專利名稱：生物芯片的掃描方法以及實施該掃描方法的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu)思涉及一種掃描生物芯片的方法，更具體地，涉及一種以顯著 提高的速度掃描生物芯片的方法。
背景技術(shù)：
生物芯片通常是例如通過將生物有機材料(諸如活的生物體、微生物以及動物和 植物的細(xì)胞、器官和神經(jīng)的酶、蛋白質(zhì)、抗體和脫氧核糖核酸(DNA))結(jié)合到類似于半導(dǎo)體 芯片的微芯片而制成的生物特征識別器件(biometric device) 0更具體地，例如，DNA生物 芯片是用于檢測DNA的器件，且通過在基板上的小空間內(nèi)以單螺旋形(而不是雙螺旋形) 布置具有不同堿基序列(base sequence)的數(shù)百種至數(shù)十萬種DNA而制成，該基板可以是 例如玻璃基板或半導(dǎo)體基板，且細(xì)胞內(nèi)DNA的功能是已知的。一般而言，具有相同堿基序列 的單螺旋形DNA的集合被稱為點(spot)，差不多二十至三十個堿基通常連接而形成單個點 (single spot)。類似地，在蛋白質(zhì)生物芯片中，可與相同蛋白質(zhì)結(jié)合的抗體或受體的集合 被稱為點。當(dāng)試樣被滴到生物芯片上時，只有與特定點相對應(yīng)的基因或蛋白質(zhì)與該點結(jié)合， 不與生物芯片上的點結(jié)合的基因或蛋白質(zhì)被洗掉。因而，通過識別生物芯片上與試樣結(jié)合 的點而容易地獲得試樣的基因信息。例如，利用生物芯片易于分析在特定細(xì)胞或組織中的 獨特的基因表達(dá)或突變的方面(aspect)。此外，生物芯片還可以用于例如基因表達(dá)的大量 分析、病原菌(pathogenic bacteria)感染測試、抗生素抗性測試，關(guān)于環(huán)境因素的生物反 應(yīng)的研究、食品安全檢測、罪犯識別、新藥開發(fā)以及動物和植物的醫(yī)學(xué)檢查。已經(jīng)提出了識別生物芯片上的點(其與滴到該生物芯片上的試樣的基因結(jié)合)的 各種方法，具體地，熒光檢測方法是一個示例。在熒光檢測方法中，當(dāng)被激發(fā)光激發(fā)時發(fā)射 特定顏色光的熒光材料與試樣結(jié)合。通過將試樣滴到生物芯片上然后分析通過投射激發(fā)光 到生物芯片上而獲得的熒光圖像，從而識別與試樣結(jié)合的點。一般地，掃描裝置通過利用約5 μ m至約10 μ m的像素尺寸掃描生物芯片而獲得 熒光圖像，該掃描裝置通過投射激發(fā)光到生物芯片上而獲得熒光圖像?；緬呙鑶卧环Q 為板(panel)，單個生物芯片通常包括幾百個板。此外，數(shù)百到數(shù)十萬個點形成單個板上的 微陣列。一般地，通過移動生物芯片和掃描裝置的照相機來順次掃描各個板(individual panel)而獲得各個板的熒光圖像。從而，通過連接各個板的熒光圖像而形成單個大的生物 芯片圖像。從而分析生物芯片的與試樣結(jié)合的點。然而，當(dāng)生物芯片的微陣列的表面傾斜時，熒光圖像的亮度和位置通過聚焦在每 個單獨的板上而精確地獲得。然而，這意味著具有大量板的高密度生物芯片需要過多的掃 描時間來聚焦在每個板上。此外，例如當(dāng)生物芯片的微陣列沒有被精確地布置(例如，未平 行于掃描裝置的照相機的移動軸而布置)時(例如如果生物芯片被旋轉(zhuǎn))，部分熒光圖像被 切去，從而不能掃描整個熒光圖像。而且，將各個板的熒光圖像旋轉(zhuǎn)和連接而形成單個大的 生物芯片圖像是冗長且不方便的，從而大大增加了分析試樣所需的時間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種快速準(zhǔn)確地掃描生物芯片的方法而不用改變用于獲得生物芯片 的熒光圖像的掃描裝置的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了一種實施該方法的裝置。為了實現(xiàn)以上和/或其它的方面，本發(fā)明提供了一種掃描生物芯片的方法，該方 法包括測量生物芯片的表面上至少三個不同地點的三維位置；基于所測量的三維(3D) 位置確定相對于生物芯片表面的虛擬近似平面(virtualapproximation plane)和曲面 (curved surface)之一；基于該虛擬近似平面和曲面之一確定設(shè)置在生物芯片上的兩個或 多個板的成像位置；基于所確定的成像位置通過掃描生物芯片獲得該兩個或多個板的各個 圖像；以及從該兩個或多個板的各個圖像提取生物芯片的全部數(shù)據(jù)。兩個或多個板可以彼此相鄰，至少三個不同地點可以是生物芯片的基板上的目標(biāo) 標(biāo)記(target mark) 0目標(biāo)標(biāo)記可以設(shè)置在點的微陣列的外部，該點的微陣列設(shè)置在基板上。該方法還可以包括將照相機聚焦在目標(biāo)標(biāo)記上。所測量的目標(biāo)標(biāo)記的3D位置可 以基于其上設(shè)置有生物芯片的臺(stage)的運動度(degree ofmotion)來計算。虛擬近似平面和曲面之一可以基于所測量的3D位置利用最小二乘法確定。確定成像位置可以包括基于虛擬近似平面和曲面之一確定生物芯片的旋轉(zhuǎn)度 (degree of rotation)和傾斜度(degree of tilt)；基于所確定的生物芯片的旋轉(zhuǎn)度確定 兩個或多個板的中心部分的x和y坐標(biāo)；基于所確定的生物芯片的傾斜度確定兩個或多個 板的中心部分的z坐標(biāo)；以及基于兩個或多個板的中心部分的x、y和z坐標(biāo)及照相機的焦 距計算成像位置的三維坐標(biāo)。確定X和y坐標(biāo)可以包括確定兩個或多個板中首先被掃描的板的中心部分的x 和y坐標(biāo)；以及基于兩個或多個板中每個的寬度和長度及所確定的生物芯片的旋轉(zhuǎn)度來確 定兩個或多個板中隨后被掃描的板的中心部分的x和y坐標(biāo)。確定z坐標(biāo)可以包括確定兩個或多個板中首先被掃描的板的中心部分的z坐標(biāo)； 以及基于兩個或多個板中每個的寬度和長度及所確定的生物芯片的傾斜度來確定兩個或 多個板中隨后被掃描的板的中心部分的z坐標(biāo)。獲得板的各個圖像包括基于所確定的成像位置通過移動照相機來掃描兩個或多 個板。提取生物芯片的全部數(shù)據(jù)可以包括對兩個或多個板中單個板的單個圖像進(jìn)行網(wǎng) 格操作(gridding operation)，以坐標(biāo)化單個板中點的位置并估算單個板中每個點的亮 度；對兩個或多個板中其它板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作；以及基于對兩個或多個板中每個 板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作而獲得的結(jié)果，提取整個生物芯片的數(shù)據(jù)。對兩個或多個板中每個板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作可以包括將各個圖像旋轉(zhuǎn)生 物芯片的旋轉(zhuǎn)度。對兩個或多個板中每個板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作可以包括基于生物芯片的傾 斜方向和傾斜度補償點的亮度。提取生物芯片的全部數(shù)據(jù)可以包括對兩個或多個板中單個板的單個圖像進(jìn)行網(wǎng) 格操作，以坐標(biāo)化單個板中點的位置并估算單個板中每個點的亮度；對兩個或多個板中其
6它板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作；以及基于對兩個或多個板中每個板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操 作而獲得的結(jié)果，提取整個生物芯片的數(shù)據(jù)。提取整個生物芯片的數(shù)據(jù)可以包括計算兩個或多個板中的單個板相對于兩個或 多個板中其它板的相對坐標(biāo)；基于每個板的坐標(biāo)和每個板上點的坐標(biāo)，將兩個或多個板中 每個板的點的坐標(biāo)轉(zhuǎn)換成參考整個生物芯片的坐標(biāo)；以及將每個板上的點的亮度數(shù)據(jù)與 每個板上點的被轉(zhuǎn)換的坐標(biāo)相匹配，其中每個板上的點的亮度數(shù)據(jù)通過進(jìn)行網(wǎng)格操作而計
笪弁。轉(zhuǎn)換點的坐標(biāo)可以包括將每個板上沿X和Y方向布置的點的數(shù)目與每個板的坐 標(biāo)相乘；以及將坐標(biāo)相乘所得的值與每個板上點的坐標(biāo)相加。基于預(yù)先存儲的點的數(shù)目與每個板的坐標(biāo)相乘得到的值來確定每個板上沿X和Y 方向布置的點的數(shù)目，或者備選地，每個板上沿X和Y方向布置的點的數(shù)目可以在進(jìn)行網(wǎng)格 操作時計算。板標(biāo)記可以形成在兩個或多個板的每個上，并且板標(biāo)記可以形成在兩個或多個板 中每個的拐角處。本發(fā)明所提供的生物芯片掃描裝置包括臺；生物芯片，設(shè)置在臺上；照相機，掃 描生物芯片以產(chǎn)生圖像；以及計算機，控制臺和照相機且通過分析圖像從生物芯片提取數(shù) 據(jù)。計算機通過以下步驟控制臺和照相機以掃描生物芯片測量生物芯片的表面上的至少 三個不同地點的三維位置；基于所測量的三維位置，確定相對于生物芯片表面的虛擬近似 平面和曲面之一；基于虛擬近似平面和曲面之一確定設(shè)置在生物芯片上的兩個或多個板的 成像位置；基于所確定的成像位置通過掃描生物芯片獲得兩個或多個板的各個圖像；以及 從兩個或多個板的各個圖像提取生物芯片的全部數(shù)據(jù)。至少三個不同的地點可以是生物芯片的基板上的目標(biāo)標(biāo)記，目標(biāo)標(biāo)記設(shè)置在點的 微陣列的外部，該點的微陣列設(shè)置在基板上，提取生物芯片的全部數(shù)據(jù)可以包括對兩個或 多個板中每個板的兩個或多個各自圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作以坐標(biāo)化兩個或多個板中每個板上 的點的位置并估算每個點的亮度。本發(fā)明也提供了掃描生物特征識別器件的裝置。該裝置包括照相機，掃描生物特 征識別器件以產(chǎn)生圖像；以及計算機，從圖像提取數(shù)據(jù)。計算機測量生物特征識別器件的表 面上的至少三個不同地點的三維位置；基于所測量的三維位置，確定相對于生物特征識別 器件的表面的虛擬近似平面和曲面之一；基于虛擬近似平面和曲面之一，確定設(shè)置在生物 特征識別器件上的兩個或多個板的成像位置；基于所確定的成像位置，通過掃描生物特征 識別器件獲得兩個或多個板的各個圖像；以及從兩個或多個板的各個圖像提取生物特征識 別器件的全部數(shù)據(jù)。生物特征識別器件可以是脫氧核糖核酸生物芯片或蛋白質(zhì)芯片。至少三個不同的地點可以是生物特征識別器件的基板上的目標(biāo)標(biāo)記，目標(biāo)標(biāo)記設(shè) 置在點的微陣列的外部，該點的微陣列設(shè)置在基板上，板標(biāo)記可以形成在兩個或多個板中 每個的拐角處。為了獲得以上和/或其它方面，所提供的生物芯片掃描裝置包括臺，用于安裝生 物芯片；照相機，用于掃描生物芯片；以及計算機，用于控制臺和照相機且通過分析由照相 機獲得的圖像提取數(shù)據(jù)，其中計算機基于上述方法控制臺和照相機以掃描生物芯片。


通過以下結(jié)合附圖的描述，以上和/或其它的方面將變得更明顯并更容易理解， 附圖中圖1是根據(jù)示例實施例通過將光透射到生物芯片上而獲得熒光圖像的掃描裝置 的透視圖；圖2是根據(jù)示例實施例的將被掃描的生物芯片的表面結(jié)構(gòu)的平面圖；圖3是根據(jù)示例實施例的相對于照相機的移動軸(moving axis)旋轉(zhuǎn)的生物芯片 的平面圖；圖4是示出根據(jù)示例實施例當(dāng)生物芯片旋轉(zhuǎn)時將被掃描裝置的照相機掃描的生 物芯片的虛擬板(virtual panel)的布置的平面圖；圖5是根據(jù)示例實施例當(dāng)生物芯片傾斜時將被掃描裝置的照相機掃描的生物芯 片的虛擬板的局部截面圖；圖6是根據(jù)示例實施例由掃描裝置的照相機獲得的單個板的圖像的平面圖；圖7是根據(jù)示例實施例的生物芯片的掃描方法的流程圖。
具體實施例方式在下文，將參照附圖更全面地描述本發(fā)明，附圖中示出了各種示例實施例。然而， 本發(fā)明可以以許多不同的形式實施，而不應(yīng)被解釋為限于在此闡述的示例實施例。相反，提 供這些示例實施例是為了使本公開透徹和完整，并將本發(fā)明的范圍充分傳達(dá)給本領(lǐng)域技術(shù) 人員。相同的附圖標(biāo)記始終代表相同的元件。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)一元件被稱為在另一元件“上”時，它可以直接在另一元件上，或者其 間也可以存在插入的元件。相反，當(dāng)一元件被稱為“直接”在另一元件“上”時，則沒有中間 元件或?qū)哟嬖?。如這里所用，術(shù)語“和/或”包括一個或多個所列相關(guān)項目的任何及所有組
1=1 o應(yīng)當(dāng)理解，雖然這里可以使用術(shù)語第一、第二和第三等來描述各種元件、組件、區(qū) 域、層和/或部分，但是這些元件、組件、區(qū)域、層和/或部分不應(yīng)受限于這些術(shù)語。這些術(shù) 語僅用于將一個元件、組件、區(qū)域、層或部分與另一區(qū)域、層或部分區(qū)別開。因此，以下討論 的第一元件、組件、區(qū)域、層或部分可以被稱為第二元件、組件、區(qū)域、層或部分，而不背離本 發(fā)明的教導(dǎo)。這里所用的術(shù)語僅僅是為了描述特定的示例實施例，而不是為了限制。如此處所 用的，除非上下文另有明確表述，否則單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“該(the)”均同時旨 在包括復(fù)數(shù)形式。還應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)在本說明書中使用時術(shù)語“包括”和/或“包含”指定所 述特征、區(qū)域、整體、步驟、操作、元件和/或組件的存在，但并不排除一個或更多其它特征、 區(qū)域、整體、步驟、操作、元件、組件和/或其組合的存在或增加。為便于描述此處可以使用諸如“下”或“下部”以及“上”或“上部”等相對性術(shù)語 以描述如附圖所示的一個元件與另一個元件之間的關(guān)系。應(yīng)當(dāng)理解，相對術(shù)語旨在涵蓋除 附圖所示取向之外的的器件的不同取向。例如，如果附圖之一中的器件被翻轉(zhuǎn)，則被描述為 在其它元件或特征“下側(cè)”的元件將取向為在其它元件“上側(cè)”。因此，示范性術(shù)語“下”可以涵蓋下和上兩個取向，這取決于附圖中的特定取向。類似地，如果附圖之一中的器件被翻 轉(zhuǎn)，則被描述為在其它元件“下方”或“下面”的元件將取向為在其它元件“上方”。因此，示 范性術(shù)語“下方”或“下面”可以涵蓋下方和上方兩個取向。除非另行定義，此處使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語)都具有本發(fā)明 所屬領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員所通常理解的同樣的含義。還應(yīng)當(dāng)理解，諸如通用詞典中所定 義的術(shù)語，除非此處加以明確定義，否則應(yīng)當(dāng)被解釋為具有與它們在相關(guān)領(lǐng)域的語境中的 含義相一致的含義，而不應(yīng)被解釋為理想化的或過度形式化的意義。這里參照截面圖描述本發(fā)明的實施例，這些圖為本發(fā)明理想化實施例的示意圖。 因而，舉例來說，由制造技術(shù)和/或公差引起的插圖形狀的變化是可能發(fā)生的。因此，本發(fā) 明的實施例不應(yīng)被解釋為僅限于此處示出的區(qū)域的特定形狀，而是包括由例如制造引起的 形狀偏差在內(nèi)。例如，被示出或描述為平面的區(qū)域可以典型地具有粗糙和/或非線性的特 征。此外，示出的尖角可以是倒圓的。因此，附圖所示的區(qū)域?qū)嵸|(zhì)上是示意性的，它們的形 狀并非要示出區(qū)域的精確形狀，也并非要限制本發(fā)明的范圍。在下文中，將參照附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu)思的示例實施例。圖1是生物芯片掃描裝置10的示例實施例的透視圖，該生物芯片掃描裝置10通 過將光投射到生物芯片上而獲得熒光圖像并通過分析該熒光圖像而提取數(shù)據(jù)。參照圖1，生 物芯片掃描裝置10包括臺11，生物芯片20(圖2)設(shè)置(例如安裝)在其上；照相機12， 掃描生物芯片20 ；以及計算機13，控制臺11和照相機12，并通過分析由照相機12獲得的 圖像而提取數(shù)據(jù)。臺11被稱為“XYZ臺”，其將要掃描的生物芯片20沿照相機12的X、Y和 Z方向移動(下面參照圖5更詳細(xì)地描述)。在備選示例實施例中，生物芯片20可以被固 定，而照相機12可以通過臺11沿X、Y和Z方向移動。在下文中，為了解釋的目的，將描述 照相機12移動的示例實施例，但是應(yīng)當(dāng)注意，在另外的示例實施例中，該移動可以實際上 是安裝在臺11上的生物芯片20的移動，或者更廣泛地，在一個或多個實施例中，該移動可 以是導(dǎo)致照相機12和生物芯片20之間的相對運動的任何移動的結(jié)合。在一個或多個實施例中，照相機12相對于生物芯片20移動并獲得微陣列22 (圖 2)的圖像，該微陣列22包括生物芯片20的板24(圖2)上的點27(圖6)。從而，如以上關(guān) 于常規(guī)裝置的描述，如果生物芯片20相對于照相機12的移動軸(例如，X軸、Y軸和/或Z 軸)旋轉(zhuǎn)和/或傾斜，則不能獲得精確的圖像，而且需要顯著增加的時間和/或額外的設(shè)備 來獲得精確的圖像。然而，在一個或多個示例實施例中，上述不足被克服，并且精確的圖像 被高速地獲得，而不需要額外的時間或昂貴的光學(xué)設(shè)備添加到圖1所示的生物芯片掃描裝 置10，這將參照圖2-圖7更詳細(xì)地描述。圖7是掃描生物芯片20的方法的示例實施例的流程圖，其以高速獲得精確的圖像 而不需要添加昂貴的光學(xué)設(shè)備到圖1所示的生物芯片掃描裝置10?，F(xiàn)在參照圖1和圖7，在操作S1中，照相機12(圖1)在計算機13的控制下移動到 安裝于臺11上的生物芯片20上方的位置。照相機12在生物芯片20上方沿X、Y和Z方向 移動，并例如測量在生物芯片20表面上的至少三個不同地點處的三維(3D)位置(例如，用 X、Y和Z坐標(biāo)表示的位置)。當(dāng)三個不同地點的3D位置被計算時，利用例如通用回歸分析 法(諸如，最小二乘法)確定相對于生物芯片20表面的虛擬近似平面，但是另外的示例實 施例不限于此。在至少一個實施例中，可以預(yù)先確定生物芯片20表面上要被測量的地點。
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圖2是根據(jù)示例實施例的將被掃描的生物芯片20的表面結(jié)構(gòu)的平面圖。參照圖2和圖7，點27(圖6)的微陣列22設(shè)置在(例如，形成在)由諸如玻璃或硅(但是不限于 此)的材料形成的基板21上。如圖2所示，例如，目標(biāo)標(biāo)記23形成在基板21上且在微陣 列22周邊的外部。目標(biāo)標(biāo)記23可以是例如由金屬形成的預(yù)定圖案，但是附加的示例實施 例不限于此。目標(biāo)標(biāo)記23在圖2中被示出為具有加號或十字形狀，但是備選地，目標(biāo)標(biāo)記 23可以形成為具有不同形狀的圖案。此外，盡管圖2中示出四個目標(biāo)標(biāo)記23，但目標(biāo)標(biāo)記 23的數(shù)量可以不等于四。在一個示例實施例中，可以存在至少三個目標(biāo)標(biāo)記23以獲得相對 于生物芯片20表面的虛擬近似平面。如果存在四個或更多目標(biāo)標(biāo)記23，則也可以獲得相對 于生物芯片20表面的虛擬近似曲面。在另一示例實施例中，一個或多個目標(biāo)標(biāo)記23可以 設(shè)置在點的微陣列22中。例如，設(shè)置在基板21上的目標(biāo)標(biāo)記23的圖案形狀可以預(yù)先存儲在計算機13的存 儲器(未示出)中。從而，在計算機13的控制下，照相機12沿X和Y方向移動以尋找目標(biāo) 標(biāo)記23。當(dāng)找到目標(biāo)標(biāo)記23時，照相機12可以沿Z方向移動而聚焦在目標(biāo)標(biāo)記23上。然 后，基于直到照相機12聚焦在目標(biāo)標(biāo)記23上時所需的臺11的運動度來計算目標(biāo)標(biāo)記23 的3D位置。結(jié)果，順次計算關(guān)于至少三個目標(biāo)標(biāo)記23的3D位置。所測量的目標(biāo)標(biāo)記23 的3D位置被輸入到計算機13。從而，在操作S2(圖7)中，計算機13利用所輸入的目標(biāo)標(biāo) 記23的3D位置來計算相對于生物芯片20表面的虛擬近似平面。在一個或多個實施例中， 如上所述，可以使用例如通用回歸分析法(諸如，最小二乘法)。此外，當(dāng)四個或更多個目標(biāo) 標(biāo)記23的3D位置被計算機13確定時，相對于生物芯片20表面的虛擬近似曲面也可以在 操作S2中計算。當(dāng)相對于生物芯片20表面的虛擬近似平面或曲面被確定時(操作S2)，生物芯片 20相對于照相機12的移動軸的旋轉(zhuǎn)度和傾斜度可以在操作S3中被確定。在生物芯片20 的旋轉(zhuǎn)度和傾斜度被確定之后，生物芯片20上的板24(更具體地，例如彼此連續(xù)相鄰的板 24)的成像位置被確定(操作S4)，從而生物芯片20可以被掃描(操作S5)。再次參照圖2，點27(圖6)的微陣列22設(shè)置在多個板24上，板24用作基本的成 像單元。盡管圖2中僅示出十六個板24，但在附加的示例實施例中，板24的數(shù)量可以不等 于(例如，小于或大于)十六。板24可以預(yù)先彼此分離，另外地，板標(biāo)記25形成在每個板 24上以將板24的區(qū)域彼此識別和區(qū)分。例如，如圖2所示，板標(biāo)記25可以形成在每個板 24的四個拐角處，但在相鄰板24中取向不同。因此，可以基于板標(biāo)記25來識別點的微陣列 22中的板24。根據(jù)生物芯片20的旋轉(zhuǎn)度和傾斜度來確定生物芯片20上的板24的成像位置。在 下文，將參照圖3-圖7更詳細(xì)地描述當(dāng)生物芯片20相對于照相機12的移動軸旋轉(zhuǎn)時成像 位置的確定方法。圖3是根據(jù)示例實施例生物芯片20相對于照相機12的移動軸旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn) 角9的平面圖。當(dāng)獲得單個板24的圖像時，照相機12的成像范圍被控制為覆蓋單個板24 的周邊的外部區(qū)域的百分之十(10%)到約15%。因此，照相機12的成像范圍比單個板24 的尺寸大約10%到約15%。因此，當(dāng)生物芯片20的旋轉(zhuǎn)角0較小時(諸如當(dāng)在X方向上 的第一列和最后一列的板24之間在Y方向上的偏差在例如約10%到約15%的范圍內(nèi)時)， 旋轉(zhuǎn)角9可以不需要補償。具體地，例如，當(dāng)沿X方向的板24的行被掃描時，照相機12可 以僅沿X方向移動(不用沿Y方向移動)以掃描板24。在這種情形下，在參考板24的板標(biāo)記25確定首先被掃描的板24的中心部分的X和Y坐標(biāo)之后，隨后被掃描的其它板24的中 心部分的X和Y坐標(biāo)基于板24的預(yù)定寬度和長度被順次確定。此外，同一行中的板24具 有相同的Y坐標(biāo)，而同一列中的板24具有相同的X坐標(biāo)。然而，當(dāng)生物芯片20的旋轉(zhuǎn)角e較大時，旋轉(zhuǎn)角e被補償。因此，當(dāng)板24沿X 方向的一行被掃描時，例如，照相機12沿Y方向以及X方向移動。此外，當(dāng)板24的下一行 被掃描時，沿X方向的坐標(biāo)被改變與旋轉(zhuǎn)角e相對應(yīng)的值。在這種情形下，當(dāng)板24沿X方 向的一行被掃描時，在Y方向上的改變被設(shè)定為與旋轉(zhuǎn)角e相對應(yīng)。同樣，當(dāng)板24的下一 行被掃描時，在X方向上的改變也被設(shè)定為與旋轉(zhuǎn)角e相對應(yīng)。當(dāng)參考板24的板標(biāo)記25 確定被首先掃描的板24的中心部分的X和Y坐標(biāo)時，計算機13基于板24的寬度和長度以 及生物芯片20的旋轉(zhuǎn)角0順次確定隨后被掃描的其它板24的中心部分的X和Y坐標(biāo)。 具體地，如圖4所示(圖4是當(dāng)生物芯片12旋轉(zhuǎn)時將要被照相機12掃描的生物芯片20的 虛擬板24’的布置的平面圖)，通過考慮與旋轉(zhuǎn)角e相對應(yīng)的設(shè)置成階梯形狀圖案的點的 虛擬微陣列22’，照相機12掃描每個虛擬板24’。此外，虛擬板24’布置成部分交疊具有點 27(圖6)的虛擬微陣列22’的階梯的形狀，如圖4所示?，F(xiàn)在參照圖5 (圖5是當(dāng)生物芯片20傾斜時將要被照相機12掃描的生物芯片20 的虛擬板24”的布置的局部截面圖)，示出代表理想生物芯片20’ (例如，水平設(shè)置而未傾 斜的生物芯片20)的虛線部分。然而，如圖5所示，生物芯片20實際上從理想生物芯片20’ 所在處傾斜傾斜角a。從而，當(dāng)照相機12僅沿水平方向(例如沿X方向(如圖5所示)) 移動時，照相機12和生物芯片20之間的距離改變，而照相機12離焦。結(jié)果，每個板24沿X 方向的成像位置被分離地確定以保持照相機12和生物芯片20之間的固定距離，該固定距 離對應(yīng)于照相機12沿Z方向測得的焦距f。更具體地，如圖5所示，例如當(dāng)照相機12沿X方向(和/或Y方向)移動時，照相 機12也逐漸沿Z方向移動以保持照相機12與生物芯片20之間的固定焦距f。在這種情形 下，當(dāng)例如照相機12沿X方向移動時，照相機12沿Z方向的調(diào)節(jié)被設(shè)定為與傾斜角a相 對應(yīng)。為了調(diào)節(jié)照相機12，在參考板24的板坐標(biāo)25確定被首先掃描的板24的中心部分的 Z坐標(biāo)之后，計算機13基于板24的寬度和長度以及生物芯片20的傾斜角a順次確定隨后 被掃描的其它板24的中心部分的Z坐標(biāo)。如以上所述計算的虛擬板24”在圖5中被示出。 如圖5所示，通過假定水平布置的虛擬板24”布置成沿Z方向的階梯形狀，照相機12掃描 每個虛擬板24”。盡管為了解釋的目的而在圖5中示出相對于X和Y方向二者使用共同的特定傾斜 角a，但應(yīng)當(dāng)注意，另外的示例實施例不限于此。具體地，例如，生物芯片20在X方向上的 傾斜角可以不同于生物芯片20在Y方向上的傾斜角。因此，當(dāng)照相機12沿X方向移動時 在Z方向上的增量和當(dāng)照相機12沿Y方向移動時在Z方向上的增量可以基于相對于X和Y 方向的兩個傾斜角而單獨地計算。具體地，這兩個增量可以基于虛擬近似平面或曲面相對 于以上更詳細(xì)討論的生物芯片20的表面來計算。結(jié)果，可以確定所有板24的中心部分在 相對于生物芯片20表面的虛擬近似平面或曲面上的3D坐標(biāo)(例如，X、Y、Z坐標(biāo))，從而所 有板24的成像位置可以被確定以適當(dāng)?shù)乇３终障鄼C12距生物芯片20的焦距f。如以上更詳細(xì)的描述并再次參照圖1和圖7，計算機13基于所確定的板24的成像 位置來控制照相機12的掃描操作。從而，在計算機13的控制下，照相機12通過掃描生物芯片20獲得生物芯片20上每個板24的圖像(操作S5)。在常規(guī)方法中，照相機獲得單個板的圖像，然后，每當(dāng)照相機移動到后續(xù)/相鄰板時必須進(jìn)行新的聚焦操作，以獲得后續(xù)/相 鄰板的圖像。因此，在常規(guī)設(shè)備中，需要進(jìn)行的聚焦操作的次數(shù)對應(yīng)于板的數(shù)量。然而，根 據(jù)這里描述的示例實施例，例如在圖7所示的方法中，計算機13預(yù)先計算照相機12的最佳 成像位置，因而在掃描板24時不對每個板24進(jìn)行聚焦操作。而是，聚焦操作僅進(jìn)行一次， 例如當(dāng)初始操作中計算目標(biāo)標(biāo)記23的3D位置時。從而，需要進(jìn)行的聚焦操作的次數(shù)對應(yīng) 于目標(biāo)標(biāo)記23的數(shù)量。因此，大大降低了生物芯片20的掃描時間。當(dāng)生物芯片20上的板24被掃描時，每個板24的圖像被存儲在計算機13的存儲 器(未示出)中。從而，在操作S6(圖7)中，例如安裝于計算機13中的圖像處理軟件對獲 得的各個板24的圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作。更具體地并參照圖6 (圖6是通過生物芯片掃描裝置 10的照相機12獲得的單個板24的圖像30的平面圖)，在圖像30上，單個板24位于中間， 相鄰板24設(shè)置在單個板24的周邊周圍。此外，如以上較詳細(xì)地描述，多個點27設(shè)置在板 24上，板標(biāo)記25位于板24的拐角處。盡管在圖6中未示出，但是點27的亮度可以根據(jù)試 樣中例如與每個點27結(jié)合的基因的數(shù)量而改變。操作S6的網(wǎng)格操作包括坐標(biāo)化成像板24 上的點27的位置以及估算每個點27的亮度?；诎鍢?biāo)記25，圖像處理軟件從一個或多個相鄰板24去除不需要的圖像。圖像處 理軟件將板24上的各個點27的位置坐標(biāo)化(coordinate)為X和Y坐標(biāo)(參考板標(biāo)記25)， 并為每個坐標(biāo)提取與每個點27的亮度有關(guān)的數(shù)據(jù)。在這種情形下，可以考慮在操作S3中 確定的生物芯片20的旋轉(zhuǎn)度和傾斜度。具體地，例如，為了在提取數(shù)據(jù)之前補償生物芯片 20的旋轉(zhuǎn)度，圖像處理軟件可以使圖像30旋轉(zhuǎn)生物芯片20的旋轉(zhuǎn)度(例如，旋轉(zhuǎn)角e )， 該旋轉(zhuǎn)度在操作S3中確定。此外，盡管以水平排列的虛擬板24”為單位掃描板24(圖5)， 但因為板24實際上是傾斜的，所以一些點27比其它點27更遠(yuǎn)離照相機12，而一些點27比 其它點27更靠近照相機12。圖像處理軟件參考生物芯片20的傾斜方向和傾斜度(例如， 傾斜角a )補償圖像30上的點27的實際亮度，該傾斜度在操作S3中被計算。結(jié)果，為生物芯片20的每個板24進(jìn)行操作S6的網(wǎng)格操作(其對單個板24的圖 像30進(jìn)行)。然后，在操作S7中，整個生物芯片20的數(shù)據(jù)從每個單獨的板24的圖像30的 網(wǎng)格結(jié)果提取。更具體地，生物芯片的微陣列22上的所有點27的位置被坐標(biāo)化，并通過結(jié) 合每個單獨的板24的數(shù)據(jù)來估算每個點27的亮度。在示例實施例中，這通過將每個板24 的坐標(biāo)添加到板24上的點27的坐標(biāo)而進(jìn)行?，F(xiàn)在將參照圖1和圖7更詳細(xì)地描述從每個單獨的板24的圖像30的網(wǎng)格結(jié)果提 取整個生物芯片20的數(shù)據(jù)的方法，如操作S7中所進(jìn)行的(圖7)。只要照相機12掃描生物 芯片20上的指定板24，計算機13將指定板24的圖像以及被掃描的指定板24相對于其它 板24的相對坐標(biāo)存儲在計算機13的存儲器(未示出)中。具體地，例如，參照圖2，位于左 上拐角處被首先掃描的板24的相對坐標(biāo)可以指定為(0，0)。因此，位于右下拐角處的將被 最后掃描的板24的相對坐標(biāo)為(3，3)。從而，在操作S5中，當(dāng)照相機12獲得特定板24 (例 如，給定板24)的圖像時，計算機13計算給定板24的坐標(biāo)。然后，如以上較詳細(xì)地描述，當(dāng)進(jìn)行操作S6的網(wǎng)格操作時，圖像處理軟件將每個 板24上的點27的相對位置轉(zhuǎn)換成x和y坐標(biāo)。然后，如以上所述，在操作S7中，圖像處理 軟件參考上述的每個板24的坐標(biāo)將生物芯片上所有點27的相對位置轉(zhuǎn)換成x和y坐標(biāo)。為了轉(zhuǎn)換點27的相對位置，每個板24上沿X方向的點27的數(shù)量n和沿Y方向的點27的 數(shù)量m可以預(yù)先存儲在計算機13的存儲器中。從而，當(dāng)點27以例如矩形形狀布置在每個 板上且所有的板24在其上具有相同的點布置時，在具有坐標(biāo)(X，Y)的板24上具有坐標(biāo)(x， y)的點27的相對位置可以簡單地計算為(x+n*X，y+m*Y)。在另一個示例實施例中，對于每個板24而言，每個板24的行和列可以具有不同數(shù) 量的點27，而且每個板24也可以在其上具有不同的點布置。在這種情形下，當(dāng)預(yù)先知道布 置在板24的每行和每列中的點27的數(shù)量時，生物芯片20上的所有點27的相對位置可以 根據(jù)上述操作而精確地計算。此外，布置在板24的每行和每列中的點27的數(shù)量可以預(yù)先 存儲在計算機13的存儲器中，并可以在每個單獨的板24的圖像30的網(wǎng)格操作中由圖像處 理軟件直接計算(操作S6)。因而，當(dāng)所有單獨的板24上的點27的坐標(biāo)被轉(zhuǎn)換成相對于整個生物芯片20的坐 標(biāo)時(在操作S6中)，各個板24上的點27的被計算的亮度數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)換后的坐標(biāo)匹配，從而 提取整個生物芯片20的點27的數(shù)據(jù)。如這里所述，根據(jù)本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu)思的一個或多個示例實施例，對板分別地進(jìn) 行網(wǎng)格操作，從網(wǎng)格操作的結(jié)果獲得全部數(shù)據(jù)，因而有效地防止了當(dāng)全部的板圖像分別地 形成然后板圖像沒有任何斷開地彼此結(jié)合以形成單個大的生物芯片圖像時帶來的不便。本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu)思不應(yīng)被解釋為限于在此闡述的示例實施例。相反，提供這些 示例實施例使得本公開透徹和完整，并將本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu)思充分傳達(dá)給本領(lǐng)域技術(shù)人 員O因此，盡管已經(jīng)參照本發(fā)明的示例實施例具體示出和描述了本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu) 思，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種改變而不脫離由權(quán)利要求 書限定的本發(fā)明總的發(fā)明構(gòu)思的精神或范圍。
權(quán)利要求
一種掃描生物芯片的方法，該方法包括測量所述生物芯片的表面上至少三個不同地點的三維位置；基于所測量的三維位置，確定相對于所述生物芯片的表面的虛擬近似平面和曲面之一；基于所述虛擬近似平面和曲面之一，確定設(shè)置在所述生物芯片上的兩個或多個板的成像位置；基于所確定的所述成像位置，通過掃描所述生物芯片來獲得所述兩個或多個板的各個圖像；以及從所述兩個或多個板的各個圖像提取所述生物芯片的全部數(shù)據(jù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述兩個或多個板彼此相鄰，并且所述至少三個不同地點包括所述生物芯片的基板上的目標(biāo)標(biāo)記。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述目標(biāo)標(biāo)記設(shè)置在點的微陣列外部，所述點的 微陣列設(shè)置在所述基板上。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括將照相機聚焦在所述目標(biāo)標(biāo)記上，其中基于其 上設(shè)置有所述生物芯片的臺的運動度來計算所述目標(biāo)標(biāo)記的所測量的三維位置。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中基于所測量的所述三維位置，利用最小二乘法來 確定所述虛擬近似平面和曲面之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中確定所述成像位置包括基于所述虛擬近似平面和曲面之一來確定所述生物芯片的旋轉(zhuǎn)度和傾斜度；基于所確定的所述生物芯片的所述旋轉(zhuǎn)度來確定所述兩個或多個板的中心部分的x 和y坐標(biāo)；基于所確定的所述生物芯片的所述傾斜度來確定所述兩個或多個板的所述中心部分 的z坐標(biāo)；以及基于所述兩個或多個板的所述中心部分的所述x、y和z坐標(biāo)以及照相機的焦距來計算 所述成像位置的三維坐標(biāo)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中確定所述x和y坐標(biāo)包括確定所述兩個或多個板中首先被掃描的板的中心部分的x和y坐標(biāo)；以及基于所述兩個或多個板中每個的寬度和長度以及所確定的所述生物芯片的所述旋轉(zhuǎn) 度，確定所述兩個或多個板中隨后被掃描的板的中心部分的x和y坐標(biāo)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中確定所述z坐標(biāo)包括確定所述兩個或多個板中首先被掃描的板的中心部分的z坐標(biāo)；以及基于所述兩個或多個板中每個的寬度和長度以及所確定的所述生物芯片的所述傾斜 度，確定所述兩個或多個板中隨后被掃描的板的中心部分的z坐標(biāo)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中獲得所述板的各個圖像包括基于所確定的所述 成像位置，通過移動所述照相機來掃描所述兩個或多個板。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中提取所述生物芯片的全部數(shù)據(jù)包括對所述兩個或多個板中單個板的單個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作，以坐標(biāo)化所述單個板中點的 位置并估算所述單個板中每個點的亮度；對所述兩個或多個板中其它板的各個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作；以及 基于對所述兩個或多個板中每個的各個圖像進(jìn)行所述網(wǎng)格操作而獲得的結(jié)果，提取整 個所述生物芯片的數(shù)據(jù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中對所述兩個或多個板中每個板的各個圖像進(jìn)行 所述網(wǎng)格操作包括將所述各個圖像旋轉(zhuǎn)所述生物芯片的所述旋轉(zhuǎn)度。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中對所述兩個或多個板中每個板的各個圖像進(jìn)行 所述網(wǎng)格操作包括基于所述生物芯片的傾斜方向和所述傾斜度來補償所述點的亮度。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中提取所述生物芯片的所述全部數(shù)據(jù)包括對所述兩個或多個板中單個板的單個圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作，以坐標(biāo)化所述單個板中點的 位置并估算所述單個板中每個點的亮度；對所述兩個或多個板中其它板的各個圖像進(jìn)行所述網(wǎng)格操作；以及 基于對所述兩個或多個板中每個板的各個圖像進(jìn)行所述網(wǎng)格操作而獲得的結(jié)果，提取 整個所述生物芯片的數(shù)據(jù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中提取整個所述生物芯片的數(shù)據(jù)包括 計算所述兩個或多個板中單個板相對于所述兩個或多個板中其它板的相對坐標(biāo)；基于每個所述板的坐標(biāo)和每個所述板上的點的坐標(biāo)，將所述兩個或多個板中每個板上 的所述點的坐標(biāo)轉(zhuǎn)換成參考整個所述生物芯片的坐標(biāo)；以及將每個所述板上的所述點的亮度數(shù)據(jù)與每個所述板上所述點的已轉(zhuǎn)換的坐標(biāo)相匹配， 其中每個所述板上的所述點的亮度數(shù)據(jù)通過進(jìn)行所述網(wǎng)格操作而計算。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中轉(zhuǎn)換所述點的坐標(biāo)包括將每個所述板上沿X和Y方向布置的點的數(shù)目與每個所述板的坐標(biāo)相乘；以及 將所述坐標(biāo)相乘后所得的值與每個所述板上所述點的坐標(biāo)相加。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中基于預(yù)先存儲的所述點的數(shù)目與每個所述板的 坐標(biāo)相乘得到的值，確定每個所述板上沿所述X和Y方向布置的所述點的數(shù)目。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中當(dāng)進(jìn)行所述網(wǎng)格操作時計算每個所述板上沿所 述X和Y方向布置的所述點的數(shù)目。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中板標(biāo)記形成在所述兩個或多個板中的每個上。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述板標(biāo)記形成在所述兩個或多個板中每個的 拐角處。
20.一種生物芯片掃描裝置，包括 臺；生物芯片，設(shè)置在所述臺上；照相機，掃描所述生物芯片以產(chǎn)生圖像；以及計算機，控制所述臺和所述照相機，并通過分析所述圖像而從所述生物芯片提取數(shù)據(jù)， 其中所述計算機通過以下步驟來控制所述臺和所述照相機以掃描所述生物芯片 測量所述生物芯片的表面上的至少三個不同地點的三維位置； 基于所測量的所述三維位置，確定相對于所述生物芯片的表面的虛擬近似平面和曲面 之一；基于所述虛擬近似平面和曲面之一，確定設(shè)置在所述生物芯片上的兩個或多個板的成像位置；基于所確定的所述成像位置，通過掃描所述生物芯片來獲得所述兩個或多個板的各個 圖像；以及從所述兩個或多個板的各個圖像提取所述生物芯片的全部數(shù)據(jù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的生物芯片掃描裝置，其中所述至少三個不同地點包括所述生物芯片的基板上的目標(biāo)標(biāo)記， 所述目標(biāo)標(biāo)記設(shè)置在點的微陣列外部，所述點的微陣列設(shè)置在所述基板上，并且 提取所述生物芯片的全部數(shù)據(jù)包括對所述兩個或多個板中每個板的兩個或多個各自 圖像進(jìn)行網(wǎng)格操作，以坐標(biāo)化所述兩個或多個板中每個板上的點的位置并估算每個點的亮 度。
22.一種掃描生物特征識別器件的裝置，該裝置包括 照相機，掃描所述生物特征識別器件以產(chǎn)生圖像；以及 計算機，從所述圖像提取數(shù)據(jù)，其中所述計算機測量所述生物特征識別器件的表面上的至少三個不同地點的三維位置； 基于所測量的所述三維位置，確定相對于所述生物特征識別器件的表面的虛擬近似平 面和曲面之一；基于所述虛擬近似平面和曲面之一，確定設(shè)置在所述生物特征識別器件上的兩個或多 個板的成像位置；基于所確定的所述成像位置，通過掃描所述生物特征識別器件來獲得所述兩個或多個 板的各個圖像；以及從所述兩個或多個板的各個圖像提取所述生物特征識別器件的全部數(shù)據(jù)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的裝置，其中所述生物特征識別器件包括脫氧核糖核酸生物 芯片和蛋白質(zhì)芯片之一。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的裝置，其中所述至少三個不同的地點包括所述生物特征識別器件的基板上的目標(biāo)標(biāo)記， 所述目標(biāo)標(biāo)記設(shè)置在點的微陣列外部，所述點的微陣列設(shè)置在所述基板上，而且 板標(biāo)記形成在所述兩個或多個板中每個的拐角處。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物芯片的掃描方法以及實施該掃描方法的裝置。該掃描生物特征識別器件的裝置包括照相機，掃描生物特征識別器件以產(chǎn)生圖像；以及計算機，從圖像提取數(shù)據(jù)。計算機測量生物特征識別器件的表面上的至少三個不同地點的三維位置；基于所測量的三維位置確定相對于生物特征識別器件的表面的虛擬近似平面和曲面之一；基于虛擬近似平面和曲面之一確定設(shè)置在生物特征識別器件上的兩個或多個板的成像位置；基于所確定的成像位置，通過掃描生物特征識別器件獲得兩個或多個板的各個圖像；以及從兩個或多個板的各個圖像提取生物特征識別器件的全部數(shù)據(jù)。
文檔編號G01B11/26GK101799417SQ20101012142
公開日2010年8月11日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者凱拉·特普利茲, 卡爾·S·布朗, 史蒂夫·古德森, 李圭祥 申請人:三星電子株式會社;應(yīng)用精密有限公司