專利名稱：用于檢測(cè)嚴(yán)重有害的心血管和腦血管事件的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及用于預(yù)測(cè)人是否將罹患嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件(或MACCE) 的方法。更具體地說，本申請(qǐng)涉及通過使用一種或更多種被分析物來篩選處于具有或發(fā)展 嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體的方法。背景心臟病發(fā)作是死亡的單一首要原因(參見m americanheart. org)。在美國(guó) 每5例死亡中有一例由心臟病發(fā)作引起。2004年，在美國(guó)有452，327例死亡是由于大約 1，200，000例新發(fā)生的和復(fù)發(fā)性的心血管事件產(chǎn)生的心臟病發(fā)作所致。中風(fēng)在美國(guó)是第三位死亡原因(參見www, americanheart. org)。在2004年，由大 約700，000件新發(fā)生的及復(fù)發(fā)性腦血管事件造成的中風(fēng)殺死了 150，147個(gè)人。在美國(guó)中風(fēng) 是嚴(yán)重長(zhǎng)期殘疾的首要原因。美國(guó)有約5，700，000名中風(fēng)生還者今天仍活著。2，400，000 名為男性，3，300，000名為女性。心臟病發(fā)作和某種類型的中風(fēng)可由脆弱的動(dòng)脈粥樣硬化斑的破裂引起(Naghavi 等，Circulation 108 1664-72&108 1772-8，2003)。目前，在一般人群中通過考慮某些 臨床和生化風(fēng)險(xiǎn)因子來評(píng)估具有心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(Wilson等，Circulation 97 1837-47,1998 ；ATP III，JAMA 285 :2486_97，2001)，但這些特征并不能完全說明心血管風(fēng) 險(xiǎn)(Khot 等，JAMA 290 :898_904，2003 ；Greenland 等，JAMA 290 :891_7，2003)。如果能改進(jìn)預(yù)測(cè)未來發(fā)生心臟病發(fā)作或中風(fēng)的能力，那么將可能對(duì)具有這樣的風(fēng) 險(xiǎn)的個(gè)體采取預(yù)防性措施，這些死亡的主要原因的總發(fā)生率將降低。對(duì)個(gè)體血液中多種蛋白質(zhì)和代謝物的測(cè)量提供了觀察該個(gè)體生化狀態(tài)的“窗口”， 可能對(duì)于他或她的心血管系統(tǒng)的狀態(tài)及受試者經(jīng)歷未來心臟病發(fā)作或中風(fēng)的可能性提供 較好的指示(Vasan, Circulation^ :2335_62，2006)。根據(jù)該原理，我們進(jìn)行了目的如下 的研究發(fā)現(xiàn)血液或血漿中的分子生物標(biāo)記譜(例如蛋白質(zhì)集合、代謝物集合、蛋白質(zhì)及代 謝物集合或可包括蛋白質(zhì)和/或代謝物的其它被分析物集合)；發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)近期嚴(yán)重有害的 心血管或腦血管事件(MACCE)的相關(guān)算法。因此，仍需要用于預(yù)測(cè)嚴(yán)重急性心臟事件的診斷方法。具體而言，需要可靠并有成 本效益的方法和組合物來為嚴(yán)重有害的心血管和腦血管事件提供診斷和/或預(yù)測(cè)。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明(the present teachings)涉及用于預(yù)測(cè)個(gè)體將罹患嚴(yán)重有害的心血管或 腦血管事件(或MACCE)的方法。該方法涉及測(cè)量源自該個(gè)體的血液樣品的血漿或血清樣 品中某些被分析物(例如蛋白質(zhì)和代謝物)中的一種或更多種的水平，然后采用判定算法來預(yù)測(cè)個(gè)體是否將可能經(jīng)歷MACCE。業(yè)已在血液中鑒定了可用于預(yù)測(cè)受試者嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件可能性 的標(biāo)記。當(dāng)這些標(biāo)記水平不同于標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，預(yù)示嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件。本發(fā)明方 法利用一種或更多種被分析物來預(yù)測(cè)嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件。具體來說，可通過 使用這些被分析物中的一種或更多種并測(cè)定這些被分析物水平是否不同于標(biāo)準(zhǔn)，來篩選處 于發(fā)展嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的受試者。本發(fā)明的被分析物并不僅僅可用于預(yù)測(cè)嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的可能 性。所述被分析物可用于篩選預(yù)防嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的候選藥物。所述被分 析物還可用于鑒別需要監(jiān)測(cè)其健康的受試者。同樣地，所述被分析物可用于驗(yàn)證用于冠狀 動(dòng)脈病或腦血管疾病的動(dòng)物模型。在一方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法。該 方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量被分析物集合的濃度。被分析物集合可包括甲胎蛋 白、癌抗原125、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和組織因子。該方法進(jìn)一步包括測(cè)定被分析物集合的 MACCE指數(shù)，如果MACCE指數(shù)大于零，則鑒定該人為具有增加的嚴(yán)重有害的心血管或腦血管 事件的可能性，或如果MACCE指數(shù)小于或等于零，則鑒定該人為具有降低嚴(yán)重有害的心血 管或腦血管事件的可能性。在另一方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法， 其中所述方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合的濃度，來測(cè)定具有 指示嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件可能性的值的MACCE指數(shù)。被分析物集合可包括甲胎 蛋白、癌抗原125、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和組織因子。該方法還包括至少將MACCE指數(shù)、嚴(yán)重 有害的心血管或腦血管事件的可能性或其等同物之一，傳輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的 接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。在又一方面，本發(fā)明提供治療人的方法。該方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液 的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件可能性的值 的MACCE指數(shù)。被分析物集合可包括甲胎蛋白、癌抗原125、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和組織因 子。如果該人被鑒定為具有增加的嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的可能性，則該方法可 進(jìn)一步包括推薦、批準(zhǔn)或給予治療。根據(jù)不同實(shí)施方案，被分析物集合還可包括⑶40、纖維蛋白原、IL-3、IL-8、SGOT 和血管假性血友病因子(von Willebrand factor)。根據(jù)某些實(shí)施方案，測(cè)定被分析物集合 的MACCE指數(shù)可包括使所測(cè)量的每種被分析物的濃度標(biāo)準(zhǔn)化，以獲得標(biāo)準(zhǔn)化的濃度，將每 種被分析物的標(biāo)準(zhǔn)化濃度乘以被分析物常數(shù)，獲得被分析物的值，然后將每種被分析物的 被分析物值相加，獲得MACCE指數(shù)。根據(jù)某些實(shí)施方案，使所測(cè)量的濃度標(biāo)準(zhǔn)化可包括從所 測(cè)量的濃度中減去群體平均值以獲得結(jié)果，用該結(jié)果除以群體平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。在某些實(shí)施方案中，該方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量被分析物集合的濃 度，其中被分析物集合可由以下物質(zhì)構(gòu)成甲胎蛋白、癌抗原125、CD40、纖維蛋白原、谷胱 甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、IL-3、IL-8、SG0T、組織因子和血管假性血友病因子。該方法進(jìn)一步包括測(cè) 定被分析物集合的MACCE指數(shù)，如果MACCE指數(shù)大于零，則鑒定該人為具有增加的嚴(yán)重有害 的心血管或腦血管事件的可能性，或如果MACCE指數(shù)小于或等于零，則鑒定該人為具有降 低嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的可能性。
在又一方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法， 其中該方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示 嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性的值的MACCE指數(shù)。被分析物集合可由以下物質(zhì)構(gòu) 成甲胎蛋白、癌抗原125、CD40、纖維蛋白原、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、IL-3、IL_8、SG0T、組織 因子和血管假性血友病因子。該方法還包括將MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件 可能性或其等同物中至少之一，傳輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀 存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本發(fā)明的另一方面提供治療人的方法，其中該方法包括基于所測(cè)量的人的基于血 液的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性的值 的MACCE指數(shù)。被分析物集合可由以下物質(zhì)構(gòu)成甲胎蛋白、癌抗原125、CD40、纖維蛋白原、 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、IL-3、IL-8、SG0T、組織因子和血管假性血友病因子。如果該人被鑒定 為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，該方法還可包括推薦、批準(zhǔn)或給予治 療。根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)施方案，測(cè)定被分析物集合的MACCE指數(shù)可包括使所測(cè)量的 各被分析物的濃度標(biāo)準(zhǔn)化，以獲得標(biāo)準(zhǔn)化的濃度，將各被分析物的標(biāo)準(zhǔn)化濃度乘以被分析 物的常數(shù)，獲得被分析物的值，然后將各被分析物的被分析物值相加，獲得MACCE指數(shù)。根 據(jù)某些實(shí)施方案，使所測(cè)量的濃度標(biāo)準(zhǔn)化包括從所測(cè)量的濃度中減去群體平均值以獲得結(jié) 果，用該結(jié)果除以群體平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。在其它方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法， 其中該方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量被分析物集合中至少一種被分析物的濃 度。被分析物集合由以下物質(zhì)組成半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、16:0/18:1磷 脂酰膽堿、N-羧基-丙氨酸、纖維蛋白原、MMP-2、18:0/20:4磷脂酰乙醇胺、載脂蛋白Al、 160/226磷脂酰乙醇胺、18 1/180/180三酰甘油、α -1抗胰蛋白酶、18 2/18 1/17:0三 酰甘油、20 1/18 1/18 1三酰甘油、16 0/16 0磷脂酰膽堿、20 4溶血磷脂酰膽堿、16 0鞘 磷脂、SHBG、18 1/17:1,16:0三酰甘油、阿拉伯糖和18 1/18 1/17:0三酰甘油。該方法進(jìn) 一步包括基于比較所測(cè)量的濃度與預(yù)定閾值，來鑒定該人為具有增加的或降低的嚴(yán)重有害 心血管或腦血管事件可能性。在另一方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法， 其中該方法包括將所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合中的至少一種被分析物 的濃度與預(yù)定的閾值比較，以鑒別嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件的可能性。被分析物集合 選自以下半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、16:0/18:1磷脂酰膽堿、N-羧基-丙氨 酸、纖維蛋白原、MMP-2、18:0/20:4磷脂酰乙醇胺、載脂蛋白Al、16:0/22:6磷脂酰乙醇胺、 18:1/18:0/18:0 三酰甘油、α -1 抗胰蛋白酶、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、SHBGU8:1/17:1, 16:0三酰甘油、阿拉伯糖和18:1/18:1/17:0三酰甘油。該方法還可包括將所測(cè)量的濃度、 預(yù)定的閾值、嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性中至少之一，傳輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到 使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。在再一方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法， 其中該方法包括測(cè)量人的基于血液的樣品中的選自以下的被分析物集合中的至少一種被分析物的濃度16:0/18:1磷脂酰膽堿、18:0/20:4磷脂酰乙醇胺、16:0/22:6磷脂酰乙 醇胺、18:1/18:0/18:0 三酰甘油、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、 16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、18:1/17:1/16:0三酰甘油和 18:1/18:1/17:0三酰甘油。該方法還可包括基于比較所測(cè)量的濃度與預(yù)定閾值，鑒定該人 為具有增加的或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。在又一方面，本發(fā)明提供評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方 法，其中該方法包括將所測(cè)量的人的基于血液的樣品中的被分析物集合中的至少一種被 分析物的濃度與預(yù)定的閾值比較，以鑒別嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件的可能性。被 分析物選自160/18 1磷脂酰膽堿、180/204磷脂酰乙醇胺、160/226磷脂酰乙醇 胺、18:1/18:0/18:0 三酰甘油、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、 16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、18:1/17:1/16:0三酰甘油和 18:1/18:1/17:0三酰甘油。該方法還可包括將所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值、嚴(yán)重有害心血管 或腦血管事件可能性中至少之一，傳輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可 讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。根據(jù)各種實(shí)施方案，以下每一種被分析物的預(yù)定的閥值可為表4中各個(gè)相應(yīng)被 分析物的第四四分位數(shù)的下限半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、16:0/18:1磷脂 酰膽堿、N-羧基-丙氨酸、纖維蛋白原、MMP-2、18 0/20 4磷脂酰乙醇胺、16 0/22 6磷 脂酰乙醇胺、18:1/18:0/18:0三酰甘油、α-l抗胰蛋白酶、18:2/18:1/17:0三酰甘油、 20:1/18:1/18:1 三酰甘油、16:0/16:0 磷脂酰膽堿、16:0 鞘磷脂、SHBG、18:1/17:1，16:0 三酰甘油和18:1/18:1/17:0三酰甘油，其中所測(cè)量的落入第四四分位數(shù)內(nèi)的濃度增加嚴(yán) 重有害心血管或腦血管事件可能性。根據(jù)某些實(shí)施方案，以下每一種被分析物的預(yù)定閥 值可為表4中各個(gè)相應(yīng)被分析物的第三和第四四分位數(shù)的下限半胱氨酸、血管假性血友 病因子、IL-8、16:0/18:1磷脂酰膽堿、N-羧基-丙氨酸、纖維蛋白原、ΜΜΡ-2、18:0/20:4 磷脂酰乙醇胺、16:0/22:6磷脂酰乙醇胺、18:1/18:0/18:0三酰甘油、α-1抗胰蛋白酶、 18:2/18:1/17:0三酰甘油、20:1/18:1/18:1三酰甘油、16:0/16:0磷脂酰膽堿、16:0鞘磷 脂、SHBG、18 1/17:1,16:0三酰甘油和18 1/18 1/17:0三酰甘油，其中所測(cè)量的落入第三 和第四四分位數(shù)內(nèi)的濃度增加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。根據(jù)各種實(shí)施方案，被分析物載脂蛋白Al、20:4溶血磷脂酰膽堿和阿拉伯糖各自 的預(yù)定閥值可為表4中各個(gè)相應(yīng)被分析物的第一四分位數(shù)的上限，其中所測(cè)量的落入第 一四分位數(shù)內(nèi)的濃度增加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。根據(jù)某些實(shí)施方案，被分 析物載脂蛋白Al、20 4溶血磷脂酰膽堿和阿拉伯糖各自的預(yù)定閥值可為表4中各個(gè)相應(yīng)被 分析物的第一個(gè)和第二四分位數(shù)的上限，其中所測(cè)量的落入第一和第二四分位數(shù)內(nèi)的濃度 增加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，基于血液的樣品可為血清或血漿。在又一方面，本發(fā)明提供用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，其 中該方法可包括從人獲得至少一種基于血液的樣品，在來自該人的樣品中測(cè)量附錄1中鑒 定的一種或更多種被分析物的絕對(duì)濃度，并基于所述附錄1中鑒定的一種或更多種被分析 物的絕對(duì)濃度，將該人鑒定為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。在又一方面，本發(fā)明提供用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，其中該方法包括在來自人的樣品中測(cè)量附錄1中鑒定的一種或更多種被分析物的絕對(duì)濃度， 將該絕對(duì)濃度與預(yù)定的閥值比較，并基于所述附錄1中鑒定的一種或更多種被分析物的絕 對(duì)濃度，將該人鑒定為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，并將嚴(yán)重 有害心血管或腦血管事件可能性、絕對(duì)濃度、預(yù)定的閾值或其等同物中至少之一，傳輸、顯 示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。在某些方面，本發(fā)明提供用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，其 中該方法包括從人獲得至少一種基于血液的樣品，在來自人的所述樣品中測(cè)量附錄1中鑒 定的一種或更多種被分析物的相對(duì)濃度，基于所述附錄1中鑒定的一種或更多種被分析物 的相對(duì)濃度，將該人鑒定為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。在又一方面，本發(fā)明提供用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，其 中該方法包括在來自人的樣品中測(cè)量附錄1中鑒定的一種或更多種被分析物的相對(duì)濃度， 將該相對(duì)濃度與預(yù)定的閥值比較，基于所述附錄1中鑒定的一種或更多種被分析物的相對(duì) 濃度，將該人鑒定為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，并將嚴(yán)重有 害心血管或腦血管事件可能性、該相對(duì)濃度、預(yù)定的閾值或其等同物中至少之一，傳輸、顯 示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。根據(jù)所述方法的各種實(shí)施方案，將MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可 能性、所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值或其等同物顯示在屏幕或有形介質(zhì)上，或?qū)ACCE指數(shù)傳 輸給醫(yī)藥工業(yè)人員、提供醫(yī)療保險(xiǎn)的人或醫(yī)生。在另一方面，本發(fā)明提供治療的方法，其中該方法可包括基于在基于血液的樣品 中所測(cè)量的附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的濃度，鑒別某人為具有增加或降低 的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，如果該人被鑒定為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或 腦血管事件可能性，則推薦、批準(zhǔn)或給予治療。在又一方面，本發(fā)明提供鑒別不應(yīng)該接受治療的人的方法，其中該方法可包括基 于在基于血液的樣品中所測(cè)量的附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的濃度，鑒別某 人為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，除非該人被鑒定為具有增加 的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，否則拒絕推薦、批準(zhǔn)或給予治療。從以下附圖、描述、實(shí)施例和權(quán)利要求書中將更全面地理解本發(fā)明前述的以及其 它的特征和優(yōu)點(diǎn)。附圖簡(jiǎn)述當(dāng)與附圖一起閱讀時(shí)，從以下各種闡明性實(shí)施方案的描述將更全面地理解本發(fā)明 前述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。附圖中，例如參考文字通常指不同視野的同一部分。應(yīng)該理 解，以下所述附圖僅為說明目的。附圖并非意欲以任何方式限制本發(fā)明范圍。

圖1為描繪預(yù)測(cè)兩年內(nèi)發(fā)生MACCE的接受者工作特性(ROC)曲線，其使用本發(fā)明 例示性實(shí)施方案的血漿樣品中的表5的前20種被分析物的水平。圖2為描繪預(yù)測(cè)兩年內(nèi)發(fā)生MACCE的接受者工作特性(ROC)曲線，其使用本發(fā)明 例示性實(shí)施方案中血漿樣品中的表6的前10種蛋白質(zhì)被分析物的水平。詳述業(yè)已鑒定了預(yù)示嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的被分析物。當(dāng)這些被分析物中 的一種或更多種以不同于標(biāo)準(zhǔn)量的量存在于來自個(gè)體的體液樣品中時(shí)，它們可以指示個(gè)體處于具有或發(fā)展嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。本申請(qǐng)?jiān)诖藢⒁韵旅恳粚＠暾?qǐng) 的整體內(nèi)容引作參考2007年10月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)60/998，563和 2007年10月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)60/998，756。在整個(gè)說明書中，當(dāng)組合物被闡述為具有、包括或包含特定組分時(shí)，或當(dāng)方法被闡 述為具有、包括或包含特定方法步驟時(shí)，意指本發(fā)明組合物也基本上由或由所述的組分組 成，并本發(fā)明方法也基本上由或由所述方法步驟組成。在本申請(qǐng)中，當(dāng)認(rèn)為某一要素或組分被包括在和/或選自所述要素或組分列表 時(shí)，應(yīng)該理解，該要素或組分可為所述要素或組分的任何一種，并可選自兩種或更多種所述 要素或組分中的兩種或更多種。另外，應(yīng)該理解，本文所述組合物、儀器或方法的要素和/ 或特點(diǎn)，可在不偏離本發(fā)明精神和范圍(不管是本文明示還是暗示的)時(shí)以各種各樣的方 式組合。除非明確指出不是這樣，否則術(shù)語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”的使用通常應(yīng) 該理解為開放式的而非限制性的。除非明確指出不是這樣，否則本文單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)(反過來也一樣)。另外， 除非明確指出不是這樣，否則當(dāng)術(shù)語“約”在數(shù)值之前使用時(shí)，本發(fā)明還包括其本身的具體 數(shù)值。本文所用術(shù)語“約”指名義值的士 10%偏差。應(yīng)該理解，步驟次序或?qū)嵤┠承┬袨榈拇涡蚴遣恢匾模灰匀豢蓪?shí)施本發(fā)明 就行。此外，可同時(shí)實(shí)施兩步或更多步步驟或行為。鑒定了七百二十三(723)種被分析物。本發(fā)明的某些方法利用這些被分析物中的 兩種或更多種來預(yù)測(cè)嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件。具體來說，在這些方法中，可篩選受 試者樣品以確定樣品中這七百二十三(723)種被分析物中兩種或更多種中每一種的水平 是否不同于標(biāo)準(zhǔn)樣品。如果樣品含有的這些被分析物中的兩種或更多種中的每一種的量不 同于這些被分析物的標(biāo)準(zhǔn)量，則認(rèn)為該篩選為“陽性篩選”(即個(gè)體處于罹患嚴(yán)重有害的心 血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)中)。在對(duì)嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件樣品分類時(shí)可獲得更高 的靈敏度和特異性，通常通過使用更多被分析物種類來獲得。可能含有這些被分析物的樣 品可來自從多種來源(例如全血、血漿、血清、尿、腦脊髓液、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)獲得的 多種生物學(xué)樣品(例如體液、組織、細(xì)胞)。應(yīng)該理解，在本發(fā)明方法中可使用本文公開的 七百二十三(723)種被分析物(不僅僅是表5中鑒定的五十(50)種被分析物)的所有可 能組合。使用實(shí)施例1中詳細(xì)闡述的方法鑒定了七百二十三(723)種被分析物。簡(jiǎn)言之， 通過特定的分類分析方案，分析了七百二十三(723)種被分析物集合，獲得了波譜峰。附錄 1到4提供了包含所分析的這七百二十三(723)種被分析物的特定分子。這些峰表征了特 定分子。用這些峰(其包括所有723種被分析物)鑒定了五十個(gè)峰(以及下述其它優(yōu)選 峰)。就峰表征分子而言，從數(shù)量大得多的峰中鑒別出50個(gè)峰，意指被分析物選自包括多 于對(duì)應(yīng)于所述50種被分析物的50種分子的一組分子。被分析物(即分子)可為任何類型 的分子。被分析物(分子)包括但不限于蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂類、類固醇、核酸、代謝物 和元素。表5提供包含所述50個(gè)峰(即鑒別所選擇的被分析物)的特定分子。表5的第 2欄按權(quán)重排列峰的次序。因此，權(quán)重最高的峰排在第1，權(quán)重最低的峰排在第50。既然知道了被分析物(即已鑒定的七百二十三種被分析物中的任何一種、或優(yōu)選的50種被分析物中的任何一種)，那么可將它們用于篩選個(gè)體以測(cè)定個(gè)體樣品中的這些被 分析物中的兩種或更多種的每一種的量或絕對(duì)濃度是否不同于該兩種或更多種標(biāo)準(zhǔn)被分 析物中每一種的量，來測(cè)定與標(biāo)準(zhǔn)比較個(gè)體樣品中所述兩種或更多種被分析物的每一種的 相對(duì)濃度，以某種特異性和靈敏度將該個(gè)體界定為具有或處于發(fā)展嚴(yán)重有害的心血管或腦 血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，在比較前可使所測(cè)量的被分析物的量或濃度標(biāo)準(zhǔn)化。基于所檢查 的被分析物的數(shù)量，可選擇測(cè)定所需的靈敏度和特異性。標(biāo)準(zhǔn)可為實(shí)際樣品或先前產(chǎn)生的 經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)可來自已知正常的人。已知正常的人可為健康的人，并可在取樣前的預(yù)定 時(shí)間攝入了預(yù)定飲食。此外，樣品可從與受試者同樣性別的已知正常的人獲得?；蛘?，可將 被分析物與已知嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件受試者的被分析物比較，在這種情況下將 檢查這兩種樣品之間的相似性，或與標(biāo)準(zhǔn)比較的被分析物的相對(duì)濃度?？捎舍t(yī)學(xué)從業(yè)人員 將各種技術(shù)和/或試劑盒用于篩選受試者樣品，以便測(cè)定受試者樣品中特定被分析物的水 平和/或量。在下面闡述所述測(cè)定的實(shí)例，所述測(cè)定包括但不限于免疫測(cè)定、質(zhì)譜、色譜、化 學(xué)分析、比色分析、分光光度分析、電化學(xué)分析和核磁共振。另外，可對(duì)任何生物學(xué)樣品實(shí)施 所述測(cè)定，所述樣品包括全血、血漿、血清、腦脊髓液、唾液、尿、精液、乳頭分泌物、胰液及其 組合?；谄渥钸m合檢測(cè)特定被分析物以及最適合使用特定生物學(xué)樣品來選擇這些測(cè)定。 因此，可使用多種測(cè)定來檢測(cè)所期需被分析物，并且可分析來自一種或更多種來源的樣品?？赏ㄟ^使用一種或更多種分離方法來檢測(cè)和/或定量被分析物。例如，合適的 分離方法可包括質(zhì)譜分析方法，例如電離噴霧質(zhì)譜法(ESI-MS)、ESI-MS/MS、ESI-MS/ (MS) n(n為大于零的整數(shù))、基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-T0F-MS)、表面加強(qiáng) 激光解吸離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜(SELDI-T0F-MS)、硅表面解吸/電離(DIOS)、二次離子質(zhì)譜 (SIMS)、四極時(shí)間飛行(Q-TOF)、大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜(APCI-MS)、APCI_MS/MS、APCI_(MS)n、 大氣壓光電離質(zhì)譜(APPI-MS)、APPI-MS/MS和APPI-(MS)n。其它質(zhì)譜分析方法可包括除此 之外的四極、傅立葉變換質(zhì)譜(FTMS)和離子阱。還可使用的波譜測(cè)定技術(shù)包括磁共振波譜 和光學(xué)波譜。其它合適的分離方法包括化學(xué)提取分配、柱色譜法、離子交換色譜法、疏水(反 相)液相色譜法、等電聚焦、單向聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)、雙向聚丙烯酰胺凝膠電泳 (2D-PAGE)或其它色譜技術(shù)(例如薄層、氣相或液相色譜法)或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施方 案中，待測(cè)定的生物學(xué)樣品可在施用分離方法之前分級(jí)分離。色譜(例如液相色譜法(“LC”))和質(zhì)譜分析(“MS”)串聯(lián)可用于檢測(cè)和定量一 種或更多種被分析物。LC可用于對(duì)在來自個(gè)體的樣品中可能包括被分析物的分子進(jìn)行分 離?？蓪⑷芙庥谌軇┲械纳倭繕悠纷⑷氲娇杀３衷诟邷氐腖C設(shè)備的注入端口。所述設(shè)備 的LC柱含有可為極性或非極性的固體基質(zhì)。因?yàn)闃悠分蟹肿拥臉O性不同，分子對(duì)于柱中固 態(tài)基質(zhì)的親合力就不同，所以將在不同時(shí)間洗脫。分子對(duì)基質(zhì)的親合力越強(qiáng)，分子在柱中的 保留時(shí)間就越長(zhǎng)。當(dāng)分子從柱中出來時(shí)，它們進(jìn)入質(zhì)譜儀。質(zhì)譜儀使分子電離。在串聯(lián)質(zhì) 譜分析模式中，如果可使系統(tǒng)合適地標(biāo)準(zhǔn)化，則進(jìn)入質(zhì)譜儀的每種化合物斷裂為各種質(zhì)量 和豐度的離子，形成對(duì)于該物質(zhì)而言獨(dú)特的標(biāo)記圖(signature pattern)。通過將串聯(lián)質(zhì)譜 儀的每一峰與計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)庫比較，計(jì)算機(jī)通常能夠以高可信度鑒別出所述分子。作為 備選或另外，這種比較可通過人工檢測(cè)進(jìn)行。一旦確定了身份，則計(jì)算機(jī)將每一峰下面積積 分，由此測(cè)定混合物中各分子的相對(duì)量。當(dāng)所述分子中的任一種都可被鑒定為被分析物時(shí)，可將被分析物的量與來自標(biāo)準(zhǔn)的被分析物的量比較，以確定是否有差別。還可通過不需要將被分析物本身進(jìn)行物理分離的方法來檢測(cè)和/或定量被 分析物。例如，核磁共振(NMR)波譜可用于解析來自復(fù)合分子混合物的被分析物概況 (profile)。例如，匪R界定腫瘤的類似應(yīng)用公開于Hagberg，匪R Biomed. 11 148-56 (1998) 中。另外的方法包括核酸擴(kuò)增技術(shù)，其可用于不進(jìn)行個(gè)體分子的物理分離來測(cè)定被分析物 概況。(例如參見 Stordeur 等，J. Immunol. Methods 259 55-64(2002)和 Tan 等，Proc. Nat ‘ 1 Acad. Sci. USA 99 11387—11392(2002))。例如，還可檢測(cè)和/或定量樣品中的被分析物，例如通過將被分析物與能夠特異 性結(jié)合被分析物的結(jié)合部分結(jié)合來檢測(cè)和/或定量樣品中的被分析物。結(jié)合部分可包括例 如配體_受體對(duì)(即能夠具有特異性結(jié)合作用的分子對(duì))成員。結(jié)合部分還可包括例如特 異性結(jié)合對(duì)成員，所述特異性結(jié)合對(duì)例如抗體-抗原、酶-底物、核酸-核酸、蛋白質(zhì)-核酸、 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或本領(lǐng)域已知的其它特異性結(jié)合對(duì)?？稍O(shè)計(jì)對(duì)靶標(biāo)的親合力提高的結(jié)合蛋 白。任選地，所述結(jié)合部分可連接可檢測(cè)標(biāo)記，例如酶標(biāo)記、熒光標(biāo)記、放射性標(biāo)記、磷光標(biāo) 記或有色粒子標(biāo)記?？蓹z測(cè)標(biāo)記的復(fù)合物，例如通過目視或借助于分光光度計(jì)或其它檢測(cè) 儀來檢測(cè)，和/或可定量標(biāo)記的復(fù)合物。也可用本領(lǐng)域可用的凝膠電泳技術(shù)檢測(cè)和/或定量被分析物。在雙向凝膠電 泳中，分子首先在PH梯度凝膠中按照其等電點(diǎn)分離。然后將得到的凝膠置于第二個(gè)聚 丙烯酰胺凝膠上，桉照分子量分離分子(參見例如，0' Farrell J. Biol. Chem. 250 4007-4021 (1975))?？墒紫韧ㄟ^從懷疑處于嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體獲 得的樣品分離分子，然后通過雙向凝膠電泳分離分子以產(chǎn)生特征性雙向凝膠電泳圖譜，來 檢測(cè)嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的被分析物。然后將該圖譜與在同樣或相似條件下分 離從標(biāo)準(zhǔn)品(例如健康或嚴(yán)重急性心臟事件受試者)分離的分子所產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)凝膠圖譜比 較。標(biāo)準(zhǔn)凝膠圖譜可儲(chǔ)存在電泳圖譜電子數(shù)據(jù)庫并從中取回。因此，其可確定受試者中所 述標(biāo)記的量是否不同于標(biāo)準(zhǔn)品中的量。在雙向凝膠上以不同于已知正常標(biāo)準(zhǔn)中的量存在多 種(例如2-50種)嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件被分析物，則指示表明個(gè)體嚴(yán)重有害的 心血管或腦血管事件的陽性篩選。因此，該檢測(cè)允許預(yù)測(cè)和治療嚴(yán)重有害的心血管或腦血 管事件?？捎帽绢I(lǐng)域有用的多種免疫測(cè)定技術(shù)中的任何一種檢測(cè)和/或定量被分析物。例 如，夾心免疫測(cè)定形式可用于檢測(cè)和/或定量受試者樣品中的被分析物。或者，可用一種或 更多種標(biāo)記的結(jié)合蛋白將常規(guī)免疫組織化學(xué)程序用于檢測(cè)和/或定量樣品中被分析物的 存在。在夾心免疫測(cè)定中，通常使用兩種能夠結(jié)合被分析物的抗體，例如一種固定在固 體支持體上，另一種游離在溶液中并用可檢測(cè)的化學(xué)化合物標(biāo)記?？捎糜诘诙贵w的化學(xué) 標(biāo)記的實(shí)例包括放射性同位素、熒光化合物和酶、或當(dāng)與反應(yīng)物或酶底物接觸時(shí)產(chǎn)生有色 產(chǎn)物或電化學(xué)活性產(chǎn)物的其它分子。當(dāng)將含有被分析物的樣品置于該系統(tǒng)中時(shí)，被分析物 既與固定化抗體結(jié)合又與標(biāo)記的抗體結(jié)合，在支持體表面形成“夾心”免疫復(fù)合物。通過洗 掉未結(jié)合的樣品組分和過量的標(biāo)記抗體，并測(cè)量與支持體表面的被分析物形成復(fù)合物的標(biāo) 記抗體的量，來檢測(cè)形成復(fù)合物的被分析物?；蛘撸赏ㄟ^用結(jié)合游離抗體或例如偶聯(lián)在其 上的半抗原的可檢測(cè)部分標(biāo)記的第三抗體，來檢測(cè)可用化學(xué)部分(例如半抗原)標(biāo)記的游離在溶液中的抗體。夾心免疫測(cè)定和組織免疫組織化學(xué)方法都高度特異性并極為靈敏的，前提是 使用具有良好檢測(cè)限的標(biāo)記?？稍诒绢I(lǐng)域大量教科書中找到免疫測(cè)定設(shè)計(jì)、理論及方 案的詳細(xì)綜述，所述教科書包括 Butt，W. R.，Practical Immunology, Marcel Dekker 編 輯，New York(1984)禾口 Harlow 等 Antibodies, A LaboratoryApproach, Cold Spring HarborLaboratory 編輯(1988)。一般而言，免疫測(cè)定設(shè)計(jì)考慮的事情包括制備對(duì)靶標(biāo)具有足夠高的結(jié)合特異性以 形成能可靠地與非特異性相互作用的產(chǎn)物區(qū)別開的復(fù)合物的抗體(例如單克隆或多克隆 抗體)。本文所用術(shù)語“抗體”應(yīng)理解為意即結(jié)合蛋白，例如抗體或?qū)Π袠?biāo)具有適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合 親合力和特異性的包含免疫球蛋白可變區(qū)樣結(jié)合結(jié)構(gòu)域的其它蛋白質(zhì)?？贵w結(jié)合特異性越 高，可被檢測(cè)的靶標(biāo)濃度就越低。本文所用術(shù)語“特異性結(jié)合”應(yīng)理解為意即結(jié)合部分(例 如結(jié)合蛋白)對(duì)于靶標(biāo)的結(jié)合親合力大于約105Μ_\更優(yōu)選大于約107ΜΛ使用本領(lǐng)域眾所周知并經(jīng)闡述的標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)程序，可產(chǎn)生了用于預(yù)測(cè)個(gè)體嚴(yán)重有 害的心血管或腦血管事件測(cè)定的針對(duì)分離的靶標(biāo)被分析物的抗體。參見例如Practical Immunology,見上沭。簡(jiǎn)言之，分離的被分析物可用于在異種宿主中產(chǎn)生抗體，異種宿主例 如為小鼠、山羊或其它合適的哺乳動(dòng)物。被分析物可與能夠提高宿主中抗體產(chǎn)量的合適 的佐劑聯(lián)合，并可通過例如腹膜內(nèi)給藥注射到宿主中。可使用適于刺激宿主免疫應(yīng)答的 任何佐劑。常用佐劑為完全弗氏佐劑(包含滅活并干燥的微生物細(xì)胞的乳液，可自例如 Calbiochem Corp.，San Diego 或 Gibco，Grand Island, NY 獲得)。在需要注射多種抗原 時(shí)，隨后的注射可包含與不完全佐劑(例如無細(xì)胞的乳液)組合的抗原。通過提取含針對(duì) 目的蛋白的抗體的血清，可從產(chǎn)生抗體的宿主分離多克隆抗體。單克隆抗體可如下產(chǎn)生分 離產(chǎn)生所需抗體的宿主細(xì)胞，用免疫領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)程序讓這些細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合，篩 選與靶標(biāo)起特異性反應(yīng)并具有所需結(jié)合親合力的雜種細(xì)胞(雜交瘤)。也可經(jīng)生物合成產(chǎn)生抗體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，操縱結(jié)合結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列以提高與靶 標(biāo)優(yōu)選表位的結(jié)合親合力。具體的抗體方法可被很好的理解并在文獻(xiàn)中闡述。關(guān)于其制備 的更詳細(xì)說明可在例如Practical Immunology (見上述)中找到。另外，可用本領(lǐng)域已知的遺傳工程改造的生物合成抗體結(jié)合位點(diǎn)如BABS或sFv的 結(jié)合位點(diǎn)，來測(cè)定樣品是否含有被分析物。在例如美國(guó)專利第5，091，513號(hào)、第5，132，405 號(hào)、第4，704，692號(hào)和第4，946，778號(hào)中公開了制備和使用BABS的方法，所述BABS包含 ⑴非共價(jià)締合或經(jīng)二硫鍵連接的Vh和\ 二聚體；(ii)共價(jià)連接的單鏈結(jié)合位點(diǎn)； (iii)單獨(dú)的Vh或八結(jié)構(gòu)域；或(iv)單鏈抗體結(jié)合位點(diǎn)。此外，可通過從組合基因文庫克隆 噬菌體抗體，得到對(duì)被分析物具有必要的特異性的BABS(參見例如Clackson等Nature352 624-628(1991))。簡(jiǎn)言之，根據(jù)對(duì)固定化的被分析物的結(jié)合活性，對(duì)噬菌體進(jìn)行篩選，其中 所述噬菌體每一種都在其衣殼表面表達(dá)BABS，所述BABS具有由源自用分離的被分析物或 其片段預(yù)免疫的小鼠的可變區(qū)基因序列編碼的免疫球蛋白可變區(qū)。收獲結(jié)合固定化被分析 物的噬菌體，可對(duì)編碼BABS的基因進(jìn)行序列測(cè)定?？捎贸Ｒ?guī)表達(dá)系統(tǒng)來表達(dá)所得的編碼目 的BABS的核酸序列，以產(chǎn)生BABS蛋白。分離的被分析物還可用于開發(fā)診斷和其它組織評(píng)估試劑盒和測(cè)定，以監(jiān)測(cè)組織或 流液樣品中被分析物的水平。例如，試劑盒可包括抗體或其它特異性結(jié)合蛋白，所述結(jié)合蛋白與一種或更多種被分析物特異性結(jié)合，并使得可檢測(cè)和/或定量組織或流液樣品中的所 述一種或更多種被分析物的存在情況和/或量。適用于檢測(cè)一種或更多種被分析物的試劑盒計(jì)劃包括但不限于容器或用于捕獲 待評(píng)估的樣品的其它工具(means)和用于檢測(cè)樣品中本文所述的一種或更多種被分析物 的存在情況和/或量的工具。在一個(gè)實(shí)施方案中用于檢測(cè)的工具包括但不限于對(duì)這些被分 析物特異性的一種或更多種抗體和通過例如本文所述標(biāo)準(zhǔn)夾心免疫測(cè)定檢測(cè)抗體與這些 被分析物結(jié)合的工具。當(dāng)要檢測(cè)位于細(xì)胞內(nèi)(例如來自組織樣品)的被分析物的存在情況 時(shí)，試劑盒還可包括用于破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)以便暴露細(xì)胞內(nèi)組分的工具。本發(fā)明的被分析物可包括特定序列的核酸?？赏ㄟ^測(cè)定(用例如實(shí)時(shí)定量 PCR(RT-PCR))樣品中被分析物核酸的量或絕對(duì)濃度，并將所測(cè)量的量與標(biāo)準(zhǔn)比較，以確定 樣品中被分析物核酸的相對(duì)濃度，來檢測(cè)和/或定量一種或更多種被分析物。RT-PCR有效 測(cè)量因PCR而產(chǎn)生的被分析物核酸的量。陽性結(jié)果代表所測(cè)量的被分析物核酸的量不同于 來自標(biāo)準(zhǔn)的被分析物的量，或代表其值高于或低于零的相對(duì)濃度?？砷_發(fā)與特定核酸被分析物的核酸序列互補(bǔ)的引物。這些引物指導(dǎo)聚合酶復(fù)制并 擴(kuò)增該特定核酸。RT-PCR檢測(cè)在反應(yīng)期間擴(kuò)增的核酸被分析物的累積量。在PCR反應(yīng)的指 數(shù)期，可測(cè)量累積的核酸被分析物?？捎镁哂幸阎怂釢舛鹊男?zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)來制備標(biāo)準(zhǔn)曲線，從 該標(biāo)準(zhǔn)曲線中可推算測(cè)試樣品中核酸被分析物的量。一旦知道樣品中核酸被分析物的量或絕對(duì)濃度，就將其可與來自標(biāo)準(zhǔn)的被分析物 的量比較，以測(cè)定樣品中核酸被分析物的相對(duì)濃度。通過經(jīng)驗(yàn)方法可確定用于界定嚴(yán)重有 害的心血管或腦血管事件受試者的標(biāo)準(zhǔn)。例如，可通過擴(kuò)增來自一個(gè)或多個(gè)已知正常的個(gè) 體之群體的樣品中的核酸被分析物，并定量分析群體中核酸被分析物的量來測(cè)定該量。同樣，可實(shí)施另外形式的樣品化學(xué)分析。例如，可進(jìn)行指示樣品中各被分析物的量 或絕對(duì)濃度的定量測(cè)試。比色法是定量化學(xué)分析法，其測(cè)量通過樣品與試劑反應(yīng)產(chǎn)生的顏 色強(qiáng)度，所述顏色強(qiáng)度作為樣品中待測(cè)物質(zhì)的量的標(biāo)示?？商峁┡c被分析物反應(yīng)時(shí)在測(cè)試 樣品中產(chǎn)生顏色的試劑。顏色強(qiáng)度可依賴樣品中被分析物的量。通過與校準(zhǔn)的顏色卡和/ 或標(biāo)準(zhǔn)比較強(qiáng)度，可測(cè)定樣品中被分析物的量。然后可將該量與來自標(biāo)準(zhǔn)(例如來自已知 正常的人)的被分析物的量比較，以測(cè)定樣品中被分析物的相對(duì)濃度。另外，尿分析可用于測(cè)定尿樣品中被分析物的量或絕對(duì)濃度。用多種不同的儀器 和技術(shù)測(cè)試尿樣品。某些測(cè)試用試紙條(dipstick)，試紙條是在某些特殊物質(zhì)存在下改變 顏色的薄塑料條。試紙條可用于測(cè)量被分析物的量。將至少兩種被分析物中每一種的絕對(duì)水平或濃度與來自標(biāo)準(zhǔn)的所述兩種被分析 物中每一種的水平比較，以測(cè)定每一種所述被分析物的相對(duì)濃度，這不僅可以診斷具有或 處于具有嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而且這種同樣的比較方法也可適用于其它 應(yīng)用。例如，被分析物可用于篩選治療嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的候選藥物。在這 種情況下，可通過監(jiān)測(cè)被分析物水平來監(jiān)測(cè)候選藥物治療。當(dāng)被分析物絕對(duì)濃度從該患病 水平回到標(biāo)準(zhǔn)水平，由此相對(duì)濃度達(dá)到零時(shí)，就可確定有效。此外，對(duì)于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效治療 嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的任何藥物，某些受試者可能是響應(yīng)者，某些可能不是響 應(yīng)者。因此，在治療期間可監(jiān)測(cè)被分析物，以通過測(cè)定被分析物絕對(duì)水平或濃度是否回到標(biāo) 準(zhǔn)水平，藉此相對(duì)濃度接近零，來確定藥物是否有效。當(dāng)然，可能沒有任何目前已知的響應(yīng)者和非響應(yīng)者群體，因此可隨時(shí)間監(jiān)測(cè)藥物治療對(duì)任何嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件受 試者的功效。當(dāng)其無效時(shí)，可終止其應(yīng)用，代之提供另一種藥物。此外，可通過將至少兩種被分析物中每一種的絕對(duì)水平或濃度與來自標(biāo)準(zhǔn)的兩種 被分析物中每一種的水平比較來測(cè)定相對(duì)濃度，作為預(yù)防性篩選測(cè)量，而不僅是當(dāng)觀察到 有害的心血管或腦血管事件時(shí)(即在疾病可能已經(jīng)發(fā)展后)來測(cè)量。例如，假定受試者沒 有有害心血管或腦血管事件的證據(jù)，為了在盡可能早的時(shí)間獲得具有或處于具有嚴(yán)重有害 的心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的診斷，可在某一年齡后并以預(yù)定的間隔監(jiān)測(cè)受試者。在篩選 為陽性時(shí)，醫(yī)學(xué)專業(yè)人員可建議進(jìn)一步監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，和/或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員可開始用藥物 或其它療法治療。包括例如每一種被分析物的量或絕對(duì)濃度、每一種被分析物相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)濃 度和/或具有或處于具有嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)可能性在內(nèi)的分析結(jié)果，可 被顯示或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。顯 示或輸出結(jié)果或診斷，意即使用任何介質(zhì)(例如口頭、書面、直觀顯示等)、計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì) 或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)將任何前述分析的結(jié)果與使用者交流。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了輸出結(jié)果不僅 僅限于輸出給使用者或所連接的外部部件(例如計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器)，而且可備 選地或另外輸出到內(nèi)部組件(例如任何計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì))。計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)可包括但不限 于硬盤、軟盤、CD-R0M、DVD和DAT。計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)不包括用于數(shù)據(jù)傳輸?shù)妮d波或其它波形 式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了，本文公開并要求保護(hù)的各種樣品的評(píng)估和診斷方法，可以但不 必用計(jì)算機(jī)執(zhí)行，并例如可實(shí)施顯示或輸出步驟，例如通過口頭或書面(例如以文字書寫) 與個(gè)體交流。此外，所述被分析物可用于驗(yàn)證嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的動(dòng)物模型。例 如，在任何特定模型中，可以分析樣品以確定動(dòng)物中被分析物的水平是否與已知嚴(yán)重有害 的心血管或腦血管事件受試者的被分析物水平相同。這將驗(yàn)證模型，例如以便以上述方式 測(cè)試候選藥物。實(shí)施例1本實(shí)施例闡述鑒別嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的被分析物所用的方法。簡(jiǎn)言 之，本研究包括一百三十六(136)名受試者。通過鑒定在指標(biāo)-心臟插管(index cardiac catheterization)的2年內(nèi)經(jīng)歷了嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的受試者，實(shí)現(xiàn)了將受 試者界定為疾病類或?qū)φ疹悾鰢?yán)重有害的心血管或腦血管事件定義為心肌梗死、經(jīng)皮 冠狀動(dòng)脈介入治療或死亡。冷凍血漿樣品來自對(duì)在杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(CATHGEN研究)經(jīng)歷心導(dǎo)管術(shù)的個(gè)體 的長(zhǎng)期研究中獲得的收集樣品。血漿樣品來自136名研究受試者，其中68名病例和68名 相匹配的對(duì)照(如下定義)。根據(jù)其冠狀動(dòng)脈病(CAD)指數(shù)、年齡、性別和種族來匹配病例 和對(duì)照。病例組和對(duì)照組中的某些研究受試者在心導(dǎo)管術(shù)和血管造影術(shù)時(shí)都不表現(xiàn)冠狀動(dòng) 脈病體征。其它受試者具有由較高的CAD指數(shù)分值所示的不同的冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度。所記錄的所有樣品的臨床參數(shù)為下表1中所示參數(shù)。這些參數(shù)(不是在病例和對(duì) 照匹配時(shí)的那些參數(shù))在某些統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中作為附加臨床因子(如下所述)包括在內(nèi)。表1 研究受試者的臨床參數(shù)
權(quán)利要求
評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量被分析物集合的濃度，所述被分析物集合包含甲胎蛋白、癌抗原125、谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶和組織因子；測(cè)定所述被分析物集合的MACCE指數(shù)；和若所述MACCE指數(shù)大于零，則鑒定所述人為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性；或所述MACCE指數(shù)小于或等于零，則鑒定所述人為具有降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
2.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示嚴(yán)重有害心 血管或腦血管事件可能性的值的MACCE指數(shù)，其中所述被分析物集合包含甲胎蛋白、癌抗 原125、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和組織因子；和將所述MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性或其等同物中至少之一，傳 輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系 統(tǒng)。
3.治療人的方法，所述方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示嚴(yán)重有害心 血管或腦血管事件可能性的值的MACCE指數(shù)，其中所述被分析物集合包含甲胎蛋白、癌抗 原125、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和組織因子；和如果所述人被鑒定為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，則推薦、批準(zhǔn) 或給予治療。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述被分析物集合進(jìn)一步包含CD40、纖維蛋白 原、IL-3、IL-8、SG0T和血管假性血友病因子。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)定所述被分析物集合的MACCE指數(shù)包括使所測(cè)量的各被分析物的濃度標(biāo)準(zhǔn)化，以獲得標(biāo)準(zhǔn)化的濃度；將所述各被分析物的標(biāo)準(zhǔn)化濃度乘以被分析物的常數(shù)以獲得被分析物的值；和將各個(gè)被分析物的被分析物值相加獲得所述MACCE指數(shù)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中使所測(cè)量的濃度標(biāo)準(zhǔn)化包括從所測(cè)量的濃度減去群體平均 值以獲得結(jié)果，然后用所述結(jié)果除以群體平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
7.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量被分析物集合的濃度，所述被分析物集合由甲胎蛋白、 癌抗原125、CD40、纖維蛋白原、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、IL-3、IL-8、SG0T、組織因子和血管假性 血友病因子組成；測(cè)定所述被分析物集合的MACCE指數(shù)；和若所述MACCE指數(shù)大于零，則鑒定所述人為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件 可能性；或所述MACCE指數(shù)小于或等于零，則鑒定所述人為具有降低的嚴(yán)重有害心血管或 腦血管事件可能性。
8.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示嚴(yán)重有害心 血管或腦血管事件可能性的值的MACCE指數(shù)，其中所述被分析物集合由甲胎蛋白、癌抗原`125、CD40、纖維蛋白原、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、IL-3、IL_8、SG0T、組織因子和血管假性血友病 因子組成；和將所述MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性或其等同物中至少之一，傳 輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系 統(tǒng)。
9.治療人的方法，所述方法包括基于所測(cè)量的人的基于血液的樣品中被分析物集合的濃度，測(cè)定具有指示嚴(yán)重有害心 血管或腦血管事件可能性的值的MACCE指數(shù)，其中所述被分析物集合由甲胎蛋白、癌抗原 125、CD40、纖維蛋白原、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、IL-3、IL_8、SG0T、組織因子和血管假性血友病 因子組成；和如果所述人被鑒定為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，則推薦、批準(zhǔn) 或給予治療。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)定所述被分析物集合的MACCE指數(shù)包括使所測(cè)量的各被分析物的濃度標(biāo)準(zhǔn)化，以獲得標(biāo)準(zhǔn)化的濃度；將所述各被分析物的標(biāo)準(zhǔn)化濃度乘以被分析物的常數(shù)以獲得被分析物的值；和將各個(gè)被分析物的被分析物值相加獲得所述MACCE指數(shù)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中使所測(cè)量的濃度標(biāo)準(zhǔn)化包括從所測(cè)量的濃度減去群體平 均值以獲得結(jié)果，然后用所述結(jié)果除以群體平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
12.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量選自以下的被分析物集合中的至少一種被分析物的 濃度半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、16:0/18:1磷脂酰膽堿、N-羧基-丙氨酸、 纖維蛋白原、MMP-2、18:0/20:4磷脂酰乙醇胺、載脂蛋白Al、16:0/22:6磷脂酰乙醇胺、 18:1/18:0/18:0 三酰甘油、a -1 抗胰蛋白酶、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、SHBGU8:1/17:1, 16:0三酰甘油、阿拉伯糖和18:1/18:1/17:0三酰甘油；和基于所測(cè)量的濃度與預(yù)定閾值的比較，鑒定所述人為具有增加的或降低的嚴(yán)重有害心 血管或腦血管事件可能性。
13.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括將所測(cè)量的人的基于血液的樣品中的被分析物集合中的至少一種被分析物的濃度 與預(yù)定的閾值比較，以鑒別嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，其中所述被分析物集合 選自以下半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、16:0/18:1磷脂酰膽堿、N-羧基-丙氨 酸、纖維蛋白原、MMP-2、18:0/20:4磷脂酰乙醇胺、載脂蛋白Al、16:0/22:6磷脂酰乙醇胺、 18:1/18:0/18:0 三酰甘油、a -1 抗胰蛋白酶、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、SHBGU8:1/17:1, 16:0三酰甘油、阿拉伯糖和18:1/18:1/17:0三酰甘油；和將所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值和嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件中至少之一，傳輸、顯 示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
14.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量選自以下的被分析物集合中的至少一種被分析物的濃度16:0/18:1磷脂酰膽堿、18:0/20:4磷脂酰乙醇胺、16:0/22:6磷脂酰乙醇胺、 18:1/18:0/18:0 三酰甘油、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、 16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、18:1/17:1/16:0三酰甘油和 18:1/18:1/17:0三酰甘油；和基于所測(cè)量的濃度與預(yù)定閾值的比較，鑒定所述人為具有增加的或降低的嚴(yán)重有害心 血管或腦血管事件可能性。
15.評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的概率的方法，所述方法包括將所測(cè)量的人的基于血液的樣品中的被分析物集合中的至少一種被分析物的濃 度與預(yù)定的閾值比較，以鑒別嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，其中所述分析物 選自16 0/18 1磷脂酰膽堿、18 0/20 4磷脂酰乙醇胺、16 0/22 6磷脂酰乙醇胺、 18:1/18:0/18:0 三酰甘油、18:2/18:1/17:0 三酰甘油、20:1/18:1/18:1 三酰甘油、 16:0/16:0磷脂酰膽堿、20:4溶血磷脂酰膽堿、16:0鞘磷脂、18:1/17:1/16:0三酰甘油和 18:1/18:1/17:0三酰甘油；和將所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值和嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件中至少之一，傳輸、顯 示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
16.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的方法，其中以下所述每一種被分析物預(yù)定的閾值為 表4中各相應(yīng)被分析物的第四四分位數(shù)的下限半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、 16 0/18 1磷脂酰膽堿、N-羧基-丙氨酸、纖維蛋白原、MMP-2、18 0/20 4磷脂酰乙醇胺、 16 0/22 6磷脂酰乙醇胺、18 1/18 0/18 0三酰甘油、a -1抗胰蛋白酶、18 2/18 1/17 0三 酰甘油、20 1/18 1/18 1 三酰甘油、160/160 磷脂酰膽堿、160 鞘磷脂、SHBG、18 1/17:1， 16:0三酰甘油和18:1/18:1/17:0三酰甘油，其中所測(cè)量的落入第四四分位數(shù)內(nèi)的濃度增 加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
17.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的方法，其中以下所述每一種被分析物預(yù)定的閾值為表4 中各相應(yīng)被分析物的第三及第四四分位數(shù)的下限半胱氨酸、血管假性血友病因子、IL-8、 16 0/18 1磷脂酰膽堿、N-羧基-丙氨酸、纖維蛋白原、MMP-2、18 0/20 4磷脂酰乙醇胺、 160/226磷脂酰乙醇胺、18 1/180/180三酰甘油、a -1抗胰蛋白酶、18 2/18 1/17:0三 酰甘油、20 1/18 1/18 1 三酰甘油、160/160 磷脂酰膽堿、160 鞘磷脂、SHBG、18 1/17:1， 16:0三酰甘油和18:1/18:1/17:0三酰甘油，其中所測(cè)量的落入第三個(gè)及第四四分位數(shù)內(nèi) 的濃度增加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
18.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的方法，其中載脂蛋白Al、20:4溶血磷脂酰膽堿和阿拉伯 糖每一種被分析物的預(yù)定閾值為表4中各相應(yīng)被分析物的第一四分位數(shù)的上限，其中所測(cè) 量的落入第一四分位數(shù)內(nèi)的濃度增加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
19.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的方法，其中載脂蛋白Al、20:4溶血磷脂酰膽堿和阿拉伯 糖每一種被分析物的預(yù)定閥值為表4中各相應(yīng)被分析物的第一及第二四分位數(shù)的上限，其 中所測(cè)量的落入第一及第二四分位數(shù)內(nèi)的濃度增加嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述基于血液的樣品包含血清或血漿。
21.用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，所述方法包括從人獲得至少一種基于血液的樣品；在來自所述人的樣品中測(cè)量附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的絕對(duì)濃度；和基于所測(cè)量的附錄1所鑒定的一種或更多種被分析物的濃度，將所述人鑒定為具有增 加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
22.用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，所述方法包括在來自所述人的樣品中測(cè)量附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的絕對(duì)濃度； 將所述絕對(duì)濃度與預(yù)定的閾值比較；基于所測(cè)量的附錄1所鑒定的一種或更多種被分析物的濃度，將所述人鑒定為具有增 加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性；和將所述嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性、絕對(duì)濃度、預(yù)定的閾值或其等同物中至 少之一，傳輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn) 程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
23.用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，所述方法包括 從人獲得至少一種基于血液的樣品；在來自所述人的樣品中測(cè)量附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的相對(duì)濃度；和 基于所測(cè)量的附錄1所鑒定的一種或更多種被分析物的相對(duì)濃度，將所述人鑒定為具 有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性。
24.用于預(yù)測(cè)人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的方法，所述方法包括在來自所述人的樣品中測(cè)量附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的相對(duì)濃度； 將所述相對(duì)濃度與預(yù)定的閾值比較；基于所述附錄1所鑒定的一種或更多種被分析物的相對(duì)濃度，將所述人鑒定為具有增 加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性；和將所述嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性、絕對(duì)濃度、預(yù)定的閾值或其等同物中至 少之一，傳輸、顯示、存儲(chǔ)或輸出到使用者的接口設(shè)備、計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)或者本地或遠(yuǎn) 程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
25.權(quán)利要求2、8、13或15的方法，其中將所述MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管 事件可能性、所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值或其等同物顯示在屏幕或有形介質(zhì)上。
26.權(quán)利要求2、8、13或15的方法，其中將所述MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管 事件可能性、所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值或其等同物傳輸給醫(yī)藥工業(yè)人員。
27.權(quán)利要求26的方法，其中將所述MACCE指數(shù)、嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能 性、所測(cè)量的濃度、預(yù)定的閾值或其等同物傳輸給提供醫(yī)療保險(xiǎn)的人或醫(yī)生。
28.治療方法，所述方法包括基于所測(cè)量的某人基于血液的樣品中在附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的 濃度，鑒別所述人為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性；和如果所述人被鑒定為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，則推薦、批準(zhǔn) 或給予治療。
29.鑒別不應(yīng)該接受治療的人的方法，所述方法包括基于所測(cè)量的某人基于血液的樣品中在附錄1中所鑒定的一種或更多種被分析物的 濃度，鑒別所述人為具有增加或降低的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性；和除非所述人被鑒定為具有增加的嚴(yán)重有害心血管或腦血管事件可能性，否則拒絕推 薦、批準(zhǔn)或給予治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及評(píng)估人嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件概率的方法。該方法可包括在人的基于血液的樣品中測(cè)量被分析物集合的濃度，所述被分析物例如為甲胎蛋白、癌抗原125、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和組織因子。該方法還可包括測(cè)定被分析物集合的MACCE指數(shù)，如果MACCE指數(shù)大于零，則鑒定該人為具有增加的嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的可能性，或如果MACCE指數(shù)小于或等于零，則鑒定該人為具有降低的嚴(yán)重有害的心血管或腦血管事件的可能性。
文檔編號(hào)G01N33/68GK101939651SQ200880121076
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日
發(fā)明者P·蒙滕丹, R·巴拉蘇布拉馬尼安, R·邁爾斯 申請(qǐng)人:保函醫(yī)藥公司