專利名稱：用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物的制作方法
用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物本發(fā)明要求2008年8月28日提交的美國臨時專利申請第61/092，733號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/092，905號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月 29日提交的美國臨時專利申請第61/092,912號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/092,926號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第 61/093，154號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/093，247號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/093，249號的優(yōu)先權(quán)、2008年8 月29日提交的美國臨時專利申請第61/093，262號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/093，263號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第 61/093，264號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/093，266號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月29日提交的美國臨時專利申請第61/093,244號的優(yōu)先權(quán)、2008年8月 29日提交的美國臨時專利申請第61/093，272號的優(yōu)先權(quán)，上述美國專利申請中的每一個的全部內(nèi)容包括所有表格、附圖
和權(quán)利要求在此通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
下文所討論的本發(fā)明的背景技術(shù)僅僅為了幫助讀者理解本發(fā)明，并不認為這是對本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的描述或這構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
腎臟負責(zé)從人體排出水和溶解物。腎臟的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃度、控制血液體積以及調(diào)節(jié)血壓。因此，由于損傷和/或疾病而引起的腎功能損失導(dǎo)致大量的發(fā)病率和致死率。腎損傷的詳細討論在Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed. ,McGraw Hill,New York，第1741-1830頁中提供，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。 腎疾病和/或腎損傷可以是急性的或慢性的。急性和慢性腎疾病在下文中描述(Current Medical Diagnosis & Treatment 2008,47th Ed, McGraw Hill, New York,H 785-815 M, 其通過引用并入本文)“急性腎衰竭是腎功能惡化持續(xù)幾個小時至幾天，導(dǎo)致血液中的含氮廢物(例如尿素氮)和肌酸酐滯留。這些滯留的物質(zhì)被稱為氮血。慢性腎衰竭(慢性腎疾病)由持續(xù)幾個月至幾年的不正常的腎功能損失而引起”。
急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾突然(典型地在約48 小時至1周內(nèi)檢測)降低。這種過濾能力的損失導(dǎo)致由腎正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)廢物和非含氮廢物產(chǎn)品滯留，尿輸出減少或它們兩者。報道了 ARF并發(fā)了約5%的入院率，4-15%的心肺旁路手術(shù)以及高達30%的重癥監(jiān)護入院率。ARF可被以因果關(guān)系來分為腎前、腎內(nèi)或腎后。腎內(nèi)疾病可被進一步分為腎小球異常、管狀異常、間隙異常和血管異常。 ARF的主要病因在下表中描述，其從Merck Manual, 17th ed.，第222章中得到并通過引用全部并入本文。

權(quán)利要求
1.一種評估受治者的腎狀態(tài)的方法，所述方法包括對配置為檢測獲自受治者的體液樣本的腎損傷標(biāo)記物中的一種或一種以上進行分析來提供一種或一種以上分析結(jié)果以及將分析結(jié)果與受治者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，所述腎損傷標(biāo)記物選自可溶性P-選擇蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生長因子受體、神經(jīng)生長因子_4、結(jié)合珠蛋白、熱休克蛋白β -1、α -1-抗胰蛋白酶、白細胞彈性蛋白酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6、可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6、可溶性細胞間粘附分子2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括將分析結(jié)果與風(fēng)險分級、診斷、狀態(tài)、預(yù)后、分類中的一種或一種以上相關(guān)聯(lián)并且監(jiān)測受治者的腎狀態(tài)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于分析結(jié)果將腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化的可能性對應(yīng)于受治者。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括將來腎功能損傷，將來腎功能降低，將來腎功能改善，和將來急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述分析結(jié)果包括下列一種或一種以上(i)測量的可溶性P-選擇蛋白的濃度；( )測量的蛋白NOV同源蛋白的濃度；(iii)測量的可溶性表皮細胞生長因子受體的濃度；(iv)測量的神經(jīng)生長因子-4的濃度；(ν)測量的結(jié)合珠蛋白的濃度；(vi)測量的α-1-抗胰蛋白酶的濃度；(vii)測量的白細胞彈性蛋白的濃度；(viii)測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6的濃度；(ix)測量的可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6的濃度；(x)測量的熱休克蛋白的濃度；(xi)測量的可溶性細胞間粘附分子2的濃度；(xii)測量的活性半胱天冬酶-3的濃度；(xiii)測量的可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子的濃度；并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及對于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)測量濃度高于閾值時，受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低，將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性增加，相對于當(dāng)測量的濃度低于閾值所對應(yīng)的可能性，或當(dāng)測量的濃度低于閾值時，對應(yīng)的受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低，將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性降低，相對于測量濃度高于閾值時的可能性，或?qū)τ谪撓驑?biāo)記物而言，當(dāng)測量的濃度低于閾值時，受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低，將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性增加，相對于對應(yīng)當(dāng)測量濃度高于閾值時的可能性或當(dāng)測量的濃度高于閾值時，對應(yīng)的受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低， 將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性降低，相對于對應(yīng)的當(dāng)測量濃度低于閾值時的可能性。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來的變化包括與患有腎損傷的受治者相關(guān)的臨床結(jié)果。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分析結(jié)果包括下列一種或一種以上(i)測量的可溶性P-選擇蛋白的濃度；( )測量的蛋白NOV同源蛋白的濃度；(iii)測量的可溶性表皮細胞生長因子受體的濃度；(iv)測量的神經(jīng)生長因子_4的濃度；(ν)測量的結(jié)合珠蛋白的濃度；(vi)測量的α-1-抗胰蛋白酶的濃度；(vii)測量的白細胞彈性蛋白的濃度；(viii)測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6的濃度；(ix)測量的可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6的濃度；(x)測量的熱休克蛋白的濃度；(xi)測量的可溶性細胞間粘附分子2的濃度；(xii)測量的活性半胱天冬酶_3的濃度；(xiii)測量的可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子的濃度；并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及對于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)測量濃度高于閾值時，受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化，死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加，相對于當(dāng)測量的濃度低于閾值所對應(yīng)的可能性，或當(dāng)測量的濃度低于閾值時，對應(yīng)的受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化，死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低，相對于測量濃度高于閾值時的可能性，或?qū)τ谪撓驑?biāo)記物而言，當(dāng)測量的濃度低于閾值時，受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化，死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加，相對于對應(yīng)當(dāng)測量濃度高于閾值時的可能性或當(dāng)測量的濃度高于閾值時，對應(yīng)的受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化，死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低，相對于對應(yīng)的當(dāng)測量濃度低于閾值時的可能性。
8.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來變化的可能性是或多或少地可能在從受治者獲取體液樣本時30天內(nèi)發(fā)生的相關(guān)事件。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來變化的可能性是可能或多或少地在選自下列的時間段內(nèi)發(fā)生的相關(guān)事件，所述時間段選自21天，14天， 7天，5天，96小時，72小時，48小時，36小時，24小時和12小時。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基于受治者預(yù)存在的一種或一種以上已知的腎前， 腎內(nèi)，腎后的風(fēng)險因素來選擇用于評估腎狀態(tài)的受治者。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基于下列一種或一種以上疾病的存在的診斷來選擇用于評估的受治者，所述疾病為充血性心力衰竭，蛋白尿，腎功能不全，腎小球過濾低于正常范圍，肝硬化，血清肌酸酐高于正常范圍，腎功能損傷，腎功能降低或ARF，或基于下列正在經(jīng)歷或已經(jīng)歷的手術(shù)來選擇用于評估的受治者重大血管手術(shù)，冠狀動脈旁路，或其心血管手術(shù)，或基于暴露于NSAID，環(huán)磷酰胺，他克莫司，氨基糖苷，膦甲酸，乙二醇，血紅素，肌球素，異環(huán)磷酰胺，重金屬，甲氨蝶呤，射線不透過的造影劑或鏈脲霉素來選擇用于評估的受治者。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于分析結(jié)果將是否發(fā)生腎功能損失，腎功能降低或ARF中的一種或一種以上的診斷對應(yīng)于受治者。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述分析結(jié)果包括下列中的一種或一種以上 (i)測量的可溶性P-選擇蛋白的濃度；( )測量的蛋白NOV同源蛋白的濃度；(iii)測量的可溶性表皮細胞生長因子受體的濃度；(iv)測量的神經(jīng)生長因子-4的濃度； (ν)測量的結(jié)合珠蛋白的濃度；(vi)測量的α-1-抗胰蛋白酶的濃度；(vii)測量的白細胞彈性蛋白的濃度；(viii)測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6的濃度；(ix)測量的可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6的濃度；(x)測量的熱休克蛋白的濃度；(xi)測量的可溶性細胞間粘附分子2的濃度；(xii)測量的活性半胱天冬酶-3的濃度；(xiii)測量的可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子的濃度；并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及對于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)測量濃度高于閾值時，受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低，將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性增加，相對于當(dāng)測量的濃度低于閾值所對應(yīng)的可能性，或當(dāng)測量的濃度低于閾值時，對應(yīng)的受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低，將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性降低，相對于測量濃度高于閾值時的可能性，或?qū)τ谪撓驑?biāo)記物而言，當(dāng)測量的濃度低于閾值時，受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低，將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性增加，相對于對應(yīng)當(dāng)測量濃度高于閾值時的可能性或當(dāng)測量的濃度高于閾值時，對應(yīng)的受治者將來患有腎功能損傷，將來腎功能降低， 將來ARF或?qū)⒛I功能改善的可能性降低，相對于對應(yīng)的當(dāng)測量濃度低于閾值時的可能性。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于分析結(jié)果評價患有腎功能損傷，腎功能降低或ARF的受治者的腎功能是否惡化或改善。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述分析結(jié)果包括下列中的一種或一種以上 (i)測量的可溶性P-選擇蛋白的濃度；( )測量的蛋白NOV同源蛋白的濃度；(iii)測量的可溶性表皮細胞生長因子受體的濃度；(iv)測量的神經(jīng)生長因子-4的濃度； (ν)測量的結(jié)合珠蛋白的濃度；(vi)測量的α-1-抗胰蛋白酶的濃度；(vii)測量的白細胞彈性蛋白的濃度；(viii)測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6的濃度；(ix)測量的可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6的濃度；(χ)測量的熱休克蛋白的濃度；(xi)測量的可溶性細胞間粘附分子2的濃度；(xii)測量的活性半胱天冬酶-3的濃度；(xiii)測量的可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子的濃度；并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及對于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)測量的濃度高于閾值時，對應(yīng)受治者腎功能惡化，或當(dāng)測量的濃度低于閾值時，對應(yīng)受治者腎功能改善，或?qū)τ谪撓驑?biāo)記物而言，當(dāng)測量的濃度低于閾值時，對應(yīng)受治者腎功能惡化，或當(dāng)測量的濃度高于閾值時，對應(yīng)受治者腎功能改善。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是診斷所述受治者是否發(fā)生腎功能損傷的方法。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是診斷所述受治者是否發(fā)生腎功能降低的方法。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是診斷所述受治者是否發(fā)生急性腎功能衰竭的方法。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是診斷所述受治者是否需要腎替代治療的方法。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是診斷所述受治者是否需要腎移植的方法。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受治者將來是否發(fā)生腎功能損傷的風(fēng)險的方法。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受治者將來是否發(fā)生腎功能降低的風(fēng)險的方法。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受治者將來是否發(fā)生急性腎衰竭的風(fēng)險的方法。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受治者將來是否發(fā)生需要腎替代治療的風(fēng)險的方法。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是確定所述受治者將來是否發(fā)生需要腎移植的風(fēng)險的方法。
26.如權(quán)利要求5所述的方法，其中腎狀態(tài)將來一種或一種以上的變化包括在獲得體液樣本72小時內(nèi)將來腎功能損傷，將來腎功能降低，將來腎功能改善以及將來急性腎衰竭 (ARF)中的一種或一種以上。
27.如權(quán)利要求5所述的方法，其中腎狀態(tài)將來一種或一種以上的變化包括在獲得體液樣本48小時內(nèi)將來腎功能損傷，將來腎功能降低，將來腎功能改善以及將來急性腎衰竭 (ARF)中的一種或一種以上。
28.如權(quán)利要求5所述的方法，其中腎狀態(tài)將來一種或一種以上的變化包括在獲得體液樣本72小時內(nèi)將來腎功能損傷，將來腎功能降低，將來腎功能改善以及將來急性腎衰竭 (ARF)中的一種或一種以上。
29.如權(quán)利要求5所述的方法，其中腎狀態(tài)將來一種或一種以上的變化包括在獲得體液樣本48小時內(nèi)將來腎功能損傷，將來腎功能降低，將來腎功能改善以及將來急性腎衰竭 (ARF)中的一種或一種以上。
30.如權(quán)利要求5所述的方法，其中腎狀態(tài)將來一種或一種以上的變化包括在獲得體液樣本24小時內(nèi)將來腎功能損傷，將來腎功能降低，將來腎功能改善以及將來急性腎衰竭 (ARF)中的一種或一種以上。
31.一種或一種以上用于評估腎損傷的腎損傷標(biāo)記物的用途，所述腎損傷標(biāo)記物選自 可溶性P-選擇蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生長因子受體、神經(jīng)生長因子-4、結(jié)合珠蛋白、熱休克蛋白β_1、α-1-抗胰蛋白酶、白細胞彈性蛋白酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6、可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6、可溶性細胞間粘附分子2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子。
32.—種或一種以上用于評估急性腎損傷的腎損傷標(biāo)記物的用途，所述腎損傷標(biāo)記物選自可溶性P-選擇蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生長因子受體、神經(jīng)生長因子_4、結(jié)合珠蛋白、熱休克蛋白β -1、α -1-抗胰蛋白酶、白細胞彈性蛋白酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6、可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6、可溶性細胞間粘附分子 2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子。
33.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所確定的受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化，死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性的增加或降低是從受治者獲取體液樣本30天內(nèi)或多或少可能發(fā)生相關(guān)事件的可能性。
34.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所確定的受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化， 死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性的增加或降低是從受治者獲取體液樣本72小時內(nèi)或多或少可能發(fā)生相關(guān)事件的可能性。
35.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所確定的受治者隨后的急性腎損傷，AKI狀態(tài)惡化，死亡，需要腎替換治療，需要除去腎毒素，晚期腎疾病，心臟衰竭，中風(fēng)，心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性的增加或降低是從受治者獲取體液樣本24小時內(nèi)或多或少可能發(fā)生相關(guān)事件的可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于對患有或已患有腎損傷的受治者進行監(jiān)測、診斷、預(yù)后和確定治療方案的方法和組合物。具體而言，本發(fā)明涉及使用檢測作為腎損傷診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物的一種或一種以上標(biāo)記物的分析，所述標(biāo)記物選自可溶性p-選擇蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生長因子受體、神經(jīng)生長因子-4、結(jié)合珠蛋白、熱休克蛋白β-1、α-1-抗胰蛋白酶、白細胞彈性蛋白酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員6、可溶性腫瘤壞死因子配體超家族成員6、可溶性細胞間粘附分子2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板內(nèi)皮細胞粘附分子。
文檔編號G01N33/53GK102187220SQ200980140805
公開日2011年9月14日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日
發(fā)明者J·安德貝里, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村 申請人:阿斯圖特醫(yī)藥公司