，例如高血壓(每次心跳將增加動脈的機械拉伸和收縮)結(jié)合時，會使所述斑塊上薄的覆蓋物破碎，從而使所述易損斑塊的內(nèi)容溢出進入血液中。動脈壁上的粘性的細(xì)胞因子俘獲血細(xì)胞(主要是血小板)，這些血細(xì)胞在損傷部位積累起來。當(dāng)這些細(xì)胞一起凝結(jié)成塊，它們會形成凝塊，有時達(dá)到可阻塞動脈。易損斑塊破裂后的心臟事件的最常見的原因是破裂斑塊頂部的血液凝固，該血液凝固阻塞動脈的內(nèi)腔，從而阻止血液流入動脈所供應(yīng)的組織。到發(fā)覺心臟問題時，根本原因(動脈粥樣硬化)通常已相當(dāng)先進，已經(jīng)發(fā)展了幾十年了。因此，重點更在于通過改變風(fēng)險因素，例如有益健康的飲食、鍛煉和避免吸煙等來防止動脈粥樣硬化。確定的心血管風(fēng)險因素包括血脂異常、吸煙、高血壓和糖尿病，這些因素已經(jīng)加入到用于普通人口的風(fēng)險評估的算法中[1]，[2]但是這些特征不能完全解釋心血管風(fēng)險[3]、[4]、[5]，并且人們也在尋找其它因素。生物標(biāo)記物
生物標(biāo)記物是一種物質(zhì)或一種測量法，其指示通常為患者的生物有機體的重要事實?？陀^的測量和評估生物標(biāo)記物，作為正常生物過程、致病過程或?qū)χ委煾深A(yù)的藥學(xué)反應(yīng)的指示物。也就是說，生物標(biāo)記物可為內(nèi)科醫(yī)生提供有用的信息1.個人的生物狀態(tài)；
2.疾病的風(fēng)險；
3.疾病診斷；
4.疾病級數(shù)；
5.治療的選擇；
6.監(jiān)測對治療的反應(yīng)；
7.評估治療功效的終點。
因此，生物標(biāo)記物允許內(nèi)科醫(yī)生在個人疾病過程中進行預(yù)防或治療的跳躍。例如作為高濃度的“壞”膽固醇的有效的生物標(biāo)記物，可告訴我們與基因、遺傳、新陳代謝、飲食、血管壁以及血管栓塞和梗塞[3]相關(guān)的復(fù)雜事情?？傊m然可有很多復(fù)雜的試劑和過程，但是生物標(biāo)記物反映和總結(jié)所有產(chǎn)生它所需的試劑和過程。當(dāng)簡單的生物標(biāo)記物為我們指示出現(xiàn)生物標(biāo)記物的復(fù)雜的因素時，該生物標(biāo)記物是有信息性的。因此很有興趣使用較新的生物標(biāo)記物來識別具有發(fā)生心血管疾病風(fēng)險的人以及可被作為用于進行預(yù)防措施的人。人們認(rèn)為一些生物識別標(biāo)記提供更詳細(xì)的心血管疾病的風(fēng)險。然而，這些生物標(biāo)記物的臨床值是值得懷疑的[6]。很多個人生物標(biāo)記物與可走動的人的心血管風(fēng)險有關(guān)，這些生物標(biāo)記物包括C-反應(yīng)蛋白[7]、[8]、B型鈉尿肽[9]、纖維蛋白原[10]、D-二聚體[11]和高半胱氨酸[12]的濃度。同時測量幾種生物標(biāo)記物(“多標(biāo)記”方法)會提高可走動的人的風(fēng)險分層。Wang (NEJM V. 355. 2631-2639)等通過測試10個預(yù)先報道的生物標(biāo)記物的有效性嘗試過上述方法，所述生物標(biāo)記物用于預(yù)測在大量人口中的死亡及主要心血管事件。然而，結(jié)果是不好的。現(xiàn)在，可反映較心血管疾病的高風(fēng)險的生物標(biāo)記物包括
較高的纖維蛋白原和PAI-I血濃度；
高半胱氨酸的升高，或者甚至高于正常的一半；
不對稱精氨酸的血濃度的升高；
通過C反應(yīng)蛋白測得的高炎癥；
腦鈉尿肽(也稱為B型)(BNP)的血濃度的升高[7]?，F(xiàn)在的重點在于標(biāo)志動脈粥樣硬化的低度炎癥與其可能的干預(yù)之間的聯(lián)系。C反應(yīng)蛋白(CRP)是炎癥標(biāo)記，該標(biāo)記在有心血管疾病風(fēng)險的患者的血液中可出現(xiàn)濃度增加。其在預(yù)測疾病中的確切作用是討論的主題。根據(jù)上面，很清楚的是，長期需要一種可靠的方法，用于在很早期識別個人心血管疾病的開始。這種方法使迅速行動成為可能，而不需要必須等待實時事件的發(fā)生。例如，預(yù)測、治療并監(jiān)測個人的狀態(tài)將提高防治將來的心臟病發(fā)作或即將發(fā)生的中風(fēng)事件的能力。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生的方法。所述方法包括以下步驟繪制與AMI易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，并分析所得結(jié)果。所述繪制步驟還包括以下步驟(a)將一系列定義的抗原連接至底物；(b)從個人獲得生物流體衍生樣本(biological fluid derived specimen),所述樣本包括特異性抗體譜；(c)將所述生物流體樣本的抗體結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物。本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，其中所述繪制步驟還包括獲得所述限定抗原的步驟，所述限定抗原的特征在于與多種疾病相關(guān)，所述疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，其中所述繪制步驟還包括從下組中選擇所述生物流體衍生樣本的步驟，所述組包括血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，其中所述繪制步驟還包括從下組中選擇所述底物的步驟，所述組包括微陣列芯片、微陣列晶片(microarray wafers)、微陣列條(microarray strips)、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。
本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，還包括從下組中選擇所述抗原的步驟，所述組包括蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，所述方法還包括將所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，其中，所述獲得分析結(jié)果的步驟還包括測量所述結(jié)合的抗體復(fù)合物的步驟。本發(fā)明的另一個目的是公開上述方法，其中，所述測量還包括標(biāo)記所述結(jié)合的抗體復(fù)合物的步驟。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述標(biāo)記還包括從下組中選擇標(biāo)記信號的步驟，所述組包括熒光的、化學(xué)發(fā)光的、吸收性的、電子的、放射性的、順磁性的、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述標(biāo)記步驟還包括使所述結(jié)合的抗體復(fù)合物與特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體的標(biāo)記的混合物發(fā)生反應(yīng)，從而獲得標(biāo)記的結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述分析步驟還包括以下步驟(a)掃描由所述結(jié)合的抗體復(fù)合物產(chǎn)生的信號，從而形成反應(yīng)基質(zhì)；(b)測量所述信號的強度；
(c)產(chǎn)生并記錄與所述信號的強度有關(guān)的數(shù)據(jù)結(jié)果；(d)將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；(e)將所述結(jié)果與含有易受AMI影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫進行比較，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述測量和掃描步驟選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述分析步驟還包括將所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性結(jié)合抗體的信號強度相比，特異性結(jié)合抗體的相對信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述分析步驟還包括將所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性結(jié)合抗體的信號強度相比，特異性結(jié)合抗體的相對信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述分析步驟還包括識別一系列有信息性的抗原的步驟，與健康對照個人的抗體的反應(yīng)基質(zhì)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)基質(zhì)信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中，所述分析步驟還包括識別一系列有信息性的抗原的步驟，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗體的反應(yīng)基質(zhì)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)基質(zhì)信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述方法，其中所述方法還包括以下步驟Ca)獲得連接至所述底物的所述抗原；(b)將所述連接有抗原的底物打包入試劑盒，該試劑盒含有說明書；(C)進行說明書所述的步驟。本發(fā)明的另一核心目的是提供一系列有信息性的抗原，用 于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，此處公開的有信息性的抗原為特異性肽。上述一系列抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(Brain- I oligodendrocytetranscription factor)、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸輕化酶肽I、色氨酸輕化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、CD68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4⑶I (⑶P分解抑制劑)。通過以下裝置繪制所述抗體反應(yīng)物用于繪制與AMI易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的繪制裝置，以及用于分析所得結(jié)果的分析裝置。所述繪制裝置還包括(a)連接裝置，用于將一系列定義的抗原連接至底物；(b)個人的生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜；以及，(c)結(jié)合裝置，用于將所述生物流體樣本的抗體與所述連接的抗原結(jié)合，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物。本發(fā)明的另一核心方面在于，所述抗原進一步的特征為，它們與人類抗體的特異性抗體反應(yīng)物，所述人類抗體與AMI易感性相關(guān)。此外，本發(fā)明的另一核心方面在于提供用于區(qū)分中風(fēng)和AMI診斷的裝置和方法，中風(fēng)和AMI在其抗原芯片特征上的不同的發(fā)現(xiàn)是非常新穎的，盡管認(rèn)為兩種疾病都含有相似的動脈粥樣硬化過程。此處所提供的用于中風(fēng)的診斷方法在區(qū)分例如腦腫瘤時特別有用，腦腫瘤可展現(xiàn)出相似的最初癥狀。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述限定抗原的特征在于多種疾病有關(guān)，所述多種疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述限定抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述限定抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述抗原進一步的特征為它們有區(qū)分暗含AMI過程發(fā)生的個人和健康對照個人的特定能力。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述抗原進一步的特征為它們有區(qū)分個人AMI過程與中風(fēng)過程的發(fā)生的特定能力。
本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述人類抗體來源于生物流體樣本,所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原， 其中所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光的、化學(xué)發(fā)光的、吸收性的、電子的、放射性的、順磁性的、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物(a)使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號；(b)使用測量裝置，用于測量所述信號的強度；(C)使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果；(d)使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；(e)使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受AMI影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述一系列有信息性的抗原，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個核心目的是提供反應(yīng)基質(zhì)，所述反應(yīng)基質(zhì)用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述反應(yīng)基質(zhì)至少包括一種嵌有所述限定抗原的底物。
根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，此處公開的定義的抗原為特異性肽。所述限定抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP(腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、CD68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4GDI (GDP分解抑制劑)，其中所述抗原進一步的特征為，它們與人類樣本的特異性抗體反應(yīng)物，所述人類樣本含有與AMI易感性相關(guān)的抗體。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述人類抗體源自生物流體樣本,所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重 微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光的、化學(xué)發(fā)光的、吸收性的、電子的、放射性的、順磁性的、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物
(a)使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號；(b)使用測量裝置，用于測量所述信號的強度；(C)使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果；
(d)使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；
(e)使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受AMI影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述反應(yīng)基質(zhì)，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個核心目的是公開一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生。所述系統(tǒng)包括(a)嵌有抗原的底物；(b)生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜；(C)用于物理性的將所述樣本與所述底物的表 面相接觸的裝置；(d)用于將所述樣本的抗體結(jié)合至嵌入所述底物內(nèi)的抗原的裝置，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；(e)測量裝置，用于量化所述結(jié)合抗體的信號強度；(f)數(shù)據(jù)處理器，用于將所述信號強度顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征。根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，此處所公開的抗原為特異性肽。上述的抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、⑶68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4⑶I (⑶P分解抑制劑)，其中所述抗原的進一步的特征在于，當(dāng)在定義的條件下結(jié)合時，它們與所述樣本的特異性反應(yīng)，所述樣本含有與AMI易感性相關(guān)的抗體。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述人類抗體源自生物流體樣本，所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光的、化學(xué)發(fā)光的、吸收性的、電子的、放射性的、順磁性的、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物 (a)使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號；(b)使用測量裝置，用于測量所述信
號的強度；(C)使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果；(d)使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；
(e)使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受AMI影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對信 號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述系統(tǒng)，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個核心目的是公開試劑盒，所述試劑盒用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生。上述試劑盒包括(a)—系列連接至底物的抗原，所述抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、CD68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4GDI (GDP分解抑制劑)，其中所述抗原進一步的特征為，它們與人類樣本形成結(jié)合的抗體抗原反應(yīng)復(fù)合物的特定能力，所述人類樣本含有與AMI的易感性相關(guān)的抗體；(b)第二標(biāo)記抗體的混合物，所述第二標(biāo)記抗體特別用于人類免疫球蛋白類型；(C)用于使所述抗原與所述樣本的抗體發(fā)生反應(yīng)的成分或溶液；(d)用于使所述抗原抗體復(fù)合物與所述第二標(biāo)記的抗體發(fā)生反應(yīng)的成分或溶液；(e)說明書，用于使所述抗原與所述成分，以及所述復(fù)合物與所述第二抗體在試管內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，從而獲得用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的結(jié)果。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述抗原的特征在于與多種疾病有關(guān)，所述多種疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述人類抗體源自生物流體樣本，所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。
本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。
本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光的、化學(xué)發(fā)光的、吸收性的、電子的、放射性的、順磁性的、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物(a)使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號；(b)使用測量裝置，用于測量所述信號的強度；(C)使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果；(d)使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；(e)使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受AMI影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一個目的是公開所述試劑盒，其中所述反應(yīng)進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。本發(fā)明的另一方面是提供抗原，例如突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))，作為治療劑或疫苗來抵抗AMI及中風(fēng)中的炎癥性過程。色氨酸羥化酶是有信息性的抗原的范例，其可用于治療動脈粥樣硬化。為了這個目的使用鼠模型。本發(fā)明的另一個核心方面是公開阻止患者的AMI過程發(fā)生的方法。上述方法包括以下步驟Ca)繪制與AMI易感性相關(guān)的所述特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖；(b)確定所述特異性AMI相關(guān)抗原，所述抗原被所述個人樣本的抗體譜結(jié)合；(c)設(shè)計一種藥，所述藥包括至少一種所述特異性抗原，或者至少一種所述特異性抗原的抗原表位；(d)將所述藥給藥至患者，從而阻止患者AMI過程的發(fā)生。上述繪制步驟包括以下步驟(i)將一系列定義的抗原連接至底物；(ii)從多個個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本中的每一個都包括其特異性抗體譜；(iii)將每個所述樣本的抗體譜結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；(iv)分析所得結(jié)果。本發(fā)明的另一個核心方面是公開用于篩選候選藥的方法，所述候選藥用于阻止患者AMI過程的發(fā)生。上述方法包括以下步驟Ca)繪制與個人AMI易感性相關(guān)的所述特異性抗體反應(yīng)物的譜圖；(b)確定所述特異性AMI相關(guān)抗原，所述抗原被個人的所述抗體譜結(jié)合；(c)視給藥情況選擇所述候選藥，作為阻止個人AMI過程發(fā)生的免疫療法，其中所述候選藥包括至少一種所述特異性AMI相關(guān)抗原，或者至少一種所述特異性抗原的抗原表位。所述繪制步驟還包括以下步驟(i)將一系列定義的抗原連接至底 物；(ii)從多個個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本中的每一個都包括其特異性抗體譜；(iii)將每個所述樣本的抗體譜結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；(iv)分析所得結(jié)果O


為了理解本發(fā)明，以及了解本發(fā)明如何應(yīng)用于實踐中，現(xiàn)在參考附圖，僅以非限制的方式描述了多個實施例
圖I為展示不同階段的流程圖，闡述了本發(fā)明的AMI有信息性的抗原；
圖2為色氨酸羥化酶(肽I)有信息性的抗原在所述三個樣本組中的每一組中的抗體反應(yīng)物水平的圖示說明；
圖3A為色氨酸羥化酶(肽I)抗原在急性心肌梗塞(AMI)樣本組和所述健康對照樣本組中的抗體反應(yīng)物水平的圖示說明；
圖3B為色氨酸羥化酶(肽I)抗原在急性心肌梗塞(AMI)樣本組和所述健康對照樣本組中的抗體反應(yīng)物水平的圖示說明；
圖3C為色氨酸羥化酶肽I和肽2在急性心肌梗塞(AMI)樣本組和所述健康對照樣本組中關(guān)聯(lián)的抗體反應(yīng)物水平的圖示說明；
圖3D為突觸結(jié)合蛋白I抗原在急性心肌梗塞(AMI)樣本組和所述健康對照樣本組中的抗體反應(yīng)物水平的圖示說明；
圖4A為色氨酸羥化酶(肽2)抗原在所述AMI樣本組和中風(fēng)樣本組中的抗體反應(yīng)物分布的圖示說明；
圖4B為色氨酸羥化酶(肽I)抗原在所述AMI樣本組和中風(fēng)樣本組中的抗體反應(yīng)物分布的圖示說明；
圖4C為突觸結(jié)合蛋白I抗原在所述AMI樣本組和中風(fēng)樣本組中的抗體反應(yīng)物分布的圖示說明；
圖4D為髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶抗原在所述AMI樣本組和中風(fēng)樣本組中的抗體反應(yīng)物分布的圖示說明；
圖4E為骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP4)抗原在所述AMI樣本組和中風(fēng)樣本組中的抗體反應(yīng)物分布的圖示說明；
圖4F為⑶P分解抑制劑(D4⑶I)抗原在所述AMI樣本組和中風(fēng)樣本組中的抗體反應(yīng)物分布的圖示說明。
具體實施例方式在下面的說明書中，將描述本發(fā)明的各個方面。出于解釋的目的，闡述了具體的形態(tài)和細(xì)節(jié)，從而更透徹地理解本發(fā)明。然而，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，即時沒有此處公開的具體細(xì)節(jié)，也可實施本發(fā)明。此外，省略或簡化了公知的特征，從而使本發(fā)明更加清晰。在此公開了，本發(fā)明提供用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程發(fā)生的方法。更具體地，本發(fā)明公開了一系列有信息性的抗體反應(yīng)物，所述抗體反應(yīng)物令人吃驚的和意料之外的能夠識別個人AMI過程的發(fā)生。本發(fā)明公開了一系列有信息性的抗原，所述抗原不可預(yù)見地 能夠區(qū)分個人的AMI過程和將發(fā)生的中風(fēng)事件，這在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。人們知道，當(dāng)心臟部分的血液供給被阻礙時，將發(fā)生急性心肌梗塞(AMI)，也稱作心臟病發(fā)作。這最主要是由于易損動脈粥樣硬化斑塊破裂后冠動脈的梗塞(阻塞)。所述斑塊包括在動脈壁上不穩(wěn)定的積聚脂質(zhì)(例如膽固醇)和白細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)。如果在足夠的時期內(nèi)沒有處理由此產(chǎn)生的局部缺血(在血液供給上的限制)和氧缺乏，則可造成心臟肌肉組織(心肌)的破損和/或死亡(梗塞)。中風(fēng)是由于血管向大腦供給血液發(fā)生騷亂，而發(fā)生的腦功能迅速損傷。這可能是由于血栓或栓塞引起的局部缺血(缺乏血液供給)，或者由于溢血引起的。結(jié)果，大腦被影響的區(qū)域不能起作用，導(dǎo)致不能移動身體一側(cè)的一個或多個肢體，不能理解或表達(dá)語言，或者不能看到一側(cè)的視野。中風(fēng)也稱作腦血管事件或CVE。因此，AMI和中風(fēng)疾病都是急性血管事件，所述血管事件由位于血管系統(tǒng)的不同部位的動脈粥樣硬化過程產(chǎn)生。因此，此處所公開的能夠區(qū)分急性心肌梗塞(AMI)和中風(fēng)是重要的且意料之外的。本發(fā)明可區(qū)分各種不同的動脈粥樣硬化過程是非常新穎的。此處所使用的術(shù)語“自身免疫”、或“自身反應(yīng)”、或“自身抗體”指的是表達(dá)個人遺傳天賦和個人生活經(jīng)驗的免疫系統(tǒng)。既有天生的又有適應(yīng)性的武器的免疫系統(tǒng)可視為生物的健康維持系統(tǒng)類型。由免疫系統(tǒng)進行的健康維持，需要系統(tǒng)至身體生物狀態(tài)信息的通道。為了這個目的，免疫系統(tǒng)，比如通常的健康維持系統(tǒng)，需要生物標(biāo)記物。免疫系統(tǒng)必須對身體狀態(tài)敏感，并密切地對其作出反應(yīng)，從而自身免疫可建成該系統(tǒng)，并且一定程度的自身免疫必須是生理性的。根據(jù)Prof. Cohen和Prof. Sahar的研究組建議的,在健康的受試者體內(nèi)檢測出的很多天然抗體是自身抗體，該自身抗體結(jié)合自身分子[3，22]。由這些自身抗體識別的特異性自身分子形成臨床定義的特征一些自身抗體產(chǎn)生一種模式，該模式預(yù)不對將來疾病，例如自身免疫性疾病[3，22]的易感性，而不同的自身抗體模式可標(biāo)志對這種疾病的抵制。已經(jīng)建議了健康個人的所述天然的自身抗體和自身反應(yīng)T細(xì)胞涉及特異性、限制性的自身分子系列；這種選擇性的自身免疫稱為免疫人體模型(immunologicalhomunculus)或免疫性(immunculus) —身體免疫系統(tǒng)的內(nèi)部代表。免疫人體模型的一個重要功能是創(chuàng)造并檢測生物標(biāo)記物。使用抗原微陣列芯片[2]研究在人出生時，就存在于人臍帶血中的自身抗體-天生免疫人體模型。調(diào)查結(jié)合至約300個自身抗原的IgG、IgA和IgM抗體類型。上述研究組發(fā)現(xiàn)的這些自身抗體反應(yīng)物，為免疫系統(tǒng)提供了管理健康炎癥程序所需的正確類型的生物標(biāo)記物信息。因此，所述研究提議所述免疫人體模型通過以下方式幫助維持健康
天然的自身免疫可幫助身體移除麻煩的廢分子和細(xì)胞[23]。天然的自身免疫T細(xì)胞和B細(xì)胞以及自身抗體可提供對病原體表達(dá)分子的早期免疫反應(yīng)，病原體表達(dá)分子與特異性自身抗原進行交叉反應(yīng)。還提議天然的自身免疫通過產(chǎn)生調(diào)節(jié)回路或通過阻礙 潛在性病原體進入重要自身抗原，來防止致病性自身免疫[3]。本發(fā)明公開了由Homuncular試劑(Homuncular agents)識別的自身抗原作為生物標(biāo)記物，所述生物標(biāo)記物通知所述免疫系統(tǒng)局部及全部身體狀態(tài)。通過研究自身免疫的個人模式，能夠了解身體的健康及疾病情況。本發(fā)明公開了免疫人體模型，作為用于免疫健康維持的天然生物標(biāo)記物系統(tǒng)，可作為醫(yī)學(xué)健康維持系統(tǒng)。此外，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，個人生物標(biāo)記物系統(tǒng)的識別可用于為患者調(diào)整正確的藥物。如此處所用的，術(shù)語“心血管疾病”指的是任何涉及心臟或血管(動脈和靜脈)的疾病，更具體地指的是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化是一種動脈疾病。心血管疾病的類型包括動脈瘤、心絞痛、動脈粥樣硬化、腦血管意外(中風(fēng))、腦血管疾病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病和心肌梗塞(心臟病發(fā)作)。這些疾病具有相似的原因、機理和療法。在此承認(rèn)本發(fā)明公開了用于識別個人心血管疾病(CVD)發(fā)生的方法和裝置。上述CVD由以非限制性的方式在下面列出的全部類型的心血管疾病引起
動脈瘤、心絞痛、心律不齊、動脈粥樣硬化、心肌癥、腦血管意外(中風(fēng))、腦血管疾病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、心肌炎、心臟瓣膜疾病、冠狀動脈疾病、擴張型心肌病、舒張功能不全、心內(nèi)膜炎、高血壓(Hypertension)、肥厚型心肌病、二尖瓣脫垂、心肌梗塞(心臟病發(fā)作)、靜脈缺血性血栓栓塞(Venous Thromboembolism Ischaemic)。急性冠狀動脈冠心病CAD、冠狀動脈血栓癥、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈動脈瘤、心絞痛(普林茲邁托氏心絞痛)、心肌梗塞(心臟病發(fā)作)、心肌破裂、心肌梗塞后綜合征、層心包膜心包炎(急性、壓縮性)、心包積液、心包壓塞、心包積血、心肌心肌炎，心肌癥加寬(由酒精引起的)_肥厚-限制(呂弗勒心內(nèi)膜炎、心臟淀粉樣變性)、致心律失常性右心室發(fā)育不良、心內(nèi)膜/瓣膜心內(nèi)膜炎(亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、疣狀心內(nèi)膜炎、血栓性心內(nèi)膜炎)、二尖瓣(回流、脫垂、狹窄)、主動脈(狹窄、機能不全)、三尖瓣(狹窄、機能不全)、肺(狹窄、機能不全)傳導(dǎo)/心律不齊。心臟傳導(dǎo)阻滯AV (1°、2°、3° )、束支(左、右)、雙束支/三束支、竇房、病(態(tài))竇(房結(jié))綜合征、阿斯綜合癥、預(yù)激綜合征、Wolff-Parkinson- White綜合癥、Lown-Ganong-Levine 綜合癥。陣發(fā)性心動過快、室上性(房室結(jié)折返、加速性室性自主心律、靜脈竇)、心室的(扭轉(zhuǎn)型(室性)心動過速、兒茶酚胺多形性)、過早收縮新房、心室撲動/原纖化心房撲動、心室撲動、心房纖維性顫動(家族遺傳的)、心室纖維性顫動。心臟起搏器移動性起搏點、異位起搏點、并行收縮間期延長綜合征、Romano-Ward綜合征、Andersen-Tawil綜合癥、Jervell和Lange-Nielsen綜合征、心臟驟停粹死、心律停止、其它的心臟擴大癥、心室肥大(左、右/肺心病)、心力衰竭(心病性哮喘)、風(fēng)濕熱、動脈壁塞性疾病/外周血管疾病、動脈硬化動脈粥樣硬化、間歇性跛行、動脈粥樣化、動脈中層鈣化狹窄(腎動脈狹窄、頸動脈狹窄)、纖維肌性發(fā)育不良-Degos病-主髂動脈閉塞性疾病、雷諾氏現(xiàn)象/雷諾氏病、紅斑性肢痛癥、動脈瘤、主動脈瘤/腹部主動脈瘤、腦動脈瘤、冠狀動脈瘤、顱內(nèi)動脈瘤、解剖(大動脈、頸動脈、脊椎)、假動脈瘤、其他動脈炎(主動脈炎)、伯格氏病、動靜脈瘺、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張痣(蛛狀痣、暈輪痣)。靜脈血栓形成/靜脈炎/主要下肢血栓性靜脈炎(深部靜脈血栓形成)、腹部(May-Thurner綜合癥、門靜脈血栓形成、肝靜脈阻塞綜合征、腎靜脈血栓形成)、上肢(Paget-Schi^ette病)、頭(腦靜脈竇血栓形成)、血栓形成后綜合征、靜脈曲張、靜脈節(jié)瘤、胃靜脈曲張、門腔靜脈吻合術(shù)(痔瘡、食管靜脈曲張、臍周靜脈曲張)、其它的上腔靜脈綜合征、下腔靜脈綜合征、靜脈性潰瘍、動脈或靜脈炎、血栓形成、栓 塞(肺栓塞、膽固醇栓塞)、血管病(大血管病變、微血管病)、淋巴病、淋巴腺炎、淋巴水腫、淋巴管炎、血壓、高血壓、高血壓性心臟病、高血壓性腎病、繼發(fā)性高血壓(腎性高血壓)、肺高血壓、低血壓、體位性低血壓、某些始于產(chǎn)期母體因素和并發(fā)癥的疾病、臍帶脫垂、臍帶繞頸、絨毛膜羊膜炎、心血管積氣、持續(xù)胎兒循環(huán)、出血和血液的/血液學(xué)疾病、新生兒出血性疾病、新生兒溶血病、Rh病、胎兒水腫、高膽紅素血癥(核黃疽、新生兒黃疸)及其它疾病、腦室周圍白質(zhì)軟化、灰色嬰兒綜合癥、肌肉張力(先天性高張力、先天性肌無力)、圍產(chǎn)期感染(先天性風(fēng)疹綜合癥)、帆狀胎盤、臍炎。如此處所用的，術(shù)語“抗體反應(yīng)物”或“自身抗體反應(yīng)”指的是由給定的抗原引起的特異性抗原-抗體的結(jié)合?？贵w或不同抗體的集合可識別并結(jié)合至所述抗原、在抗原上的特異性抗原表位和/或抗原的不同結(jié)構(gòu)。可通過結(jié)合至不同抗原的多種不同抗體定義個人血漿，每種抗原由不同的抗體或不同系列的抗體識別。在特定的一系列定義的抗原中形成的、與急性心肌梗塞(AMI)或中風(fēng)的易感性相關(guān)的抗體反應(yīng)物，可以預(yù)測個人AMI或中風(fēng)。此處所用的術(shù)語“抗體譜”指的是在個人樣品中抗體的現(xiàn)在的譜?？贵w集合對個人過去的免疫經(jīng)驗的歷史進行編碼，同時對個人身體的現(xiàn)在狀態(tài)進行編碼。公開了通過繪制個人現(xiàn)在的自身抗體譜的譜圖，預(yù)測個人對將來AMI和/或中風(fēng)疾病的發(fā)生的阻止或易感性的方法和裝置，這在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此處所用的術(shù)語“底物”以非限定性的方式指的是微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。此處所用的術(shù)語“生物流體”以非限定性的方式指的是血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。此處所用的術(shù)語“定義的抗原”指的是與多種疾病相關(guān)的至少740種身體分子，所述疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。此處所用的術(shù)語“有信息性的抗原”指的是參與抗體結(jié)合的抗原，可區(qū)分AMI、中風(fēng)和健康對照血清樣品組。此處所用的術(shù)語“強度”指的是由掃描、測量或觀察抗體-抗原結(jié)合所產(chǎn)生的信號強度。例如，抗體反應(yīng)物的收集表現(xiàn)為信號強度，構(gòu)成任意給定個人的譜圖。相對于健康對照組，抗體產(chǎn)量水平的增加作為在結(jié)果基質(zhì)中增加的強度。此處所用的術(shù)語“易感性”指的是患者患AMI和/或中風(fēng)的可能性或概率。此處所用的術(shù)語“抗原表位”指的是抗原決定簇，抗原表位是被免疫系統(tǒng)，特別是抗體、B細(xì)胞、或T細(xì)胞所識別的分子的那部分。此處所用的術(shù)語“人類免疫球蛋白類型”指的是人類抗體的不同的同種型。此處所用的術(shù)語診斷試驗的“靈敏度”指的是通過所述診斷試驗將具有特定醫(yī)學(xué)疾病的個人進行定義的概率；例如，真陽性的試驗結(jié)果的數(shù)目除以測試的所有具有所述疾病的個人的數(shù)目。該術(shù)語也指用于建立此處所涉及的有用的有信息性的抗原和抗體反應(yīng)物的研究。 此處所用的術(shù)語診斷試驗的“特異性”指的是通過所述試驗將不具有特定醫(yī)學(xué)疾病的個人進行正確定義的概率；例如，真陰性測試結(jié)果的數(shù)目除以測試的對照樣本的數(shù)目。該術(shù)語也指用于建立此處所涉及的有用的有信息性的抗原和抗體反應(yīng)物的研究。此處所用的術(shù)語診斷試驗的“準(zhǔn)確性”指的是所述試驗提供的正確結(jié)果的分?jǐn)?shù)。該術(shù)語也指用于建立此處所涉及的有用的有信息性的抗原和抗體反應(yīng)物的研究。此處所用的術(shù)語“PPV”指的是具有陽性試驗結(jié)果的個人真正具有試驗指示的醫(yī)學(xué)疾病的概率。此處所用的術(shù)語“NPV”指的是具有陰性試驗結(jié)果的個人真正不具有試驗指示的醫(yī)學(xué)疾病的概率。因此，本發(fā)明提供用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程發(fā)生的方法。上述方法包括以下步驟繪制與AMI易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，并分析所得結(jié)果。上述繪制步驟還包括以下步驟(a)將定義的一系列抗原連接至底物；(b)從個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜；(C)將所述生物流體樣本的抗體結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物。此外，本發(fā)明提供用于區(qū)分中風(fēng)和AMI的診斷的裝置和方法。中風(fēng)和AMI在其抗原芯片特征上的不同的發(fā)現(xiàn)是非常新穎的，盡管兩種疾病都被認(rèn)為含有相似的動脈粥樣硬化過程。此處所提供的用于中風(fēng)的診斷方法特別用于區(qū)分例如腦腫瘤，腦腫瘤可展現(xiàn)出與中風(fēng)相似的最初癥狀。如上面詳述的，連接至所述底物的定義的抗原特征在于它們與多種疾病有關(guān)，所述疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合，這在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。提供抗原，例如突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))，作為治療劑或疫苗來抵抗AMI及中風(fēng)中的炎癥性過程，這在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。色氨酸羥化酶是有信息性的抗原的范例，其可用于治療動脈粥樣硬化。為了這個目的使用鼠模型。包括附錄I的參考文獻的全部內(nèi)容。
實施例為了理解本發(fā)明，以及了解如何在實踐中實施本發(fā)明，現(xiàn)參考以下實施例，僅通過非限制性例子的方式，描述了多個優(yōu)選實施例。實施例I識別自身抗體反應(yīng)物，區(qū)分AMI和健康對照血清樣本
參考附圖1，展示了下面詳細(xì)論述的研究的不同階段的流程圖。該研究目的是闡明與個人AMI過程的發(fā)生有關(guān)的有信息性的抗原。如圖I所描述的，本研究包括以下階段
I.初始階段 I目的
此處所總結(jié)的本研究的基本原理是為了提供分類器或算法，該分類器或算法可區(qū)分健康個人和具有AMI過程發(fā)生高風(fēng)險的個人。此外，本研究目的是找到生物標(biāo)記物，該生物標(biāo)記物可區(qū)分患有AMI過程的個人和患有中風(fēng)事件的個人。上述研究測試抗原微陣列芯片在空白試驗中區(qū)分三組血清樣本的能力，三組血清樣本為急性心肌 梗塞(AMI)樣本和中風(fēng)樣本，以及健康對照組樣本。所述結(jié)果作為本發(fā)明的公開，以及作為本發(fā)明方法的進一步變更和改進的基礎(chǔ)。II材料和方法
樣本三組血清樣本，每組含有15個樣本。在急性事件之后，收集I至4個月的患者樣本。a. 15名近期患有急性心肌梗塞(AMI)的患者-第4組
b.15名近期患有中風(fēng)的患者-第2組
c.15名健康對照個人-第O組
將上述樣本編號(標(biāo)記“0”、“2”、“4”)，從而在測試過程和結(jié)果分析時，實驗員不能識別每個樣本組。使用抗原微陣列芯片(I-芯片)，承受與多種疾病相關(guān)的高于740種的身體分子(此處即抗原),多種疾病為免疫調(diào)節(jié)、炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡等。參考Quintana et al.，2004[1]，該文獻描述了抗原微陣列芯片的制備和圖像和數(shù)據(jù)分析方法，用于識別與老鼠的誘導(dǎo)性糖尿病相關(guān)的預(yù)測性的抗體譜。此處公開了抗原微陣列芯片的生產(chǎn)，以及對樣本進行測試，如Quintana et al.，2004所描述的[I]。數(shù)據(jù)分析
實驗的輸出為45個(3組，每組15個樣本)掃描的玻片圖像的系列。由激光掃描所得的每個微陣列玻片的圖像，經(jīng)自動的預(yù)處理，從而量化在所述陣列上的每個抗原斑點的抗體結(jié)合信號，并產(chǎn)生反應(yīng)基質(zhì)。在所述基質(zhì)中(i，j)項目與在j樣本中的i抗體的反應(yīng)相對應(yīng)。該基質(zhì)用于建立分類器，該分類器能預(yù)測看不見的樣本的類別特征。為了驗證分類器的這種性能，我們應(yīng)用N倍交叉驗證，即保留-一個-在外面(Leave-One-Out，L00)的步驟。在該步驟中，將一個樣本置于一旁，而其它的樣本用于建立分類器，該分類器隨后用于測試保留在外面的樣本。在所有樣本上重復(fù)該方法，出錯的總數(shù)，即LOO出錯用于評估分類器的性能。在每個LOO實例中建立一個單獨的分類器。更具體地，首先在留在內(nèi)部的樣本進行特征選擇；這需要選擇適合區(qū)分上述類別的抗原的特征，然后基于這些抗原建立分類器。在目前的情況下，根據(jù)共有的信息標(biāo)準(zhǔn)，通過對不同抗原進行分類來進行特征選擇。分類基于所述選擇的抗原，使用近鄰分類器，或線性支持向量機。
為了對研究結(jié)果的統(tǒng)計意義進行評估，進行了排列檢定。不同樣本重復(fù)的分配隨機標(biāo)簽，然后進行LOO步驟。對于每個系列的隨機標(biāo)簽，我們評估LOO出錯，并將其與基于正確的標(biāo)簽的LOO出錯進行比較。隨后基于這樣的隨機排列的數(shù)目，計算出大概的P值，所述隨機排列的LOO出錯低于或等于正確標(biāo)簽的LOO出錯。III.結(jié)果
每組中的個人樣本以成對的方式進行比較
a.AMI組(“4”)與健康對照組(“O”)。b.中風(fēng)組(“2”)與健康對照組(“O”)。c.中風(fēng)組(“2”)與 AMI 組(“4”)
AMI組(“4”)與健康對照組(“O”)
現(xiàn)在參考表1，該表中展示了對抗原微陣列芯片的分析。表I AMI (“4”)與健康對照(“O”)組
權(quán)利要求
1.用于識別個人急性心肌梗塞過程的發(fā)生的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 a.繪制與急性心肌梗塞易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，該繪制步驟包括以下步驟 1.將一系列限定抗原連接至底物； .從個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜； iii.將所述樣本的抗體與所述抗原結(jié)合，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；以及 iv.分析所得結(jié)果，其中所述復(fù)合物的存在是急性心肌梗塞發(fā)生的標(biāo)志。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述繪制步驟還包括獲得所述限定抗原的步驟，所述限定抗原的特征在于與多種疾病相關(guān)，所述疾病包括炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述繪制步驟還包括從以下各項中選擇所述生物流體衍生樣本的步驟血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述繪制步驟還包括從以下各項中選擇所述底物的步驟微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述方法還包括從以下各項中選擇所述抗原的步驟蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將所述抗體反應(yīng)物限定為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型的步驟。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述獲得分析結(jié)果的步驟還包括測量所述結(jié)合的抗體復(fù)合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述測量還包括標(biāo)記所述結(jié)合的抗體復(fù)合物的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述標(biāo)記還包括從以下各項中選擇標(biāo)記信號的步驟熒光信號、化學(xué)發(fā)光信號、吸收性信號、電子信號、放射性信號、順磁性信號、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述標(biāo)記步驟還包括使所述結(jié)合的抗體復(fù)合物與特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體的標(biāo)記的混合物發(fā)生反應(yīng)的步驟，從而獲得標(biāo)記的結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述分析步驟還包括以下步驟a.掃描由所述結(jié)合的抗體復(fù)合物產(chǎn)生的信號，以形成反應(yīng)基質(zhì)； b.測量所述信號的強度； c.產(chǎn)生并記錄與所述信號的強度有關(guān)的數(shù)據(jù)結(jié)果； d.將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征； e.將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較，從而識別個人急性心肌梗塞過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受急性心肌梗塞影響的人口的抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述測量和掃描步驟選自表面等離子體共振、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述分析步驟還包括將所述反應(yīng)限定為與健康對照個人的特異性結(jié)合抗體的信號強度相比，特異性結(jié)合抗體的相對信號強度的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述分析步驟還包括將所述反應(yīng)限定為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性結(jié)合抗體的信號強度相比，特異性結(jié)合抗體的相對信號強度的步驟。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述分析步驟還包括識別一系列有信息性的抗原的步驟，與健康對照個人的抗體的反應(yīng)基質(zhì)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)基質(zhì)信號強度。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述分析步驟還包括識別一系列有信息性的抗原的步驟，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗體的反應(yīng)基質(zhì)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)基質(zhì)信號強度。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述方法還包括以下步驟 a.獲得連接至所述底物的所述抗原； b.將連接有抗原的底物打包入試劑盒，所述試劑盒含有說明書； c.進行所述說明書所述的步驟。
18.用于識別個人中風(fēng)過程的發(fā)生的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 a.繪制與中風(fēng)易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，所述繪制步驟還包括以下步驟 i.將一系列限定抗原連接至底物； .從個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜； iii.將所述生物流體衍生樣本的抗體與所述抗原結(jié)合，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；以及 b.分析所得結(jié)果，其中所述復(fù)合物的存在是個人中風(fēng)過程發(fā)生的標(biāo)志。
19.一系列有信息性的抗原，所述抗原用于識別個人急性心肌梗塞過程的發(fā)生，所述一系列抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、⑶68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4⑶I (⑶P分解抑制劑)，識別所述有信息性的抗原 a.繪制裝置，用于繪制與急性心肌梗塞易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，所述繪制裝置還包括 i.連接裝置，用于將一系列限定抗原連接至底物； .個人生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜；以及 iii.結(jié)合裝置，用于將所述生物流體衍生樣本的抗體與所述抗原結(jié)合，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；以及 b.分析裝置，用于分析所得結(jié)果，其中所述抗原以其與人類抗體的特異性抗體反應(yīng)為特征，其中所述人類抗體與急性心肌梗塞易感性相關(guān)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述限定抗原的特征在于多種疾病有關(guān)，所述多種疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述限定抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述限定抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述抗原進一步的特征為它們有區(qū)分發(fā)生急性心肌梗塞過程的個人和健康對照個人的特定能力。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述抗原進一步的特征為它們有區(qū)分個人急性心肌梗塞過程與中風(fēng)過程的發(fā)生的特定能力。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述人類抗體來源于生物流體樣本,所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述抗體反應(yīng)物限定為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光信號、化學(xué)發(fā)光信號、吸收性信號、電子信號、放射性信號、順磁性信號、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物 a.使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號； b.使用測量裝置，用于測量所述信號的強度； c.使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果； d.使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；和 e.使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，以識別個人急性心肌梗塞過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受急性心肌梗塞影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。
33.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
34.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與 曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
35.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
36.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
37.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一系列有信息性的抗原，其特征在于，所述抗原用作治療劑或疫苗來抵抗個人急性心肌梗塞和中風(fēng)疾病中的炎癥過程。
38.一種反應(yīng)基質(zhì)，所述反應(yīng)基質(zhì)用于識別個人急性心肌梗塞過程的發(fā)生，所述反應(yīng)基質(zhì)包括至少一種嵌有所述限定抗原的底物，所述限定抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP(腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、CD68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4GDI(GDP分解抑制劑)，其特征在于，所述抗原以其與人類樣本發(fā)生反應(yīng)的特異性抗體反應(yīng)物為特征，所述人類樣本含有與急性心肌梗塞易感性相關(guān)的抗體。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述人類抗體源自生物流體樣本，所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述抗體反應(yīng)物限定為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。
43.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
44.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光的、化學(xué)發(fā)光的、吸收性的、電子的、放射性的、順磁性的、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。
47.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物 a.使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號； b.使用測量裝置，用于測量所述信號的強度； c.使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果； d.使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征； e.使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受急性心肌梗塞影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。
49.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
50.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
51.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
52.根據(jù)權(quán)利要求38所述的反應(yīng)基質(zhì)，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
53.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述系統(tǒng)包括 a.嵌有抗原的底物； b.生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜； c.用于使所述樣本與所述底物的表面物理接觸的裝置； d.用于將所述樣本的抗體與嵌入所述底物內(nèi)的抗原相結(jié)合、以形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物的裝置； e.測量裝置，用于量化所述結(jié)合抗體的信號強度； f.數(shù)據(jù)處理器，用于將所述信號強度顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征； 其特征在于，所述抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶.3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、⑶68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4⑶I (⑶P分解抑制劑)，其中所述抗原的進一步的特征在于，這些抗原在限定條件下與樣本反應(yīng)產(chǎn)生特異性反應(yīng)物，其中所述樣本含有與急性心肌梗塞易感性相關(guān)的抗體。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述人類抗體源自生物流體樣本，所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。
56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。
57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。
58.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
59.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光信號、化學(xué)發(fā)光信號、吸收性信號、電子信號、放射性信號、順磁性信號、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。
62.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物 a.使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號； b.使用測量裝置，用于測量所述信號的強度； c.使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果； d.使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征； e.使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受急性心肌梗塞影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。
64.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對信號強度。
65.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對信號強度。
66.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
67.根據(jù)權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
68.一種試劑盒，所述試劑盒用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述試劑盒包括 a.一系列連接至底物的抗原，所述抗原選自腦-I少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突觸結(jié)合蛋白I、色氨酸羥化酶肽I、色氨酸羥化酶肽2、BSP (腦特異性蛋白質(zhì))、髓鞘相關(guān)糖蛋白、纖連蛋白、半胱天冬酶3、髓鞘相關(guān)金屬蛋白酶、⑶68、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4以及D4⑶I (⑶P分解抑制劑)，其特征在于，所述抗原進一步的特征為，它們與人類樣本形成結(jié)合的抗體抗原反應(yīng)復(fù)合物的特定能力，所述人類樣本含有與急性心肌梗塞易感性相關(guān)的抗體； b.第二標(biāo)記抗體的混合物，所述第二標(biāo)記抗體特別用于人類免疫球蛋白類型； c.用于使所述抗原與所述樣本的抗體發(fā)生反應(yīng)的成分或溶液； d.用于使所述抗原抗體復(fù)合物與所述第二標(biāo)記的抗體發(fā)生反應(yīng)的成分或溶液； e.說明書，用于使所述抗原與所述成分，以及所述復(fù)合物與所述第二抗體在試管內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，從而獲得用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的結(jié)果。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述抗原的特征在于與多種疾病有關(guān)，所述多種疾病選自炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡或其它任何包括免疫調(diào)節(jié)的疾病或上述疾病的任意組合。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述人類抗體源自生物流體樣本，所述生物流體樣本選自血漿、血清、血液、腦脊髓液、滑液、痰、唾液、眼淚、淋巴樣本、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物流體。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述抗原連接至底物，所述底物選自微陣列芯片、微陣列晶片、微陣列條、ELISA微孔膜、多重微球、以及相關(guān)領(lǐng)域已知的任何底物。
72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述抗原選自蛋白質(zhì)、多肽、肽、核酸、脂質(zhì)、糖化分子、改性的多肽、多糖、或本領(lǐng)域所知的任何其它生物分子。
73.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述抗體反應(yīng)物定義為IgG、IgM、IgA、IgE抗體同種型或者所述抗體的更具體的亞-同種型。
74.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，使用測量裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
75.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，使用標(biāo)記裝置可分析所述特異性抗體反應(yīng)物。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的試劑盒，其特征在于，所述標(biāo)記裝置適合標(biāo)記具有特別用于人類免疫球蛋白類型的第二抗體混合物的人類抗體，以形成反應(yīng)基質(zhì)。
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的試劑盒，其特征在于，所述標(biāo)記裝置包括標(biāo)記信號，所述標(biāo)記信號選自熒光信號、化學(xué)發(fā)光信號、吸收性信號、電子信號、放射性信號、順磁性信號、或本領(lǐng)域所知的任何標(biāo)記信號、或上述標(biāo)記信號的組合。
78.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒,其特征在于,進一步分析所述特異性抗體反應(yīng)物 a.使用掃描裝置，用于掃描所述反應(yīng)基質(zhì)信號； b.使用測量裝置，用于測量所述信號的強度； c.使用產(chǎn)生和記錄裝置，用于產(chǎn)生并記錄與所述反應(yīng)基質(zhì)信號相關(guān)的結(jié)果； d.使用顯示裝置，用于將所述結(jié)果顯示為所述個人的簽名、圖形、姿態(tài)、式樣或矩陣特征；和 e.使用用于將所述結(jié)果與數(shù)據(jù)庫進行比較的裝置，從而識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生，所述數(shù)據(jù)庫含有與易受急性心肌梗塞影響的人口的所述抗體反應(yīng)物相關(guān)的數(shù)據(jù)。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的試劑盒，其特征在于，所述測量和掃描裝置選自表面等離子體共振(SPR)、橢圓光度法、激光掃描、光檢測、通過光子倍增的光子檢測、使用數(shù)碼相機系統(tǒng)或錄像系統(tǒng)進行拍照、輻射計數(shù)、熒光檢測、電子的、磁檢測或本領(lǐng)域所知任何其它技術(shù)、或上述技術(shù)的組合。
80.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與健康對照個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
81.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述反應(yīng)物定義為與曾有過中風(fēng)事件的個人的特異性抗體結(jié)合抗原的信號強度相比，特異性抗體結(jié)合抗原的相對強度。
82.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與所述健康對照個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
83.根據(jù)權(quán)利要求68所述的試劑盒，其特征在于，所述反應(yīng)物進一步定義為一系列有信息性的抗原，與曾有過中風(fēng)事件的個人的抗原的反應(yīng)信號強度相比，所述抗原具有較高或較低的反應(yīng)信號強度。
84.阻止患者的急性心肌梗塞過程發(fā)生的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 a.繪制與急性心肌梗塞易感性相關(guān)的所述特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，所述繪制步驟包括以下步驟 i.將一系列限定抗原連接至底物； .從多個個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本中的每一個都包括其特異性抗體譜； iii.將每個所述樣本的抗體譜結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物； IV.分析所得結(jié)果； b.確定所述特異性急性心肌梗塞相關(guān)抗原，所述抗原與所述個人樣本的抗體譜結(jié)合； C.設(shè)計一種藥，所述藥包括至少一種所述特異性抗原，或者至少一種所述特異性抗原的抗原表位； d.將所述藥給藥至患者，從而防止患者急性心肌梗塞過程的發(fā)生。
85.用于篩選候選藥的方法，所述候選藥用于阻止患者急性心肌梗塞過程的發(fā)生，其特征在于，所述方法包括以下步驟 a.繪制與個人急性心肌梗塞易感性相關(guān)的所述特異性抗體的譜圖，所述繪制步驟還包括以下步驟 i.將一系列限定抗原連接至底物； ii.從多個個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本中的每一個都包括其特異性抗體譜； iii.將每個所述樣本的抗體譜結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物； IV.分析所得結(jié)果； b.確定所述特異性急性心肌梗塞相關(guān)抗原，所述抗原被所述個人樣本的抗體譜結(jié)合；C.視給藥情況選擇所述候選藥，作為阻止個人急性心肌梗塞過程發(fā)生的免疫療法，其中所述候選藥包括至少一種所述特異性急性心肌梗塞相關(guān)抗原，或者至少一種所述特異性抗原的抗原表位。
86.用于識別個人心血管疾病(CVD)發(fā)生的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 a.繪制與CVD易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，所述繪制步驟還包括以下步驟 i.將一系列限定抗原連接至底物； .從個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜； iii.將所述生物流體衍生樣本的抗體與所述抗原結(jié)合，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物； iv.分析所得結(jié)果，其中所述復(fù)合物的存在是發(fā)生CVD的標(biāo)志。
全文摘要
用于識別個人急性心肌梗塞(AMI)過程的發(fā)生的方法，其中所述方法包括以下步驟繪制與AMI易感性相關(guān)的特異性抗體反應(yīng)物或生物標(biāo)記物的譜圖，所述繪制步驟還包括以下步驟將一系列定義的抗原連接至底物；從個人獲得生物流體衍生樣本，所述樣本包括特異性抗體譜；將所述生物流體樣本的抗體結(jié)合至所述連接的抗原上，從而形成結(jié)合的抗體抗原復(fù)合物；以及分析所得結(jié)果，其中所述復(fù)合物的存在是AMI的標(biāo)志。
文檔編號G01N33/53GK102803965SQ201080030389
公開日2012年11月28日 申請日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者伊倫·R·科恩, 伊藤·多曼尼, 伊萊·塞哈爾, 諾姆·申泰爾 申請人:耶達(dá)研究與發(fā)展有限公司