專利名稱：成像技術(shù)的制作方法
專利說(shuō)明成像技術(shù) 本發(fā)明涉及用于將肺成像的方法，并且特別地，涉及隔室模型對(duì)(但不限于)氧增強(qiáng)磁共振成像(Oxygen-Enhanced Magnetic ResonanceImaging)(OE-MRI)的應(yīng)用。
核磁共振(NMR)涉及施加作用于具有分?jǐn)?shù)自旋量子數(shù)的原子的核并且因而將它們極化的磁場(chǎng)。在測(cè)量過(guò)程中，施加給定共振能的射頻脈沖，其反轉(zhuǎn)(flip)核自旋并且擾動(dòng)取向分布。然后核以時(shí)間依賴的指數(shù)形式返回(馳豫)到初始狀態(tài)，從而產(chǎn)生可以電處理成可記錄數(shù)據(jù)的信號(hào)。當(dāng)信號(hào)被空間地微分并且具有充分水平時(shí)，可以將數(shù)據(jù)組織并且作為圖像顯示在屏幕上。例如，計(jì)算由有機(jī)組織內(nèi)的水的質(zhì)子產(chǎn)生的信號(hào)使得可以構(gòu)造磁共振圖像(MRI)，從而允許了生物體內(nèi)內(nèi)部器官的直接可視化。NMR因而是診斷、醫(yī)學(xué)治療和外科手術(shù)中的有力工具。
應(yīng)當(dāng)理解，臨床醫(yī)師出于許多原因而希望測(cè)試肺功能。經(jīng)由實(shí)例，可以提供信息的是表征肺通氣，因?yàn)檫@樣的通氣可能受一系列障礙性肺紊亂的影響。目前，標(biāo)準(zhǔn)肺功能測(cè)試可以評(píng)價(jià)描述肺生理學(xué)的廣泛的全局變量，但是不能用于局部地研究疾病。閃爍造影術(shù)用于功能性成像，但是該技術(shù)使得放射性物質(zhì)的吸入成為必需；其受低空間分辨率的限制；并且不是X線體層攝影的。
直至較近時(shí)期，MRI的應(yīng)用還因?yàn)楣逃械牡唾|(zhì)子密度、大的易感性差異和呼吸及心臟運(yùn)動(dòng)而限于肺。使用3He或129Xe的超極化氣體MRI顯示出了肺功能的詳細(xì)局部評(píng)價(jià)的可能，但是高成本和涉及的特別儀器限制了其在臨床環(huán)境中的使用。
OE-MRI在健康的志愿者和有肺病的患者中均顯示作為顯像肺通氣的備選的、間接的方法。分子氧當(dāng)溶解于實(shí)質(zhì)水(parenchymal water)中時(shí)歸因于其對(duì)T1的作用是順磁性的，并且因而起到NMR造影劑的作用。(T1對(duì)NMR領(lǐng)域中的技術(shù)人員是已知為稱作自旋-晶格馳豫時(shí)間，并且是在z-方向上恒定的時(shí)間，所述z-方向采取為與施加的磁場(chǎng)平行)。呼吸100％氧導(dǎo)致溶解在肺組織中的氧濃度增加，從而產(chǎn)生T1的相應(yīng)下降，這可以作為在T1-加權(quán)圖像中的局部信號(hào)強(qiáng)度增加而被檢測(cè)。逐個(gè)像素(pixel-by-pixel)分析由于歸因于呼吸的肺的尺寸和形狀從一個(gè)圖像到下一個(gè)的變化而變得困難。屏住呼吸被用于一些研究中，但是在有肺病的患者中，這可能是不舒服的，并且因而難以以可重復(fù)的方式進(jìn)行。還可能爭(zhēng)論的是，屏住呼吸干擾被評(píng)價(jià)的現(xiàn)象，因?yàn)槠湫枰罅快o態(tài)吸入，這可能導(dǎo)致正常呼吸擴(kuò)散能力的偽造解釋。因此開(kāi)發(fā)了圖像配準(zhǔn)方法以校正呼吸運(yùn)動(dòng)(例如，參見(jiàn)Naish等(2005)藥物中的磁共振(Magnetic Resonance inMedicine)54464-469)。這樣的方法允許了肺輪廓的配準(zhǔn)，并且該配準(zhǔn)對(duì)肺圖像的隨后應(yīng)用導(dǎo)致對(duì)在氧洗入(wash-in)和洗出(wash-out)的過(guò)程中局部氧引發(fā)的T1變化和局部信號(hào)強(qiáng)度變化的時(shí)間過(guò)程的確定的顯著改善。
Naish等(見(jiàn)前)和其他人(Ohno Y等，(2002)磁共振藥物(MagneticResonance Medicine)，47，1139，Jakob PM等，(2004)磁共振藥物(MagneticResonance Medicine)，51，1009-1016)示出了OE-MRI可以用于評(píng)價(jià)肺功能，其通過(guò)測(cè)量呼吸空氣和100％氧之間的增加比，還通過(guò)測(cè)量達(dá)到增加信號(hào)效果的飽和(即，氧洗入速率還有氧洗出速率)的時(shí)間。然而，這些常數(shù)給出關(guān)于肺通氣、擴(kuò)散和灌注的非特定信息，從而導(dǎo)致在生理相關(guān)過(guò)程方面攝取特性中任何差異的解釋的困難。因此仍然是問(wèn)題的是，常規(guī)OE-MRI僅能夠提供有限的可以幫助臨床醫(yī)師作出理由充分的診斷或預(yù)測(cè)的信息。
出版的美國(guó)專利申請(qǐng)US 5,694,934A描述了一種由放射醫(yī)師獲得用于直接解釋的肺的圖像的方法。該方法使用溶解的氧對(duì)肺組織的T1馳豫時(shí)間的弱順磁性效應(yīng)，如由MR成像器所檢測(cè)的。當(dāng)氧通氣到肺中時(shí)，氧的順磁性效應(yīng)增強(qiáng)氧已經(jīng)溶解到其中的肺的區(qū)域的T1加權(quán)MR掃描中的信號(hào)。因此根據(jù)US 5,694,934A中描述的方法，第一T1加權(quán)圖像在氧吸收到肺中之前產(chǎn)生，并且第二T1加權(quán)圖像在氧吸收到肺中之后產(chǎn)生。然后由醫(yī)學(xué)專家對(duì)兩個(gè)圖像進(jìn)行解釋和比較。在信號(hào)不顯示為已經(jīng)增加的氧增加的第二個(gè)圖像中的區(qū)域被醫(yī)學(xué)專家解釋為沒(méi)有通氣，這表明存在于肺的該區(qū)域中的問(wèn)題。
由US 5,694,934A中描述的方法產(chǎn)生的兩個(gè)圖像僅涉及在肺中的位置存在或不存在溶解的氧。單獨(dú)的此信息具有有限的診斷價(jià)值，因?yàn)槠鋬H是氧是否溶解到肺的各個(gè)區(qū)域中以及以什么程度溶解到肺的各個(gè)區(qū)域中的指示。如US 5,694,934A中所述，該信息僅是肺通氣的新的指示并且可以用于代替指示肺通氣的其它測(cè)試。
出版的歐洲專利申請(qǐng)EP 1588180A1描述了一種通過(guò)由使受試者吸入極化的129Xe而引入超極化129Xe作為造影劑的從受試者的肺的NMR譜掃描得到動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)組的方法。該方法涉及直接檢測(cè)肺中各個(gè)氣態(tài)、水溶解和血液溶解狀態(tài)的超極化129Xe。分析三種類型的檢測(cè)數(shù)據(jù)從而建立動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)組，其可以包含關(guān)于例如組織厚度、血液隔室厚度、灌注或肺泡直徑的信息。不幸的是，該方法包括惰性氣體的吸入和屏住呼吸，這對(duì)于患者具有充分證明的潛在風(fēng)險(xiǎn)，特別是有預(yù)期肺病理學(xué)的患者。屏住呼吸技術(shù)還已知為肺功能測(cè)量中誤差的原因，因?yàn)樵跍y(cè)量時(shí)肺沒(méi)有如它們通常那樣起作用。此外，受試者通常不呼吸超極化的129Xe，因而來(lái)自這種掃描的結(jié)果不顯示正常工作條件下，即，呼吸含有氧的氣體混合物的肺的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)組。
超極化氣體的使用導(dǎo)致在用于患者的氣體的產(chǎn)生、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和施用中的成本。不是超極化的129Xe在NMR譜掃描中產(chǎn)生極小信號(hào)或沒(méi)有信號(hào)。用于極化129Xe的方法通常包括將129Xe與將損害活的受試者的堿性蒸氣混合。因此堿性蒸氣必須在超極化129Xe可以施用于受試者之前以容易且有效的成本移除。此外，因?yàn)槌瑯O化129Xe隨著時(shí)間去極化，因此該物質(zhì)具有有限的保存壽命，在該時(shí)間之后其變得對(duì)于在EP 1588180A1中描述的目的無(wú)用。129Xe的儲(chǔ)存以便延長(zhǎng)極化時(shí)期還是昂貴和無(wú)效率的，去極化的129Xe的再極化也一樣。這些因素增加與這類掃描相關(guān)的極大不便。
因此本發(fā)明的目的是克服與現(xiàn)有技術(shù)掃描方法(例如OE-MRI方法)相關(guān)的問(wèn)題，并且提供將提供關(guān)于肺功能和在健康和疾病狀態(tài)下的生理學(xué)的臨床重要信息的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種表征需要這種表征的受試者的肺功能的方法，該方法包括 對(duì)在感興趣的肺空間內(nèi)限定的體素進(jìn)行成像技術(shù)， 其中在一段時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生圖像數(shù)據(jù)，在所述一段時(shí)期內(nèi)，受試者吸入具有至少兩種不同分壓的順磁性氣體的氣體， 和將隔室模型算法應(yīng)用于關(guān)于體素產(chǎn)生的圖像數(shù)據(jù)，以提供關(guān)于肺的通氣、擴(kuò)散和灌注的信息。
所述成像技術(shù)可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的成像技術(shù)。例如，其可以是MRI、CT掃描、X-射線等中的任何形式。然而，優(yōu)選成像技術(shù)為MRI。
所述順磁性氣體可以是任何合適的順磁性氣體，但優(yōu)選順磁性氣體為氧。
當(dāng)成像技術(shù)為MRI時(shí)，優(yōu)選順磁性氣體為氧。備選地，當(dāng)使用MRI時(shí)，順磁性氣體可以為氣溶膠或其它造影介質(zhì)，比如當(dāng)使用MRI觀察時(shí)引起肺實(shí)質(zhì)中信號(hào)變化的釓-基氣溶膠。
最優(yōu)選的是，成像技術(shù)為氧增強(qiáng)磁共振成像(OE-MRI)。
優(yōu)選的是，成像數(shù)據(jù)提供關(guān)于肺的通氣、跨過(guò)肺泡膜擴(kuò)散和/或灌注的信息。
本發(fā)明的第一方面的方法允許評(píng)價(jià)肺功能并且提供對(duì)于有肺損傷或疾病的受試者(例如，有肺纖維化的受試者、有阻塞性肺病癥的受試者、吸煙者、哮喘患者等)或易患這種損傷或疾病的那些受試者(例如由環(huán)境原因或出于遺傳原因)進(jìn)行診斷以及另外給出預(yù)后有用的重要數(shù)據(jù)。
用術(shù)語(yǔ)“體素”表示肺體積內(nèi)由三維空間限定的柵格中的體積元素。體素的尺寸是可量的，并且可以包括整個(gè)肺。然而，在本發(fā)明中，優(yōu)選的是將各個(gè)肺分成體素的矩陣，所述體素每個(gè)典型地為幾個(gè)立方毫米。
本發(fā)明基于本發(fā)明人在MRI，特別是OE-MRI，和圖像處理領(lǐng)域中的知識(shí)。本發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，OE-MRI可用于將肺可視化，因?yàn)榉肿友醍?dāng)使用1H MR成像時(shí)以氣態(tài)形式是有效地非MRI可見(jiàn)的(例如，在支氣管或肺泡空間中)，但是當(dāng)在含水環(huán)境(例如，在間質(zhì)液、內(nèi)部細(xì)胞或漿液中)中時(shí)將與水中的質(zhì)子相互作用，因而產(chǎn)生改變的NMR信號(hào)。本發(fā)明是在發(fā)明人考慮分子氧的這些MRI性質(zhì)是否使得可以由OE-MRI得到關(guān)于肺功能的有意義的數(shù)據(jù)的情況下完成的。發(fā)明人認(rèn)識(shí)到氣態(tài)和含水/脂質(zhì)相中的分子氧之間的MRI-可見(jiàn)性的差異可以允許他們使用OE-MRI來(lái)測(cè)量氧從肺泡氣體空間移出到肺泡膜、胞間隙和肺泡毛細(xì)管的流體中的速率，以及當(dāng)經(jīng)由血流進(jìn)入身體時(shí)最終從肺泡毛細(xì)管移出的速率。這樣的數(shù)據(jù)具有極大價(jià)值，因?yàn)樗鼈儗⑻峁┙o臨床醫(yī)師關(guān)于受試者的肺的健康狀態(tài)的信息數(shù)據(jù)。臨床醫(yī)師將認(rèn)識(shí)到，存在危害沿通往肺泡的氣道的通氣的效率，或氧氣在肺泡處的擴(kuò)散，或肺的灌注的許多情況(例如阻塞性肺病)(或?qū)嶋H上這些的任意組合)，并且用于將遭受功能的這些方面中任一項(xiàng)中的損害的肺的區(qū)域可視化的技術(shù)對(duì)于進(jìn)行診斷或預(yù)后評(píng)價(jià)將是非常有力的。
本發(fā)明人還認(rèn)識(shí)到，OE-MRI可以是有力的技術(shù)，因?yàn)轶w素尺寸可以設(shè)定得非常小，而NMR用于通過(guò)檢測(cè)來(lái)自填充肺的整個(gè)空間或其一部分的體素的矩陣的NMR信號(hào)而將整個(gè)肺可視化。因此本發(fā)明的方法優(yōu)選涉及對(duì)在肺空間內(nèi)形成矩陣的“n”個(gè)體素進(jìn)行OE-MRI?？梢詫?duì)各個(gè)體素測(cè)量氣體交換的效率，然后臨床醫(yī)師可以得到關(guān)于在肺的不連續(xù)區(qū)域中的通氣、擴(kuò)散和灌注的具體信息。
本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到，計(jì)算氧傳輸?shù)乃俾实淖詈梅椒ㄊ?，在不同分壓的氧的氣體混合物之間切換氣體供給的同時(shí)，連續(xù)動(dòng)態(tài)獲得來(lái)自肺泡的NMR數(shù)據(jù)，以分析氧從肺泡氣體空間(第一隔室)進(jìn)入到組織(第二隔室)中的傳輸，從而產(chǎn)生到達(dá)肺泡的氣態(tài)氧的濃度的逐漸變化。原則上，這可以通過(guò)要求受試者吸入至少兩種不同濃度的氧來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)肺用不同濃度的氧通氣時(shí)收集的MRI數(shù)據(jù)可以用于使用以下更詳細(xì)討論的算法計(jì)算氧通過(guò)氣道通氣和跨過(guò)肺泡膜傳輸?shù)乃俾省?br> 對(duì)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明有貢獻(xiàn)的另一重要的因素是，本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到許多跨過(guò)肺泡壁傳輸?shù)难踅?jīng)由靜脈網(wǎng)絡(luò)迅速?gòu)姆屋斔妥?，并且最終在肺脈管中。因此將此效果作為根據(jù)本發(fā)明使用的算法中的因素。
根據(jù)本發(fā)明的方法測(cè)試的受試者可以是需要測(cè)試肺功能的任何受試者。受試者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物(但該方法還通常適用于任何有肺的生命體，如鳥(niǎo)類、爬行動(dòng)物、兩棲動(dòng)物)，并且該方法特別適于測(cè)試具有獸醫(yī)重要性的動(dòng)物(如馬、牛、狗或貓)或?qū)χ委煂W(xué)(包括但不限于藥理學(xué))開(kāi)發(fā)工作重要的動(dòng)物(如老鼠或大鼠)的肺功能。然而應(yīng)當(dāng)理解，受試者優(yōu)選為人類。
本發(fā)明特別可用于測(cè)試具有諸如以下病癥的人類受試者哮喘、慢性阻塞性肺病、纖維化肺病、肺氣腫、支氣管炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏和支氣管擴(kuò)張，或由吸煙或環(huán)境因素引起的氣道狹窄或肺泡損傷的情況。
要測(cè)試的受試者應(yīng)當(dāng)放置于MRI機(jī)中，該MRI機(jī)典型但不必要處于1.5特斯拉磁場(chǎng)強(qiáng)度下。因?yàn)楸痉椒ㄐ枰苌俚膶ｉT(mén)設(shè)備，應(yīng)當(dāng)可以使用為人類或動(dòng)物用途設(shè)計(jì)的任何MRI機(jī)中的OE-MRI。應(yīng)當(dāng)選擇適于肺成像的T1-加權(quán)成像方案，即其可以克服由肺中的低質(zhì)子密度引起的問(wèn)題和由肺的許多空氣-組織界面誘導(dǎo)的磁場(chǎng)在均勻性上的問(wèn)題，并且其還是一種對(duì)由吸入的氧濃度變化引起的信號(hào)改變足夠敏感的方案，例如，反轉(zhuǎn)恢復(fù)半傅里葉單次激發(fā)快速自旋回波(Inversion Recovery Half Fourier Single-ShotTurbo Spin-Echo)(IR-HASTE)序列，或反轉(zhuǎn)恢復(fù)快照快慢角-激發(fā)(InversionRecovery Snapshot Fast Low Angle-Shot)(IR快照FLASH)序列。氣體典型地以10-15l/min的速率輸送。大部分優(yōu)選的NMR參數(shù)提供于實(shí)施例1的方法部分中。
吸入具有至少兩種不同分壓的順磁性氣體的氣體的受試者可以備有用于氣體輸送的面罩或呼吸裝置，以使得在進(jìn)行MRI掃描的同時(shí)可以吸入不同氣體。當(dāng)氣體為氧時(shí)，室內(nèi)空氣可以用作分壓氧的一種，在這種情況下，受試者通常在不使用任何設(shè)備的條件下呼吸。
優(yōu)選的是，受試者吸入兩種氣體-第一種氣體具有較低濃度的氧(例如10％-35％)，而另一種氣體含有較高濃度的氧(例如45％-100％)。最優(yōu)選的是，第一種氣體為空氣(含有約21％氧)，而另一種為含有90％-100％含量的氧的氣體。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，使用的氣體的選擇可以根據(jù)受試者的健康狀態(tài)。
在使用溶解氧作為造影劑的掃描開(kāi)始之前，活的受試者的肺中溶解氧的濃度始終高于零，因?yàn)槭茉囌哌B續(xù)呼吸空氣。這與使用人工造影劑如超極化129Xe的成像技術(shù)不同，因?yàn)槌瑯O化129Xe不是天然存在的物質(zhì)，所以在掃描之前受試者的肺中129Xe的濃度可以假設(shè)為零。提供具有第一種氧濃度的第一種氣體允許檢測(cè)肺中溶解氧濃度的信號(hào)。在掃描過(guò)程中提供具有不同濃度的另一種氣體允許在轉(zhuǎn)變時(shí)期中檢測(cè)溶解氧濃度的改變，在所述轉(zhuǎn)變時(shí)期中肺泡空間被另一種氣體填充，并且另一種氣體中濃度增加的氧溶解于肺中。然后可以在呼吸這種氣體的過(guò)程中進(jìn)行另外的測(cè)量。
受試者可以恢復(fù)到呼吸第一種氣體。在這種情況下，優(yōu)選進(jìn)行檢測(cè)在此進(jìn)一步轉(zhuǎn)變時(shí)期中肺中溶解氧濃度變化的測(cè)量?？梢园葱枰貜?fù)各個(gè)氣體之間的轉(zhuǎn)變。與可以簡(jiǎn)單通過(guò)測(cè)量單一氣體的溶解氧濃度所得到的相比，此方法提供肺中氧的局部濃度的更精確測(cè)量。
肺泡空間中從較低向較高氧濃度的轉(zhuǎn)變所花費(fèi)的時(shí)間稱為“洗入”時(shí)間。肺泡空間中從較高向較低氧濃度轉(zhuǎn)變所花費(fèi)的時(shí)間稱為“洗出”時(shí)間。對(duì)于單一受試者在單一掃描時(shí)間過(guò)程中洗入時(shí)間和洗出時(shí)間的長(zhǎng)度大約相等，因此，對(duì)于單一受試者在單一掃描時(shí)間過(guò)程中洗入時(shí)間和洗出時(shí)間的以秒計(jì)的大約長(zhǎng)度在本文中用單一值(T通氣)表示。
優(yōu)選的是通過(guò)以下過(guò)程對(duì)各個(gè)體素記錄OE-MRI數(shù)據(jù)由在低濃度氧下的受試者開(kāi)始；將吸入氣體換成具有高氧濃度的一種歷時(shí)一段時(shí)期；然后使受試者回到再次吸入低氧濃度氣體。本發(fā)明方法最優(yōu)選的是，在個(gè)體吸入100％氧之前和之后呼吸標(biāo)準(zhǔn)空氣(例如含21％氧的醫(yī)用空氣)時(shí)，由其中洗入并洗出100％氧的受試者產(chǎn)生OE-MRI數(shù)據(jù)。起造影介質(zhì)作用的不同濃度的氧然后如果使用質(zhì)子NMR則影響由質(zhì)子(主要來(lái)自肺組織中的水或脂質(zhì))檢測(cè)到的NMR信號(hào)，但如果使用非質(zhì)子MRI則潛在影響其它NMR-可見(jiàn)核，然后將此OE-MRI數(shù)據(jù)用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明使用的算法的輸入。最優(yōu)選的方式(regimens)描述于實(shí)施例中。
在具有健康肺功能的個(gè)體中，肺的氧增強(qiáng)MRI信號(hào)將增加且在約5分鐘內(nèi)達(dá)到飽和。當(dāng)氣體轉(zhuǎn)換回空氣時(shí)信號(hào)降低至其正?；€值的時(shí)間也在約5分鐘的相同時(shí)限內(nèi)。典型地，將要求受試者呼吸具有較高氧濃度的一種或多種氣體混合物最長(zhǎng)時(shí)期約10分鐘。呼吸較高濃度氧的副作用僅被指出為在約24小時(shí)暴露之后，因此該暴露長(zhǎng)度被認(rèn)為對(duì)于大部分受試者是安全的并且沒(méi)有任何有害效果。
在肺中使用NMR的主要挑戰(zhàn)在于由肺在呼吸過(guò)程中的移動(dòng)和膨脹以及還由心臟搏動(dòng)產(chǎn)生的移動(dòng)所導(dǎo)致的問(wèn)題。這導(dǎo)致在需要隨時(shí)間由單一體素測(cè)量MRI信號(hào)時(shí)的技術(shù)挑戰(zhàn)。因此優(yōu)選的是使用圖像配準(zhǔn)技術(shù)以確?？梢杂上嗤w積的組織進(jìn)行測(cè)量。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的方法使用由Naish等開(kāi)發(fā)的圖像配準(zhǔn)技術(shù)(Naish等(2005)藥物中的磁共振(Magnetic Resonancein Medicine)54464-469)。
本發(fā)明基于下列實(shí)現(xiàn)可以將隔室模擬方法用于OE-MRI，以允許從增強(qiáng)信息中提取給出關(guān)于局部通氣、擴(kuò)散和灌注的更具體信息的參數(shù)。隔室模型可以基于作為肺泡空間(含有非MRI可見(jiàn)的氣態(tài)氧)的第一隔室和具有合并的氧濃度的含有溶解于水中的氧的第二隔室(包括肺泡膜、膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間和毛細(xì)管內(nèi)的原漿)，其將確定來(lái)自容納肺泡的體素的NMR信號(hào)(參見(jiàn)

圖1)。
應(yīng)用于數(shù)據(jù)的模型優(yōu)選為隔室模型，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到還可以使用類似方法，比如分布參數(shù)模型。因此，類似方法，例如分布參數(shù)模型落入本文中使用的“隔室模型算法”的定義中。例如，根據(jù)本發(fā)明的方法可以采用根據(jù)描述于Johnson JA，Wilson TA.用于毛細(xì)管交換的模型(A model forcapillary exchange).美國(guó)生理學(xué)雜志(Am J Physiol)1966；210(6)1299-1303中的原理的分布參數(shù)模型代替以下討論的隔室模型。
應(yīng)當(dāng)理解，這樣的模型的開(kāi)發(fā)代表顯著的技術(shù)障礙。因此本發(fā)明人使用了相當(dāng)大的發(fā)明努力來(lái)開(kāi)發(fā)用于肺的OE-MRI的隔室模型，其允許描述肺通氣的效率、跨過(guò)肺泡膜的擴(kuò)散速率和血液流過(guò)肺毛細(xì)管的速率的參數(shù)的計(jì)算。
本發(fā)明人的一種特別認(rèn)識(shí)在于，隔室模型可以用于在隔室的至少一個(gè)中缺少檢測(cè)信號(hào)值，即肺泡空間內(nèi)的氧濃度值(CA)的情況下計(jì)算這樣的參數(shù)。這與之前用于解釋掃描數(shù)據(jù)的隔室模型的用途形成直接對(duì)比，在之前的用途中，讀取各個(gè)隔室的值，并且隔室模型的功能僅僅是基于各個(gè)隔室的值的變化推斷隔室之間的傳輸參數(shù)。通常，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于由其它隔室的含量推斷模型的隔室的含量的能力。具體地，在OE-MRI的情況下，優(yōu)點(diǎn)在于，在肺泡空間中不可見(jiàn)的氣態(tài)氧可以從通過(guò)呼吸面具以控制方式輸送到受試者的氧推斷，并且要輸送到肺泡空間的氧的滯后時(shí)間可以從溶解到肺泡空間周?chē)慕M織和血液中的氧的值推斷。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選為基于對(duì)跨過(guò)肺泡膜的氧擴(kuò)散速率和肺血液流量的已知生理參數(shù)的兩隔室模型。這樣的隔室模型優(yōu)選模擬從改變NMR信號(hào)值得到的第二隔室的合并的氧濃度(Cp)，所述第二隔室包含肺泡膜、膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間和毛細(xì)管內(nèi)的原漿。這可以通過(guò)計(jì)算導(dǎo)致信號(hào)變化的T1自旋-晶格馳豫時(shí)間的改變，以及通過(guò)經(jīng)由已知的比例常數(shù)將T1時(shí)間變化轉(zhuǎn)化為溶解氧濃度的變化而得到。
還優(yōu)選的是，隔室模型考慮以下參數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)，或促進(jìn)這樣的參數(shù)的計(jì)算每個(gè)MRI可見(jiàn)組織的血液原漿與組織水的分?jǐn)?shù)體積(Vp)；肺泡膜的擴(kuò)散能力(Kox)；氧從組織水和毛細(xì)管的提取分?jǐn)?shù)(E)；毛細(xì)管中血液流動(dòng)的速率(Fb)，還有描述限定在肺泡達(dá)到預(yù)定氧濃度的輸入函數(shù)的形狀的參數(shù)(即，高水平的氧的吸入與肺泡中最大輸入氧濃度之間的滯后時(shí)間(time-lag)，或通氣時(shí)間)。
特別優(yōu)選的是，隔室模型考慮肺泡空間中的氧的量、肺的區(qū)域中溶解氧的量(由通過(guò)成像掃描檢測(cè)的信號(hào)示出)、氧溶解到肺中的組織和血液中的速率、還有溶解的氧通過(guò)血液從肺的區(qū)域移出的速率。該模型優(yōu)選間接說(shuō)明肺泡空間中氧的量，因?yàn)樵撝挡荒苤苯哟_定。對(duì)隔室模型的此部分不需要通過(guò)成像掃描來(lái)檢測(cè)的認(rèn)識(shí)是主要的技術(shù)障礙，其在對(duì)用于與氧增強(qiáng)MRI一起使用的隔室模型的開(kāi)發(fā)過(guò)程中被克服。
該模型允許使用任何算法(例如Levenberg Marquardt非線性最小二乘擬合算法)計(jì)算這些參數(shù)，所述算法允許將由隔室模型Cp描述的函數(shù)形式(參見(jiàn)等式II)擬合成從肺水中變化的NMR信號(hào)計(jì)算的動(dòng)態(tài)氧濃度數(shù)據(jù)組。
根據(jù)本發(fā)明使用的模型可以基于許多隔室模型，比如三隔室模型，其也將肺泡的氣體空間指定為第一隔室，但是這次肺泡膜和間質(zhì)液構(gòu)成第二隔室，而肺泡毛細(xì)管內(nèi)的原漿被指定為第三獨(dú)立隔室。
優(yōu)選的是所述隔室模型是對(duì)由Kety(Kety，SS(1951)藥理學(xué)綜述(Pharmacological Reviews)31-41)開(kāi)發(fā)的等式的修改，Kety描述了氣體朝向肺毛細(xì)管血液跨過(guò)肺泡膜的擴(kuò)散速率。
因此本發(fā)明的第一方面的方法優(yōu)選應(yīng)用基于Kety兩隔室模型的隔室模型算法。將該算法應(yīng)用于通過(guò)洗入和洗出具有至少兩種不同分壓的氧的吸入氣體得到的OE-MRI數(shù)據(jù)。優(yōu)選地，對(duì)受試者進(jìn)行如下MRI測(cè)量受試者開(kāi)始呼吸標(biāo)準(zhǔn)空氣(21％氧)；然后洗入100％氧并且保持限定的時(shí)期(例如5分鐘)；然后通過(guò)恢復(fù)呼吸標(biāo)準(zhǔn)空氣(21％氧)洗出100％氧。起造影介質(zhì)作用的不同濃度的氧然后影響從質(zhì)子(主要來(lái)自肺組織中的水)檢測(cè)的NMR信號(hào)，然后將此OE-MRI數(shù)據(jù)用作要通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的兩隔室模型擬合的函數(shù)。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可以開(kāi)發(fā)許多不同算法用于根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明方法的創(chuàng)造性步驟的一個(gè)原因在于，本發(fā)明人首先認(rèn)識(shí)到隔室模型可以用于來(lái)自肺的OE-MRI數(shù)據(jù)(而不論與該技術(shù)相關(guān)的問(wèn)題)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了通過(guò)應(yīng)用以下證據(jù)(proof)的算法 第一隔室為肺泡空間并且氧濃度可以由CA表示，而第二隔室包括肺泡膜、膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間以及毛細(xì)管中的原漿，其合并的氧濃度由Cp表示(參見(jiàn)圖1)。
然后本發(fā)明人通過(guò)假定在呼吸空氣的過(guò)程中氧在動(dòng)脈血紅蛋白中的近飽和開(kāi)發(fā)了模型，所述的近飽和可能導(dǎo)致當(dāng)呼吸100％氧發(fā)生時(shí)主要在原漿中運(yùn)輸?shù)念~外的氧。在肺中，增加的信號(hào)出現(xiàn)在實(shí)質(zhì)水和毛細(xì)管血液中，因此可以認(rèn)為測(cè)量到的增加的濃度等于

使用這些近似，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了等式(I) 其中Vp是每個(gè)MRI可見(jiàn)組織的血液原漿與組織水的分?jǐn)?shù)體積，Kox是描述肺泡膜的擴(kuò)散能力的項(xiàng)，E是氧從組織水和毛細(xì)管的提取分?jǐn)?shù)，而Fb是毛細(xì)管中血液流動(dòng)的速率?；谶@些計(jì)算，本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到，可以使用等式II解出Cp(即，如以上描述的包含肺泡膜、膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間以及毛細(xì)管中的原漿的第二隔室的合并的氧濃度) 臨床有意義的信息可以歸于EFb和Kox的值以及到氣體肺泡空間中最大氧濃度的滯后時(shí)間，并且數(shù)據(jù)得自肺區(qū)域，還作為來(lái)自實(shí)施例中肺的冠狀部分的參數(shù)圖型。
本發(fā)明的方法對(duì)于在呼吸條件下的預(yù)后和診斷目的特別有用。然而，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本方法在預(yù)后中和在藥物治療的開(kāi)發(fā)和監(jiān)控中具有特別用途。預(yù)后用途還可以包括鑒別更易于或更不易于對(duì)給定處理選擇有反應(yīng)的患者，這可以提高對(duì)治療的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)。
測(cè)量局部肺功能的本技術(shù)將允許測(cè)量通氣損傷、肺泡膜或結(jié)構(gòu)的損害，以及肺灌注和廣泛的疾病和病癥的評(píng)價(jià)，所述疾病和病癥包括但不限于肺氣腫、支氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管擴(kuò)張、棉塵肺、細(xì)支氣管炎、石棉沉著病、纖維化、超敏感性肺炎、吸煙引起的肺損傷和肺炎，以及肺脈管病癥如肺栓塞。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有許多優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明之前，其它工作者，例如US 5,694,934A的發(fā)明人，通過(guò)下列方法分析OE-MRI信號(hào)過(guò)分簡(jiǎn)單地對(duì)比在不同氧濃度下得到的信號(hào)變化的大小和/或信號(hào)達(dá)到最大增強(qiáng)所花費(fèi)的時(shí)間或信號(hào)返回到基線的時(shí)間。這些過(guò)于簡(jiǎn)化的途徑?jīng)]有考慮合并產(chǎn)生所測(cè)量的增強(qiáng)信號(hào)的肺通氣、肺泡擴(kuò)散和肺灌注的相互作用之下的復(fù)雜性。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于臨床醫(yī)師不須進(jìn)行任何耗時(shí)的常規(guī)測(cè)試來(lái)得到與肺功能相關(guān)的數(shù)據(jù)，比如肺活量測(cè)量或彌散量(DLCO)測(cè)試，應(yīng)當(dāng)指出它們有時(shí)不非?？煽炕虿豢芍貜?fù)，并且在任何情況下都不能提供局部信息。本方法可以使得進(jìn)行測(cè)試的人進(jìn)行迅速、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的MRI(雖然受試者需要佩戴用于供給含有不同濃度的氧的第一種和另一種氣體的面具)，并且可以非常迅速地產(chǎn)生肺功能的圖像。
應(yīng)當(dāng)指出，應(yīng)用于肺功能成像的隔室模型的概念還可用于其它氣體或氣溶膠，所述氣體或氣溶膠可以由患者呼吸并且導(dǎo)致隨后在肺實(shí)質(zhì)中觀察到的信號(hào)的改變。
應(yīng)當(dāng)理解，與溶解的實(shí)質(zhì)氧的濃度的測(cè)量和輸入函數(shù)結(jié)合的隔室模型的使用允許具有獨(dú)立于掃描機(jī)或數(shù)據(jù)獲取方法(盡管應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到這些參數(shù)可能影響得到的參數(shù)的質(zhì)量)的生理參數(shù)的導(dǎo)出。
這是相對(duì)于試圖基于NMR信號(hào)或T1值測(cè)量氧增加比率或洗入速率的方法的優(yōu)點(diǎn)，所述NMR信號(hào)或T1值分別可以依賴于場(chǎng)強(qiáng)的選擇、氣體或氣溶膠的性質(zhì)，和NMR數(shù)據(jù)獲取技術(shù)。
使用氧作為造影劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，其是無(wú)毒的并且不需要除準(zhǔn)備供給純氧以外的專門(mén)準(zhǔn)備。其它可以用于隔室模型中的可能造影介質(zhì)通常具有專門(mén)性質(zhì)(例如釓-基氣溶膠)，從而使得它們與氧相比較不實(shí)用。因此，氧可以被舒適地呼吸許多分鐘而沒(méi)有任何實(shí)際或生理并發(fā)。其它可能的介質(zhì)(例如釓-基氣溶膠)通常限于單一呼吸施用，這可能限制它們的實(shí)際應(yīng)用。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法(以上所述)可以改變以使用任何成像技術(shù)來(lái)評(píng)價(jià)肺功能，所述成像技術(shù)允許對(duì)任何氣體、氣溶膠或其它造影介質(zhì)的量的評(píng)價(jià)，所述的氣體、氣溶膠或其它造影介質(zhì)可以以可呼吸的形式輸送到肺并且僅當(dāng)其一旦溶解于肺流體中時(shí)變得可測(cè)量，其隨后通過(guò)肺血液供給被洗走。這可以包括當(dāng)使用MRI觀察時(shí)引起肺實(shí)質(zhì)中信號(hào)改變的任何其它順磁性氣體、氣溶膠和其它造影介質(zhì)，比如釓-基氣溶膠。這還可以包括其它使用僅當(dāng)溶解于肺水中時(shí)可檢測(cè)的合適造影介質(zhì)的成像形式。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種用于產(chǎn)生關(guān)于肺功能的數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)設(shè)備，所述設(shè)備包括 存儲(chǔ)器，其存儲(chǔ)處理器可讀指令；和 處理器，其設(shè)置為讀取和執(zhí)行存儲(chǔ)在所述存儲(chǔ)器中的指令； 其中所述處理器可讀指令包括控制所述處理器將在本發(fā)明的第一方面中定義的算法應(yīng)用于肺圖像數(shù)據(jù)的指令。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的設(shè)備可以包括需要在算法應(yīng)用以后計(jì)算和顯示輸出的計(jì)算硬件和顯示裝置。該硬件和顯示設(shè)備可以是與用于所述方法的掃描裝置(例如MRI掃描儀)相分離的實(shí)體，或可以集成在掃描儀內(nèi)，如許多生物醫(yī)學(xué)數(shù)字成像系統(tǒng)如MRI掃描儀的情況。因此所述計(jì)算機(jī)設(shè)備可以是掃描設(shè)備的一部分。
應(yīng)當(dāng)理解，計(jì)算機(jī)軟件可以應(yīng)用將所述模型擬合成原始OE-MRI數(shù)據(jù)所需的算法，并且將輸出參數(shù)轉(zhuǎn)化成肺功能的柱狀圖或圖型，或轉(zhuǎn)化成局部平均值。這樣的柱狀圖或圖型通常關(guān)于MRI而產(chǎn)生(例如參見(jiàn)圖4或5)。使用這樣的軟件處理OE-MRI數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)在于，可以在沒(méi)有使用者輸入的條件下迅速處理來(lái)自大量體素的數(shù)據(jù)，從而提供橫穿整個(gè)肺或其局部的功能的詳細(xì)圖像。
本發(fā)明的算法可以在計(jì)算機(jī)軟件中實(shí)現(xiàn)，并且可以使用與成像裝置分離或與成像裝置集成的計(jì)算硬件和顯示裝置完成。這樣的軟件表現(xiàn)本發(fā)明的其它方面，并且根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種攜帶計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的載體介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼設(shè)置為使得計(jì)算機(jī)進(jìn)行應(yīng)用如在本發(fā)明的第一部分中定義的算法的方法。
應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的計(jì)算機(jī)程序可以以任何的所需方式設(shè)置。這樣的以任何形式的計(jì)算機(jī)程序代表本發(fā)明的另一方面，并且根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供一種計(jì)算機(jī)程序，其設(shè)置為使得計(jì)算機(jī)進(jìn)行應(yīng)用如由本發(fā)明的第一部分所定義的算法的方法。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面的軟件可以以任何合適的編程語(yǔ)言提供，包括Java TM(Sun微系統(tǒng)公司(Sun Microsystems，Inc.)帕洛阿爾托圣安東尼路901號(hào)(901 San Antonio Road Palo Alto)，CA 94303，USA)、C++(OneMicrosoft Way Redmond，WA 98052-6399，USA)或Matlab(邁斯沃克公司(The MathWorks，Inc.)P.O.Box 845428波士頓，MA，USA)。
根據(jù)本發(fā)明的軟件的使用者將優(yōu)選得到該軟件并且將該軟件安裝在設(shè)置為接收合適的MR圖像數(shù)據(jù)如OE-MRI數(shù)據(jù)的合適的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上。
現(xiàn)在將僅通過(guò)實(shí)施例參照以下實(shí)施例和附圖進(jìn)一步描述本發(fā)明的實(shí)施方案，在所述附圖中 圖1示出使用OE-MRI的氧在肺中傳輸?shù)膬筛羰夷Ｐ偷谝桓羰沂蔷哂杏行а鯘舛菴A的肺泡，其與氣體分壓濃度PAO2成比例，并且在其中氧對(duì)NMR信號(hào)的影響可忽略。常數(shù)Kox描述擴(kuò)散到第二隔室和從第二隔室擴(kuò)散的速率，所述第二隔室包括膜、間隙空間和肺泡毛細(xì)管內(nèi)的血漿，在其中氧改變NMR信號(hào)。從第二隔室中以由提取分?jǐn)?shù)E乘以血液流動(dòng)速率Fb所限定的速率提取氧。
圖2a表示對(duì)于給定的由受試者呼吸的氧的分壓(PO2)的變化所預(yù)計(jì)的洗入和洗出時(shí)間(T通氣)。
圖2b示出擬合成如實(shí)施例1中討論的受試者的右肺的頂部處感興趣的區(qū)域(region of interest)的預(yù)計(jì)平均組織PO2(在呼吸空氣基線上方的差)的隔室模型。還示出了肺泡氧輸入函數(shù)。
圖3表示在如實(shí)施例1中討論的一個(gè)個(gè)體的右肺中得到的隔室模型參數(shù)的圖型。圖型(a)用彩虹顏色圖型(colourmap)示出提取分?jǐn)?shù)乘以血液流量，并且顯示肺上的局部變化，其中較低值朝向肺的頂部并且在外圍處。圖型(b)示出使用灰階顏色圖型的圖型(a)的結(jié)果。如果假定E等于1，則Fb值與文獻(xiàn)中報(bào)道的那些一致。圖型(c)顯示Kox的分布，除了在使用彩虹顏色圖型的肺的中部的明顯的較高通氣的簇以外，基本上是均勻的。圖型(d)顯示使用灰階顏色圖型的圖型(c)的結(jié)果。圖型(e)顯示達(dá)到肺泡中的最大PO2的時(shí)間變化，其中中間區(qū)域達(dá)到接近1分鐘的預(yù)計(jì)值的時(shí)間，而在肺外圍處得到高達(dá)2分鐘的值。圖型(f)顯示使用灰階顏色圖型的圖型(e)的結(jié)果。
圖4表示在如實(shí)施例2中討論的(a)非吸煙者；和(b)吸煙者的右肺中得到的隔室模型參數(shù)的圖型和柱狀圖。
圖5表示在如實(shí)施例2中討論的(a)一組非吸煙者；和(b)一組吸煙者的右肺中得到的隔室模型參數(shù)的柱狀圖和平均數(shù)據(jù)。
圖6表示在特別示例性實(shí)施方案中的在第二隔室中的氧濃度的模擬值(Cp)。還顯示了氧的濃度Ce的檢測(cè)信號(hào)值。
圖7表示來(lái)自第三個(gè)實(shí)施例中許多測(cè)試受試者的Kox的分析的結(jié)果的箱形圖(box plot)。
圖8表示來(lái)自第三個(gè)實(shí)施例中許多測(cè)試受試者的EFb的分析的結(jié)果的箱形圖。
圖9表示來(lái)自在第三個(gè)實(shí)施例中許多測(cè)試受試者的肺組織和血液中達(dá)到最大氧濃度的洗入時(shí)間T通氣的分析的結(jié)果的箱形圖。
圖10表示健康的非吸煙受試者的肺的a)Kox，b)EFb和c)T通氣的值的圖像圖型。
圖11表示具有健康肺活量測(cè)定的吸煙受試者的肺的a)Kox，b)EFb和c)T通氣的值的圖像圖型。
圖12表示不健康的吸煙受試者的肺的a)Kox，b)EFb和c)T通氣的值的圖像圖型。
圖13表示用根據(jù)本發(fā)明的方法模擬的Kox的值與從標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(Dynamic Contrast Enhanced MRI)(DCE-MRI)產(chǎn)生的PS之間的相關(guān)曲線。各個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表示為屬于吸煙者(方塊點(diǎn))或非吸煙者(圓形點(diǎn))。
圖14表示用根據(jù)本發(fā)明的方法模擬的EFb的值與從DCE-MRI產(chǎn)生的PS之間的相關(guān)曲線。各個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表示為屬于吸煙者(方塊點(diǎn))或非吸煙者(圓形點(diǎn))。
實(shí)施例1 開(kāi)發(fā)本發(fā)明第一方面的方法并且將其應(yīng)用于測(cè)量一組正常個(gè)體的肺功能。
1.1方法 (a)圖像獲得 用于本研究的圖像使用1.5T Philips Gyroscan NT Intera MR系統(tǒng)(荷蘭Best的飛利浦醫(yī)療系統(tǒng)公司(Philips Medical Systems))，從五個(gè)正常的應(yīng)允志愿者(兩個(gè)男性，三個(gè)女性，年齡30-39)得到。受試者通過(guò)MR兼容的Bain呼吸系統(tǒng)(英國(guó)Wokingham的Intersurgical公司(Intersurgical Ltd.))和緊密配合的面罩呼吸醫(yī)用空氣或100％氧。使用標(biāo)準(zhǔn)麻醉車(chē)(10l/min性能)。得到第一組圖像以測(cè)量呼吸空氣過(guò)程中的T1。使用半傅里葉單次激發(fā)快速自旋回波(HASTE)序列，其具有68個(gè)相位編碼步驟(phase encoding steps)和4ms的回波間間隔(inter-echo spacing)，16ms的有效回波時(shí)間，視野為450×450mm2的128×128矩陣，具有10mm的切片厚度的冠狀部分。使用飽和時(shí)間(TSAT)為100、200、400、800、1200、1700、2300、3000、3500ms的飽和恢復(fù)HASTE序列進(jìn)行T1測(cè)量。對(duì)每個(gè)飽和時(shí)間收集5幅圖像，從而可以對(duì)心搏周期進(jìn)行平均。在此選擇飽和恢復(fù)(Saturation recovery)(SR)以給出較短的總成像時(shí)間。接著，使用反演時(shí)間(inversion time)為720ms的IR HASTE序列(選擇為在呼吸空氣的同時(shí)來(lái)自肺的信號(hào)大約為零)進(jìn)行動(dòng)態(tài)圖像獲得。在連續(xù)的第10幅圖像之后，將氣體供給從醫(yī)用空氣轉(zhuǎn)換成100％氧。在受試者繼續(xù)呼吸100％氧的同時(shí)得到一組T1測(cè)量SR圖像。最后，在第10幅圖像之后將氣體供給轉(zhuǎn)換回醫(yī)用空氣的條件下得到第二系列的動(dòng)態(tài)圖像。
(b)隔室模型 第一隔室為肺泡空間并且氧濃度可以由CA表示，而第二隔室包括肺泡膜、膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間以及毛細(xì)管內(nèi)的原漿，其合并的氧濃度由Cp表示(參見(jiàn)圖1)。
然后本發(fā)明人通過(guò)假定在呼吸空氣的過(guò)程中氧在動(dòng)脈血紅蛋白中的近飽和開(kāi)發(fā)了模型，所述的近飽和可能導(dǎo)致當(dāng)呼吸100％氧發(fā)生時(shí)主要在原漿中運(yùn)輸?shù)念~外的氧。在肺中，增加的信號(hào)出現(xiàn)在實(shí)質(zhì)水和毛細(xì)管血液中，因此可以認(rèn)為測(cè)量的增加的濃度等于

使用這些近似，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了等式(I) 其中Vp是每個(gè)MRI可見(jiàn)組織的血液原漿與組織水的分?jǐn)?shù)體積，Kox是描述肺泡膜的擴(kuò)散能力的項(xiàng)，E是氧從組織水和毛細(xì)管的提取分?jǐn)?shù)，而Fb是毛細(xì)管中血液流動(dòng)的速率?；谶@些計(jì)算，本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到，可以使用方程II解出Cp(即，如以上描述的包含肺泡膜、膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間以及毛細(xì)管中的原漿的第二隔室的合并的氧濃度) 臨床有意義的信息可以歸于EFb和Kox的值，并且數(shù)據(jù)得自肺區(qū)域，還作為來(lái)自圖中整個(gè)肺的參數(shù)圖型。
(c)圖像配準(zhǔn)和隔室模型的應(yīng)用 為了配準(zhǔn)，使用活動(dòng)形狀模型(active shape model)(Cootes等(1995)計(jì)算機(jī)視覺(jué)和圖像理解(Computer Vision and Image Understanding)，6138)來(lái)表征正常呼吸運(yùn)動(dòng)，然后允許肺的輪廓的自動(dòng)鑒別。然后使用線性再取樣將肺形狀轉(zhuǎn)換成平均形狀。通過(guò)使用Levenberg-Marquardt擬合算法將飽和恢復(fù)圖像擬合成方程III，關(guān)于空氣和氧呼吸計(jì)算T1圖型。
為了將動(dòng)態(tài)信號(hào)強(qiáng)度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成超過(guò)呼吸空氣的溶解氧濃度的增加，首先使用書(shū)檔(book-ending)將值從T1圖型轉(zhuǎn)化成T1值(Cron等(1999)藥物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)424746-53)。然后通過(guò)反演將它們轉(zhuǎn)化成R1，減去呼吸空氣基線R1，最后通過(guò)除以已知的馳豫常數(shù)r1＝4×104s-1mmHg-1將該值轉(zhuǎn)化成PO2(mmHg)(Jakob等(2004)藥物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)511009-1016)。
從肺泡氣體分壓的已知比率估計(jì)氧輸入函數(shù)(Martin，L(1999)為了解釋動(dòng)脈血液氣體你所真正需要了解的(All you really need to know tointerpret Arterial Blood Gases)Lippincott Williams & Wilkins第2版)。在呼吸空氣的過(guò)程中肺泡PO2(PAO2)典型為104mmHg，而在760mmHg的大氣壓下呼吸100％氧的過(guò)程中其可以估計(jì)為673mmHg。因此相對(duì)于呼吸空氣的PAO2的差可以估計(jì)為569mmHg。置換肺中的空氣的速率典型地估計(jì)為每次呼吸平均7.5％。在休息時(shí)，一個(gè)人平均每5秒進(jìn)行一次呼吸，因此將全部空氣置換花費(fèi)平均約1分鐘。這反映在估計(jì)的PAO2輸入函數(shù)的傾斜邊緣中(參見(jiàn)圖2a)。在用100％氧置換空氣的過(guò)程中，肺在肺泡處以未知的可變速率置換空氣。因此選擇線性函數(shù)作為對(duì)真實(shí)形式的最簡(jiǎn)單近似來(lái)描述輸入函數(shù)的邊緣(優(yōu)選指數(shù)或其它更復(fù)雜的函數(shù)-這些選擇可以容易地結(jié)合到本方法中)。根據(jù)不同的個(gè)體肺容量和在肺中的位置，發(fā)現(xiàn)達(dá)到最大PAO2的滯后時(shí)間，即T通氣的值需要最優(yōu)化。使用Levenberg-Marquardt擬合算法并且假定Vp分?jǐn)?shù)為1，對(duì)方程II解出EFb和Kox在各個(gè)肺的頂部處感興趣的區(qū)域上的平均值(參見(jiàn)表1)。T通氣是擬合中的第三個(gè)自由參數(shù)(參見(jiàn)圖2b)。還計(jì)算逐個(gè)體素的參數(shù)圖型(參見(jiàn)圖3)。在假設(shè)肺外圍附近的肺密度為0.15g/ml的情況下，將EFb的值轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)單位(ml/min/ml)(Hatabu等(1999).藥物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)421033-1038)。
(d)肺活量測(cè)定 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法可以與肺活量測(cè)定相比，以便確認(rèn)本方法關(guān)于肺功能的診斷能力。肺活量測(cè)定是通常在臨床條件下進(jìn)行的肺功能測(cè)試。目前肺活量測(cè)定是用于診斷不正常肺功能的主要測(cè)試。肺活量測(cè)定包括從通過(guò)導(dǎo)管吸入和呼出的受試者進(jìn)行測(cè)量。受試者通過(guò)導(dǎo)管吹氣，并且測(cè)量在1分鐘內(nèi)呼出的總體積(FEV1)和呼出的總體積(FVC)的值。從這些值，通過(guò)FEV1和FVC的比率的函數(shù)計(jì)算FEV1％PRED的值，如與大眾已知的普通范圍相比。FEV％PRED是眾所周知的受試者的肺活量測(cè)量的健康度量度，健康的值高于0.75。
(e)箱形圖 圖7至9中所示的結(jié)果稱為箱形圖。箱形圖在本領(lǐng)域是已知的。箱形圖表示法包括每組數(shù)據(jù)一個(gè)標(biāo)記，每個(gè)標(biāo)記包括在標(biāo)記的頂部和底部的水平線，各自表示在該組中觀察到的最大和最小值。標(biāo)記中的箱形包括上部、中部和下部水平線，它們示出上四分位范圍、中值和下四分位范圍。
1.2結(jié)果 假定提取分?jǐn)?shù)E為1，表1中給出的Fb值與文獻(xiàn)引用的肺灌注的值一致(Hatabu等，見(jiàn)上)。得到的Kox的擴(kuò)散測(cè)量值在個(gè)體之間顯著變化，但是在每個(gè)個(gè)體中的兩個(gè)肺之間是大體一致的。參數(shù)EFb(圖3)示出在右肺切片區(qū)域上的變化，其中朝向肺的邊緣和頂部灌注較少，而較大的值對(duì)應(yīng)于中部的主肺管。Kox參數(shù)圖型顯示在中部肺中較強(qiáng)烈的通氣-擴(kuò)散，但是接近肺邊緣的外圍值比在EFb圖型中更均勻。達(dá)到最大CA的滯后時(shí)間T通氣的圖型顯示了在中部肺中較短時(shí)間和在外圍處的較長(zhǎng)時(shí)間。
表1.從5個(gè)個(gè)體的左肺和右肺得到的平均隔室模型參數(shù)
1.3結(jié)論 這些數(shù)據(jù)呈現(xiàn)了朝向肺的氧輸送的隔室模型，其允許使用OE-MRI直接評(píng)價(jià)肺灌注、擴(kuò)散和通氣。當(dāng)應(yīng)用于患者組時(shí)，這可以用于檢測(cè)通氣、擴(kuò)散或灌注削弱的區(qū)域。
本工作首次描述了如何可以使用OE-MRI估計(jì)肺灌注。此技術(shù)相比于其它測(cè)量灌注的方法的優(yōu)點(diǎn)包括易于實(shí)施和沒(méi)有與氧造影劑相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，即，在DCE-MRI中使用的釓-基造影劑具有過(guò)敏反應(yīng)的某些小的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)有腎臟損傷的患者的高的風(fēng)險(xiǎn)。
在理解氧的輸送機(jī)理的方面，本模型途徑還提供將與總體氣道健康有關(guān)的信息(或T通氣，達(dá)到最大CA所花費(fèi)的時(shí)間)與跨過(guò)膜的擴(kuò)散速率(Kox)分離的新方法。
實(shí)施例2 將實(shí)施例1中描述的方法應(yīng)用于一組非吸煙者和一組吸煙者，以示出本發(fā)明的方法可以用于示出肺功能如何在這兩組之間變化。
圖4表示(a)非吸煙者；和(b)吸煙者的右肺的Kox、EFb和通氣時(shí)間(分別)的圖型和柱狀圖。
圖5表示(a)非吸煙者組；和(b)吸煙者組的右肺的Kox、EFb和通氣時(shí)間(分別)的平均數(shù)據(jù)的圖型和柱狀圖。
這些數(shù)據(jù)示出本發(fā)明的方法可以用于示出這兩組的肺功能是不同的。在吸煙者中，Kox柱狀圖向右移動(dòng)。這表示氧擴(kuò)散到組織中的較高速率，這可能歸因于肺泡膜滲透度增加(與其它發(fā)現(xiàn)一致，Mason等，(2001)臨床科學(xué)(Clinical Science)，100231-236)或由于歸因于吸煙者中已知的較低血氧的吸煙者中較大的初始跨膜氧濃度梯度，或由于這二者的組合。此外，吸煙者的EFb柱狀圖向左移動(dòng)，這表示從肺組織的較低血液流量，與已知的吸煙者中阻礙血液循環(huán)一致。最后，吸煙者中的通氣時(shí)間柱狀圖向右移動(dòng)，表明由于已知的吸煙的氣道收縮作用，吸入的氧到達(dá)肺泡要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間。
所有這些數(shù)據(jù)都與臨床醫(yī)師可能預(yù)料在吸煙者中看到的受損肺功能一致，并且示出可以通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的方法得到與肺功能相關(guān)的有意義的數(shù)據(jù)。兩組之間的差異是可預(yù)料的，并且示出本方法可以應(yīng)用于許多預(yù)后或診斷用途。
實(shí)施例3 在第三個(gè)實(shí)施例中，使用吸煙者和非吸煙者的組進(jìn)行了對(duì)實(shí)施例1中的隔室模型的進(jìn)一步評(píng)價(jià)，以便進(jìn)一步確認(rèn)根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法。
3.1方法 將實(shí)施例1中所述的方法應(yīng)用于另外的11個(gè)非吸煙者和12個(gè)吸煙者的組，以進(jìn)一步示出怎樣可以將本發(fā)明用于分析肺功能如何在兩個(gè)組之間變化，以及受試者的不健康的部分肺功能如何可以在作為整個(gè)肺的平均值考慮時(shí)，特別是在肺活量測(cè)定時(shí)顯示為健康。
(a)OE-MRI掃描和隔室模型 將12個(gè)吸煙者和11個(gè)非吸煙者分別根據(jù)對(duì)第一個(gè)實(shí)施例描述的方法進(jìn)行OE-MRI掃描。將來(lái)自每個(gè)受試者的掃描的數(shù)據(jù)引入根據(jù)以上描述且在方程(II)中以及實(shí)施例1中給出的隔室模型中。從隔室模型得到關(guān)于肺功能的數(shù)據(jù)，比如Kox、EFb和T通氣，并且分析數(shù)據(jù)。分析的結(jié)果在下面給出。
3.2結(jié)果 根據(jù)本發(fā)明的隔室模型對(duì)來(lái)自每個(gè)受試者的OE-MRI數(shù)據(jù)的擬合的結(jié)果以多種形式顯示在下面。
(a)健康非吸煙者的平均結(jié)果 圖6顯示對(duì)呼吸具有兩種不同分壓的氧(表示為PIO2)的健康的非吸煙者受試者，兩隔室模型對(duì)進(jìn)入隔室模型的第二隔室Cp(組織和血液)中的氧的平均右肺吸收(表示為PAO2)的擬合的結(jié)果。因?yàn)槟Ｐ蛯?duì)整個(gè)右肺的平均值進(jìn)行擬合，所得到的Kox、EFb和T通氣的值表示整個(gè)右肺的平均值。
圖6中所示的值表示在每個(gè)隔室中，對(duì)由受試者呼吸的兩種不同分壓的氧的PO2的差(ΔPO2)，第一壓力近似為空氣(21％O2)，而第二種為純氧(100％O2)。在大約200s時(shí)，被受試者呼吸的氣體混合物中的氧濃度增加。如圖6中所示，隨著第一隔室CA中氧濃度增加，第二隔室CP中的氧濃度與第一隔室中的變化成比例地增加。這持續(xù)到兩個(gè)隔室均達(dá)到飽和點(diǎn)，在該點(diǎn)兩個(gè)隔室中的氧濃度均保持恒定。在第二隔室中達(dá)到最大氧濃度所花費(fèi)的時(shí)間標(biāo)記為T(mén)通氣，對(duì)于健康的非吸煙者為60s。當(dāng)在約700s時(shí)，受試者呼吸的氧濃度回到其在測(cè)試開(kāi)始時(shí)的初始濃度，兩個(gè)隔室中的氧濃度隨時(shí)間降低到其較早狀態(tài)。
(b)吸煙者和非吸煙者的組的平均結(jié)果 對(duì)包括吸煙者和非吸煙者的測(cè)試組的每個(gè)成員重復(fù)以上參照?qǐng)D6描述的測(cè)試。從對(duì)每個(gè)受試者進(jìn)行的隔室模型擬合產(chǎn)生Kox、EFb和T通氣的值。將受試者根據(jù)他們的吸煙習(xí)慣和總體健康分成組。吸煙者分成“全部吸煙者(All smokers)”和“＞20PY的吸煙者”，其中PY為包裝年(pack years)，其為每天吸食的香煙包裝數(shù)目乘以已經(jīng)吸食該包裝數(shù)目的年數(shù)。20PY的人可以是，例如，每天吸煙1包歷時(shí)20年，或可能每天吸煙2包歷時(shí)10年。非吸煙者分成“健康”非吸煙者和“全部非吸煙者”。健康非吸煙者定義為具有健康的肺活量測(cè)試、0PY并且不規(guī)則地暴露于被動(dòng)吸煙的那些。每個(gè)組的結(jié)果顯示于圖7至9中示出的箱形圖中。
圖7顯示12個(gè)吸煙者和11個(gè)非吸煙者的組之間Kox的比較結(jié)果的箱形圖。從圖7變得清楚的是，吸煙者和非吸煙者之間Kox的中值顯著不同。這顯示可以僅通過(guò)對(duì)每個(gè)受試者計(jì)算平均Kox值而區(qū)別吸煙者和非吸煙者。因?yàn)槭茉囌叩腒ox的值是氧跨過(guò)肺泡膜的擴(kuò)散速率的指示。
圖8顯示對(duì)每組受試者從隔室模型抽取的EFb的值的比較結(jié)果。如上所述，EFb是通過(guò)血液從肺組織移出氧的速率的量度。因?yàn)閷⒀鯊姆谓M織移出用于圍繞身體運(yùn)輸?shù)乃俾蕦?duì)于受試者的健康呼吸功能是關(guān)鍵的，此值是對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害的重要量度。從這些結(jié)果中變得清楚的是，在健康和不健康的非吸煙者受試者中EFb高于任一吸煙組。此降低的呼吸功能是受試者的健康中的重要因素，并且不能通過(guò)諸如129Xe成像的方法直接檢測(cè)，因?yàn)橛蛇@樣的技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將涉及129Xe而非氧從肺組織移出的速率。
圖9顯示在受試者組之間的洗入和洗出值T通氣的比較結(jié)果。在隔室模型的隔室中達(dá)到最大氧濃度所花費(fèi)的時(shí)間(T通氣)是個(gè)體的每次呼吸將老氣體從肺排出和將新氣體引入肺中的效率的指示。T通氣的值還是肺中的新空氣溶解于肺組織中所花費(fèi)的時(shí)間的良好指示。從這些結(jié)果變得清楚的是，非吸煙者組通常具有遠(yuǎn)低于吸煙組的T通氣的值。這再次表明患者中肺功能降低。
對(duì)于圖7、8和9中所示各個(gè)測(cè)量值，清楚的是可以從本發(fā)明的隔室模型提取的值能夠測(cè)量吸煙者和非吸煙者的肺功能的各種方面之間的可檢測(cè)的差異。更具體地，該值能夠顯示圖7、8和9中所示的四個(gè)組中的各組之間的差異。
(c)示例性肺功能圖型 以上在部分(b)中呈現(xiàn)的結(jié)果以橫跨每個(gè)個(gè)體的整個(gè)右肺的平均值的形式產(chǎn)生。然而，根據(jù)本發(fā)明的隔室模型僅能夠產(chǎn)生橫跨整個(gè)肺的廣泛測(cè)量值，而不是產(chǎn)生肺參數(shù)圖型，其顯示在通過(guò)含有肺組織或血液的OE-MRI產(chǎn)生的數(shù)據(jù)中各個(gè)體素的測(cè)量值諸如Kox、EFb和T通氣的個(gè)體值。以下結(jié)果，顯示于圖10、11和12中，是這樣的肺參數(shù)圖型的實(shí)例，其為參與本實(shí)施例中所述測(cè)試的受試者產(chǎn)生。為了將本發(fā)明的隔室模型的結(jié)果與現(xiàn)有診斷方法比較，受試者還進(jìn)行了對(duì)每個(gè)受試者確定FEV％PRED的值的肺活量測(cè)定測(cè)試。
圖10a、10b和10c分別顯示23歲的健康的、非吸煙女性受試者的Kox、EFb和T通氣的肺參數(shù)圖型。圖型中的亮像素表示每次測(cè)量的高值，而圖型中的暗像素表示較低值。該受試者的肺活量測(cè)定值為FEV％PRED＝93％，表明她具有健康的肺功能。從本受試者的隔室模型中提取的對(duì)圖7至9中所示的統(tǒng)計(jì)結(jié)果有貢獻(xiàn)的中值結(jié)果為 中值Kox＝3.19ml/min/g 中值EFb＝19.4ml/min/g 中值T通氣＝24s 圖12a中顯示的對(duì)于Kox的肺功能圖型中的灰度水平橫穿每個(gè)肺是均勻的，這表明在肺的不同區(qū)域之間跨過(guò)肺泡膜的擴(kuò)散速率的差別小。類似的結(jié)果顯示在圖12b中，其顯示溶解的氧從肺組織移出的速率橫穿各個(gè)肺均勻地高。最后，圖12c顯示各個(gè)肺的洗入和洗出時(shí)間橫跨肺的范圍通常同等地低，但在右側(cè)顯示的肺中明顯有一些高T通氣的區(qū)域。這顯示此受試者的肺的整個(gè)區(qū)域良好地發(fā)揮功能，并且對(duì)受試者的呼吸有貢獻(xiàn)。在每個(gè)圖像的各個(gè)肺中可見(jiàn)大且明顯的黑色區(qū)域，但是這些對(duì)應(yīng)于大面積的支氣管或氣道，它們將空氣運(yùn)輸?shù)矫總€(gè)肺中和從每個(gè)肺中運(yùn)出。這些區(qū)域具有低的Kox、EFb和T通氣值，因?yàn)橛捎谠谠搮^(qū)域缺乏組織和血液而沒(méi)有第二隔室測(cè)量。
圖11a、11b和11c分別顯示對(duì)第二個(gè)受試者的Kox、EFb和T通氣的圖像結(jié)果，該受試者是54歲的表面上健康的吸煙女性。該受試者具有FEV％PRED＝92％的肺活量測(cè)定測(cè)量值，這表明在健康范圍內(nèi)的肺功能。對(duì)于此受試者從隔室模型提取的并且對(duì)圖7至9中顯示的統(tǒng)計(jì)結(jié)果有貢獻(xiàn)的中值結(jié)果為 中值Kox＝3.7ml/min/g 中值EFb＝16.6ml/min/g 中值T通氣＝90s 該受試者的Kox和EFb中值低于健康的非吸煙受試者的那些值，這表明此受試者的總體肺功能的略微下降。可以看到，圖11a和11b中顯示的Kox和EFb的肺參數(shù)圖型中的灰度水平不同于圖10a和10b中顯示的圖像，原因在于有小的陰暗區(qū)域貫穿肺。這表明氧跨過(guò)肺泡膜擴(kuò)散的速率和氧通過(guò)血液從肺組織中移出的速率降低。兩幅圖像單獨(dú)顯示受試者中在許多肺的區(qū)域中肺功能的下降。除圖11a和11b以外，11c顯示肺的各個(gè)區(qū)域達(dá)到最大氧濃度花費(fèi)的時(shí)間(T通氣)。當(dāng)與圖10c中顯示的健康的非吸煙受試者中T通氣的肺參數(shù)圖型相比時(shí)，圖11c中顯示的表面上健康的吸煙受試者的T通氣的肺參數(shù)圖型在許多區(qū)域中明顯更亮。這表明該受試者達(dá)到最大氧飽和的時(shí)間更長(zhǎng)，因此肺功能不如健康的非吸煙者那樣有效率。
這表明，盡管此受試者在標(biāo)準(zhǔn)肺活量測(cè)定測(cè)試中顯示出正常的結(jié)果，但是他們實(shí)際上在他們的肺中的某些區(qū)域中具有降低了的肺功能。通過(guò)任何其它方法都不能直接診斷功能的這種不規(guī)則。這表明本發(fā)明的方法的診斷能力能夠檢測(cè)肺活量測(cè)定顯示正常性能情況下的肺異常，體現(xiàn)了與之前方法相比的顯著優(yōu)點(diǎn)。
圖12a、12b和12c分別顯示對(duì)57歲的不健康的吸煙男性受試者的Kox、EFb和T通氣的肺參數(shù)圖型。該受試者被診斷患有IIB慢性阻塞性肺病(COPD)。該吸煙者具有FEV％PRED＝39％，這表明顯著降低的肺功能。對(duì)于該受試者的整個(gè)右肺從隔室模型提取的中值結(jié)果為 中值Kox＝3.34ml/min/g 中值EFb＝16.9ml/min/g 中值T通氣＝123s 從Kox、Efb和T通氣的值，特別是T通氣的值變得明顯的是，該受試者中的肺功能與結(jié)果顯示于圖10和11中的兩個(gè)受試者中的任一個(gè)相比都降低了。顯示于圖12a和12b中的Kox和EFb肺參數(shù)圖型中的黑色區(qū)域表明那些區(qū)域中的肺組織沒(méi)有發(fā)揮功能。T通氣肺參數(shù)圖型中的白色區(qū)域表明那些肺區(qū)域花費(fèi)非常長(zhǎng)的時(shí)間達(dá)到最大氧濃度。圖12c中的完全黑色區(qū)域表明肺的該區(qū)域非常迅速地達(dá)到最大氧濃度，但從圖12a和12b的低值變得清楚的是，此受試者的最大氧濃度顯著低于結(jié)果顯示在那些圖中的受試者。
(d)與DCE-MRI中獨(dú)立測(cè)量的相關(guān) 本發(fā)明人將本實(shí)施例的隔室模型算法與通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)DCE-MRI產(chǎn)生的同-受試者的肺的滲透度與表面積的乘積(PS)的測(cè)量進(jìn)行了比較。應(yīng)當(dāng)指出，盡管PS的測(cè)量是對(duì)肺的滲透度的評(píng)價(jià)的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，但是它是肺毛細(xì)管壁對(duì)非氧造影劑而非氧本身的滲透度的測(cè)量。因此，來(lái)自DCE-MRI的對(duì)氧的肺滲透度的任何測(cè)量都是間接測(cè)量，它們是從對(duì)比的直接測(cè)量計(jì)算的。在此情況下，在DCE-MRI中使用的造影劑為釓-基低分子量試劑。
圖13顯示本發(fā)明的Kox測(cè)量與DCE-MRI的PS(滲透度×表面積)測(cè)量之間的相關(guān)。圖14顯示本發(fā)明的EFb測(cè)量與DCE-MRI的PS測(cè)量之間的相關(guān)。這表明可以使用根據(jù)本發(fā)明的方法代替DCE-MRI，以改善與產(chǎn)生、儲(chǔ)存和運(yùn)輸造影劑以及將這樣的造影劑引入活體受試者中相關(guān)的許多問(wèn)題。
3.3結(jié)論 本實(shí)施例顯示了應(yīng)用于吸煙者和非吸煙者的OE-MRI圖像數(shù)據(jù)的根據(jù)本發(fā)明的方法能夠在吸煙者和非吸煙者的肺的局部功能之間進(jìn)行區(qū)分，并且在一些情況下，當(dāng)經(jīng)由肺活量測(cè)定的肺功能的總體評(píng)價(jià)顯示為臨床正常時(shí)，能夠診斷局部肺功能的疾病。還通過(guò)與DCE-MRI的比較顯示了，對(duì)于病理肺功能的診斷，除DCE-MRI以外可以使用根據(jù)本發(fā)明的方法，或可以使用根據(jù)本發(fā)明的方法代替DCE-MRI。
實(shí)施例4 在此實(shí)施例中，本發(fā)明人實(shí)施了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的隔室模型算法。該算法以Matlab腳本的軟件形式實(shí)施。本發(fā)明人將實(shí)施隔室模型算法的Matlab腳本包裝，用于在光盤(pán)上發(fā)行。
含有該軟件的光盤(pán)秘密給予擁有1.5T Philips Gyroscan NT Intera MR掃描儀的技工。該技工根據(jù)在第一個(gè)實(shí)施例中描述的方法，與在醫(yī)療環(huán)境中廣泛可得的氧呼吸設(shè)備一起使用掃描儀對(duì)人類患者進(jìn)行OE-MRI掃描。然后該技工使用光盤(pán)上的軟件根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面分析由患者的OE-MRI掃描產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，從而表征該患者的肺功能。
隔室模型產(chǎn)生指示患者的肺功能的值，包括Kox、EFb和T通氣。該軟件以許多方式顯示通過(guò)隔室模型產(chǎn)生的值，包括以一系列圖表和肺參數(shù)圖型的形式。由職業(yè)醫(yī)師使用數(shù)據(jù)值、圖表和肺參數(shù)圖型，以分析患者的肺功能并且診斷患者的疾病。該模型對(duì)患者的肺的較小區(qū)域的功能的敏感性允許職業(yè)醫(yī)師診斷肺中的低的肺功能的局部區(qū)域并且相應(yīng)地靶向治療。使用OE-MRI產(chǎn)生輸入到隔室模型軟件中的數(shù)據(jù)是特別新且有意義的，原因在于職業(yè)醫(yī)師能夠直接分析與氧通氣、擴(kuò)散和灌注有關(guān)的肺的功能。這種直接分析在本發(fā)明之前是不可能的。
權(quán)利要求
1.一種表征需要這種表征的受試者的肺功能的方法，所述方法包括
對(duì)在感興趣的肺空間內(nèi)限定的體素進(jìn)行成像技術(shù)，
其中在一段時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生圖像數(shù)據(jù)，在所述一段時(shí)期內(nèi)，所述受試者吸入具有至少兩種不同分壓的順磁性氣體的氣體，
和將隔室模型算法應(yīng)用于關(guān)于所述體素產(chǎn)生的所述圖像數(shù)據(jù)，以提供關(guān)于肺的通氣、擴(kuò)散和灌注的信息。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述成像技術(shù)為氧增強(qiáng)磁共振成像(OE-MRI)，并且所述順磁性氣體為氧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中將所述肺空間分成體素的矩陣，并且關(guān)于每個(gè)體素產(chǎn)生OE-MRI數(shù)據(jù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中在下列情況的同時(shí)產(chǎn)生OE-MRI數(shù)據(jù)所述受試者首先吸入氧的分壓介于0％和35％氧之間的第一氣體；然后呼吸氧的分壓介于45％和100％氧之間的第二氣體；和最后再次吸入所述第一氣體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述第一氣體是空氣，而所述第二氣體是100％氧。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將技術(shù)應(yīng)用于改善圖像配準(zhǔn)，以確保所述成像技術(shù)隨時(shí)間在同一體素上進(jìn)行。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述隔室模型算法是基于關(guān)于所述肺的通氣速率、跨過(guò)肺泡的氧擴(kuò)散和肺血液流量的生理參數(shù)的兩隔室模型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述隔室模型算法計(jì)算第二隔室的合并的氧濃度(Cp)，所述第二隔室包含所述肺泡膜、所述膜與肺毛細(xì)管之間的間隙空間和所述毛細(xì)管內(nèi)的原漿。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述隔室模型算法計(jì)算每個(gè)MRI可見(jiàn)組織的血液原漿與組織水的分?jǐn)?shù)體積(Vp)。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述隔室模型算法計(jì)算所述肺泡膜的擴(kuò)散能力(Kox)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述隔室模型算法計(jì)算氧從所述組織水和毛細(xì)管的提取分?jǐn)?shù)E，和所述毛細(xì)管中血液流動(dòng)的速率Fb。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述隔室模型算法計(jì)算在肺泡空間中達(dá)到最大氧濃度(CA)的時(shí)間，氧輸入函數(shù)CA的參數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述算法基于由Kety開(kāi)發(fā)并出版于Kety，SS(1951)藥理學(xué)綜述(Pharmacological Reviews)31-41中的等式。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述算法為
如本文中所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述隔室模型或算法改變以結(jié)合備選的術(shù)語(yǔ)或不同數(shù)目的隔室，同時(shí)仍然堅(jiān)持基于由Kety開(kāi)發(fā)并出版于Kety，SS(1951)藥理學(xué)綜述(Pharmacological Reviews)31-41中的等式的可自由擴(kuò)散示蹤劑的隔室模型的用途之下的基本原理。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述算法是擴(kuò)散參數(shù)模型，其根據(jù)描述于Johnson JA，Wilson TA.用于毛細(xì)管交換的模型(Amodel for capillary exchange).美國(guó)生理學(xué)雜志(Am J Physiol)1966；210(6)1299-1303中的原理。
17.一種表征受試者的肺功能的方法，所述方法如本文中參照實(shí)施例和附圖所定義。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法的用途，所述用途用于為了診斷或預(yù)后目的或?yàn)榱酥委熼_(kāi)發(fā)而評(píng)價(jià)人類或動(dòng)物的肺功能。
19.一種用于產(chǎn)生關(guān)于肺功能的數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)設(shè)備，所述設(shè)備包括
存儲(chǔ)器，其存儲(chǔ)處理器可讀指令；和
處理器，其設(shè)置為讀取和執(zhí)行存儲(chǔ)在所述存儲(chǔ)器中的指令；
其中所述處理器可讀指令包括控制所述處理器將由權(quán)利要求7-16中任一項(xiàng)所定義的所述算法應(yīng)用于由權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的所述圖像數(shù)據(jù)的指令。
20.一種攜帶計(jì)算機(jī)可讀程序編碼的載體介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀程序編碼設(shè)置為使得計(jì)算機(jī)進(jìn)行將由權(quán)利要求7-16中任一項(xiàng)所定義的所述算法應(yīng)用于由權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的所述圖像數(shù)據(jù)的方法。
21.一種計(jì)算機(jī)程序，所述計(jì)算機(jī)程序設(shè)置為使得計(jì)算機(jī)進(jìn)行將由權(quán)利要求7-16中任一項(xiàng)所定義的所述算法應(yīng)用于由權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的所述圖像數(shù)據(jù)的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種表征需要這種表征的受試者的肺功能的方法。所述方法包括對(duì)在感興趣的肺空間內(nèi)限定的體素進(jìn)行成像技術(shù)。在一段時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生圖像數(shù)據(jù)，在所述一段時(shí)期內(nèi)，所述受試者吸入具有至少兩種不同分壓的順磁性氣體的氣體。將隔室模型算法應(yīng)用于關(guān)于所述體素產(chǎn)生的所述圖像數(shù)據(jù)，以提供關(guān)于肺的通氣、擴(kuò)散和灌注的信息。所述順磁性氣體優(yōu)選為氧。所述成像技術(shù)優(yōu)選為氧增強(qiáng)磁共振成像(OE-MRI)。
文檔編號(hào)G01R33/28GK101720203SQ200880023020
公開(kāi)日2010年6月2日 申請(qǐng)日期2008年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月3日
發(fā)明者迪爾德麗·麥金托什, 杰弗里·帕克 申請(qǐng)人:曼徹斯特大學(xué)