專利名稱：：測定液體待測樣品中分析物濃度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用生物傳感器的方法，更具體地說，涉及在測定液體待測樣品中分析物濃度時(shí)檢測由未完全充滿的電化學(xué)傳繊弓跑的偏差的方法。
背景技術(shù)：
：定量測定體液中的分析物對于某些生理異常狀態(tài)的診斷和維修是很重要的。例如，對于某齡體應(yīng)當(dāng)監(jiān)測乳酸、膽固醇和膽紅素。尤其是，對那些必須經(jīng)常檢査體液中葡萄糖水平以便控制其飲食中葡萄糖攝入量的糖尿病患者，檢測體液中的葡萄糖是重要的。雖然本文公開內(nèi)容的其他部分將以測定葡萄糖為目標(biāo)，但可以理解，當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)拿?，本發(fā)明的方法可用于測定其他分析物。過去已經(jīng)存在許多使用生物傳感器(例如，生化傳自)測定液體樣品中特定成分(分析物)含量的方法。這些傳感器(包括電化學(xué)傳感器)的某些例子在美國專利5,120,420、5,264,103、5,620,579和美國專利公告20010042683中己有披露。當(dāng)存在不足量的液體樣品時(shí)，在4柳電化學(xué)傳離的現(xiàn)有方法可能產(chǎn)生一些缺陷。當(dāng)電化學(xué)傳感器的參比電極和工作電極未完全被液體樣品覆蓋，導(dǎo)致不完全電'鄉(xiāng)夸過電極這^^夫陷就會(huì)發(fā)生。由于被電化學(xué)傳ii^檢測的分析物(如葡萄糖)的含量直接與流過檢測計(jì)的電流成比例，因此不能完全覆蓋電化學(xué)傳感器的電極會(huì)導(dǎo)樣分析物(如葡萄lt濃度)的偏差。需要提供一種方法，檢測什么時(shí)候存在不足量的液1裙品荊每這樣的狀況作為誤差告知使用者。由于不充足的樣品將使電化學(xué)傳感器中的化學(xué)物質(zhì)完全再水合，因此也需要提供一種方法檢測電化學(xué)傳感器的異常再水激程。還需要提供一種方法即使當(dāng)電化學(xué)傳感器的電極被充分覆蓋時(shí)，檢測存在不足量的液體樣品。如果由于例如在未完全充滿的傳感器中溶液流動(dòng)或異常再水合動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致分析物濃度的偏差超過了預(yù)定閾值，那么還需要將這種狀況作為誤差報(bào)告使用者。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)測定液體待測樣品中分析物濃度的一種方法，,了一種適合于測定液體待測樣品中分析物的電化學(xué)傳感器。這種電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極。該電化學(xué)傳感器的參比電極和工作電極由液體待測樣品充分覆蓋。在參比電極和工作電極之間施加第一電壓，持續(xù)第一預(yù)定時(shí)間段。在第一預(yù)定時(shí)間段中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測量參比電極和工作電極之間的電流。記錄在第一預(yù)定時(shí)間段中的觀糧時(shí)間。除去或充分降低參比電極和工作電極之間的第一電壓，持續(xù)第二預(yù)定時(shí)間段。在參比電極和工作電極之間施加第二電壓，持續(xù)第三預(yù)定時(shí)間段。在第三預(yù)定時(shí)間段中至少測定一次參比電極和工作電極之間的電流。液體待觀,品中分析物的濃度被確定為所觀糧電流的函數(shù)。用下述至少兩個(gè)數(shù)據(jù)可計(jì)算一個(gè)指數(shù)第一預(yù)定時(shí)間S:測量的電流和記錄的時(shí)間，以及第三預(yù)定時(shí)間段觀懂的電流。將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測樣品中所測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此偏差超過預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別。根據(jù)謝旨數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯^M言號(hào)或分析物濃度。根據(jù)測定液體待觀,品中分析物濃度的另一種方法，提供了一種適合于測定液體待測樣品中分析物的電化學(xué)傳感器。該電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極。這禾中電化學(xué)傳自的參比電極和工作電極由液體待觀,品充分覆蓋。在參比電極和工作電極之間施加第一電壓，持續(xù)第一預(yù)定時(shí)間段。在第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測量參比電極和工作電極之間的電流。記錄第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的領(lǐng)糧時(shí)間。除去或充分降低參比電極和工作電極之間的第一電壓，持續(xù)第二預(yù)定時(shí)間段。在參比電極和工作電極之間施加第二電壓，持續(xù)第三預(yù)定時(shí)間段。在第三預(yù)定時(shí)間段至少測量一次參比電極和工作電極之間的電流。液體待測樣品中分析物的濃度被確定為所觀糧電流的函數(shù)。通過解如下方程可計(jì)算指數(shù)(I):I—(Ir/^bmax)*Tbmax此處1=第三預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流最后測量值，1—=第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所觀糧的最大電流，禾口Tb皿二第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)測得最大電流的時(shí)間。將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測樣品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此候偏差超過預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別。根據(jù)該指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯示出體信號(hào)或分析物濃度。根撤則定液體待測樣品中分析物濃度的另一種方法，提供了一種適合于測定液體待測樣品中分析物的電化學(xué)傳感器。該電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極。這種電化學(xué)傳感器的參比電極和工作電極由液體待測樣品充分覆蓋。在參比電極和工作電極之間施加第一電壓，持續(xù)第一預(yù)定時(shí)間段。在第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測量參比電極和工作電極之間的電流。記錄第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的測量時(shí)間。除去或充分降低參比電極和工作電極之間的第一電壓，持續(xù)第二預(yù)定時(shí)間段。在參比電極和工作電極之間施加第二電壓，持續(xù)第三預(yù)定時(shí)間段。在第三預(yù)定時(shí)間段至少觀糧一次參比電極和工作電極之間的電流。液體待領(lǐng),品中分析物的濃度被確定為所領(lǐng)糧電流的函數(shù)。用第一預(yù)定時(shí)間段所測量的電流和所記錄的時(shí)間，以及第三預(yù)定時(shí)間段所領(lǐng)懂的電流可計(jì)算一個(gè)指數(shù)。將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測樣品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此偏差超過預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別。根據(jù)該指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯示出誤差信號(hào)或分析物濃度。根據(jù)測定液體待領(lǐng)l群品中分析物濃度的又一方法，^f共了一種適合于測定液體待測樣品中分析物的電化學(xué)傳感器。該電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極。這種電化學(xué)傳感器的參比電極和工作電極由液體待測樣品充分覆蓋。在參比電極和工作電極之間施加電壓，持續(xù)預(yù)定時(shí)間段。在該預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測量參比電極和工作電極之間的電流。記錄在該預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的多個(gè)測量時(shí)間。液體待測樣品中分4斤物的濃度被確定為所測量電流的函數(shù)。用該預(yù)定時(shí)間段的至少一，擇的測量電流和戶;H己錄的時(shí)間來計(jì)算一個(gè)指數(shù)。將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測樣品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便發(fā)現(xiàn)在如果存在偏差，當(dāng)此f扁差超過預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別。根據(jù)該指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯示出體信號(hào)或分析物濃度。附圖簡述圖1是根據(jù)可用于本發(fā)明一種方法的一個(gè)實(shí)施方案的電化學(xué)傳感器的分解圖2是傳，對反和那些lffi接放到傳，,上圖1中的的部件；圖3是流程圖，描述了根據(jù)本發(fā)明一種方法測定液體待測樣品中分析物濃度的步驟順序；和圖4是流程圖，描述了根據(jù)本發(fā)明一種方法確定一個(gè)指數(shù)并向使用新艮告未充滿狀態(tài)的步驟順,。雖然本發(fā)明易受各種修改形式和選擇性形式的影響，但是其特定實(shí)施方案己通過附圖示例顯示并將在此作詳細(xì)描述。但是應(yīng)理解，這不是將本發(fā)明限定在所披露的特定形式，相反地而是使本發(fā)明覆蓋所有修改形式、等同形式和可供選擇的形式，使它們包括在本發(fā)明通過所附權(quán)利要求限定的主旨和范圍內(nèi)。說明性實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及JOT生物傳感器的方法，更具體地說，涉及在測定分析物濃度時(shí)檢測由未完全充滿的生物傳，(即未充滿狀態(tài))而引起的偏差的方法。通過檢測例如由樣品在未充滿的生物傳感器中運(yùn)動(dòng)弓l起的高偏差分析結(jié)果，可以改進(jìn)生物傳感器的性能。另幾種異常狀態(tài)包括不充足的樣品不能完全溶解傳感器的化學(xué)物質(zhì)。通過將這種結(jié)果作為未充滿誤差報(bào)告給使用者，來改進(jìn)生物傳感器的性能。當(dāng)未充滿傳感器的一個(gè)電極不與液體待領(lǐng)孵品接觸時(shí)，產(chǎn)生一種未充滿誤差，理想的是能夠檢測并報(bào)告這種誤差。這種狀態(tài)的一個(gè)例子是，當(dāng)液體待測樣品足以在工作電極和參比電極之間形成接觸但不足以完全充滿毛細(xì)管(例如大約3.5^iL)時(shí)。當(dāng)血液沿毛細(xì)管上升時(shí)，此時(shí)由于破壞了彎液面和毛細(xì)作用而使傳感器脫離了全血樣品，而產(chǎn)生了偏差。關(guān)于最終葡萄糖讀數(shù)的偏差大小，取決于傳/i^細(xì)管中的血液體積的百分?jǐn)?shù)和傳麟脫離樣品滴的時(shí)間。如上戶微，待湖扮析物可以是全血樣品中的葡萄糖?？梢允褂冒才嘤?jì)監(jiān)測系統(tǒng)來測定液體銜則樣品(如全血樣品)的分析物(如葡萄糖)濃度。電化學(xué)傳麟為了測定全血樣品中的葡萄糖濃度，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案提供了一種電化學(xué)傳感器。重要的是電化學(xué)傳感器能提供可靠的并可再現(xiàn)的湖啶結(jié)果。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明中的電化學(xué)傳，可以是在2001年11月22日公開的美國專利申請20010042683中所描述的傳感器，該
專利名稱：為"電化學(xué)傳自設(shè)計(jì)"，此申請被全部弓i入作為參考。圖1展示了在公開號(hào)為20010042683的美國專利申請中所述的電化學(xué)傳感器的一個(gè)示例。參照圖l，傳麟34包括絕纟^反36，在其上依次印著(通常利用網(wǎng)板印刷術(shù))電導(dǎo)體結(jié)構(gòu)38、電極結(jié)構(gòu)(部分39和40)、絕緣(電介質(zhì))結(jié)構(gòu)42，和反應(yīng)層44。電化學(xué)傳感器的提供了液體待測樣品的流動(dòng)通道。在圖2中顯示了該傳,M，其中^h的所有部件，在同一平面上。反應(yīng)層44的作用是依據(jù)所產(chǎn)生的電流、將液體待測樣品中的葡萄糖或另一分析物按化學(xué)計(jì)量轉(zhuǎn)化為通過電極結(jié)構(gòu)成為可電化學(xué)測定的化學(xué)物質(zhì)。反應(yīng)層44一般含有生物敏感材料或試劑材料(如酶)以及電子受體。具體地說，反應(yīng)層44包括與分析物反應(yīng)在電極結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生可移動(dòng)電子的酶，以及將可移動(dòng)電子錢至江作電極表面的電子受體(例如氰鐵麟)。電子受體可認(rèn)為是一種介體，在響應(yīng)分析物和酶之間的反應(yīng)過程中此介體被還原。反應(yīng)層中的酶可與親水聚合物(例如聚環(huán)氧乙烷)組合。可用于與葡萄糖反應(yīng)的酶為葡萄糖氧化酶?？梢钥紤]iOT其他酶，例如葡萄糖脫氫酶。電極結(jié)構(gòu)的兩部分39、40分別提供了電化學(xué)測定分析物所必需的工作電極和參比電極。工作電極通常包含與分析物反應(yīng)的酶。工作電極和參比電極可以如此設(shè)置即，使參比電極的主要部分位于工作電極39a，蔽部分的下游(根據(jù)液體沿流動(dòng)通道流動(dòng)的方向)。在已發(fā)現(xiàn)了未被檢到的部分充滿的一切情況下，該結(jié)構(gòu)允許待測液##品完全覆蓋工作電極的1蔽部分。然而，參比電極子元件40a位于工j乍電l^i:部元件39a的上游，以便在完全覆蓋工作電極的不充足量待測液體樣品(如全血樣品)進(jìn)入毛細(xì)管空間時(shí)，由于全血樣品的導(dǎo)電性，在參比電極子元件40a和工作電極的蔽部分39a之間可形成電連接。但是有效接觸全血樣品的參比電極面積是如此小，以至于僅有很弱的電流可在電極之間通過，然后再通過電流檢測器。通過給電流檢測器編程，以便在所接收的信號(hào)低于某個(gè)預(yù)定7jC平時(shí)給出誤差信號(hào)，由此該傳感器裝置通知使用者不充足的血樣已iJA該傳感器腔體應(yīng)該進(jìn)行另一4S式驗(yàn)。雖然電極的具體尺寸不是嚴(yán)格限定的，(S是通常參比電極子元件40a的面積比工作電極的面積小大約10%，更具體地-說，比工作電極的面積小大約6%?？紤]到網(wǎng)板印刷術(shù)工藝柳蹄lj，該部件應(yīng)做得盡可能小。也考慮到反應(yīng)層44可脫離與參比電極子元件40a的接觸。通過產(chǎn)生不在參比電極子元件40b上噴印墨齊啲掩蔽物可實(shí)Utb目的。這樣起到了使子部件急需試劑的目的，因而不允許它作為適當(dāng)?shù)膮⒈入姌O，以致在待測液體樣品不能與參比電極40的大部分區(qū)域接觸時(shí)達(dá)到，狀態(tài)。雖然將子元件40a被描繪為與參比電極物理地連接，并因此作為它的一部分，但這樣的物理連接不是嚴(yán)格的。如果它有自己的連接器并且傳感器配置有與檢測器的第三觸點(diǎn)，這樣的子元件可以不與參比電極的其余部分物理連接。工作電極和參比電極包括電極涂層。一般大約為14p(0.00055〃)厚度的電極涂層通常包含電化學(xué)活性炭。導(dǎo)體涂層的成分可以是碳和銀的混合物，選擇這樣的混合物是為了在電極和測量計(jì)之間提供低化學(xué)阻抗路徑，用這些路^ffl過在傳殿謝魚尾槽端46與導(dǎo)體結(jié)構(gòu)接觸，電極和測量計(jì)實(shí)現(xiàn)了可操作連接。雖然碳是優(yōu)選的，但是參比電極可以由Ag/AgCl構(gòu)成。為了提高測量計(jì)i賣數(shù)的再現(xiàn)性，電介質(zhì)結(jié)構(gòu)使電極與液體待測樣品隔離，除了誕電極結(jié)構(gòu)的中心43的限定區(qū)域之外。因?yàn)樗鶞y量的電流取決于分析物濃度和暴露于含分析物的待測樣品中的反應(yīng)層面積，所以在這種類型的電化學(xué)測定中，限定區(qū)域是重要的。典型的電介質(zhì)層42包括大約10)X0.O004〃)厚度的經(jīng)紫外線處理的?；奂淄?。蓋板或遮蓋層46適合與凝反配合形成容納待測液倂羊品的空間，在其中安置了參比電極和工作電極。蓋板46設(shè)置有凹形空間48，通常^I過使可變形材料平板凸出而形成。將蓋板48穿孔以提f湖一空氣孔50，并以密封操作將蓋板與對反36連接?？蒳!31聲波熔合將蓋板和^fei寸在一起，斑程中首先使^|反36和蓋板46對齊，然后在振動(dòng)熱封構(gòu)件或角狀物與固定狹口之間將它們壓在一起。成形為角狀物，以致僅與蓋板的平面未凸出區(qū)接觸。從一種晶體或其他轉(zhuǎn)換器發(fā)出的超聲能量用于激匕金屬角狀物中的振動(dòng)。這種機(jī)械能作為使熱塑性材料連接在一起的聚合接合處中的熱量而耗散掉。凸出的蓋板和基板可通過在蓋板的下面使用粘性材料進(jìn)行連接。連接蓋板和基板的方法在美國專利5798031中有更充分的描述，在此作為參考整體引用。用于絕緣基板36的適宜材料包括聚碳酸酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、體積穩(wěn)定的乙烯和丙烯酸聚合物以及聚合物的混合物諸如聚碳酸鵬聚對苯二甲酸乙二醇酯和金屬箔結(jié)構(gòu)(例如尼劃鋁/聚氯乙烯疊片)。蓋板通常由可變形的聚合物薄板狀材料制成，如聚碳酸酯，或可卞莫壓級(jí)的聚對苯二甲酸乙二醇酯、乙二醇^1布的，苯二甲酸乙二醇酯或金屬f自組份(如鋁箔結(jié)構(gòu))。電介質(zhì)層由可通過紫外光或濕氣塑形的?；郯被姿狨セ蛘呖蔁崴苄蔚囊蚁┗酆衔飳徍??？煽紤]至贓本發(fā)明中4頓其他電化學(xué)傳感器。育調(diào)于湖i淀葡萄糖濃度的傳感器示例是用于Bayer公司的GlucometerDEX⑧和ELHE⑧系統(tǒng)中的傳感器。有關(guān)這樣的電化學(xué)傳感器的更詳細(xì)描述可見美國專利5,120，420和5,320,732，它們在此被^j本弓l入作為參考。可從MatsushitaElectricIndustrial公司購置一種或多種電化學(xué)傳繊。另一電化學(xué)傳繊KM于美國專利5,798,031中，其整體被引入作為參考?？捎糜诎才啾O(jiān)控系統(tǒng)的電化學(xué)傳感器的另一示例披露于美國專利5,429,735中。還可考慮將其他生物傳,用于本發(fā)明。將電化學(xué)傳，放置在血糖傳,分配儀中，使此儀器適合于在其中已裝配的包括多個(gè)傳感器或試驗(yàn)部件的傳，§包。每個(gè)傳感器者隨合于從傳自包中取出。裝配在傳麟分配儀中的傳繊包的一示例披露于美國專利5,660,791中?？煽紤]將電化學(xué)傳，儲(chǔ)存在其他器件如瓶狀容器中。本發(fā)明的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明測定液體衞則樣品中分析物濃度的方纟跑括l頓戰(zhàn)一種電化學(xué)傳繊(如傳麟34)。該電化學(xué)傳ii^包括一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極?？煽紤]使用其他電化學(xué)傳,而不使用與圖1和圖2有關(guān)的所述傳感器。參照圖3，步驟110，在參比電極和工作電極之間施加第一電壓。在步驟120，力口入含有分析物的液體待測樣品，使其接觸電化學(xué)傳麟。在參比電極和工作電極之間施加第一電壓持續(xù)第一預(yù)定時(shí)間段。第一電壓一般為大約100-600mV，更典型的為大約300-500mV。在步驟130期間，在第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)，以多個(gè)時(shí)間間隔測量參比電極和工作電極之間的電流，并記錄測定時(shí)間。第一預(yù)定時(shí)間段一般為大約2-30秒，更典型的為大約5-15秒。以持續(xù)時(shí)間可改變的有規(guī)律間隔測量第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流。例如，一般在第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)以大約0.1-3秒的有規(guī)律間隔測定電流，更典型的是大約0.2-0.5秒。在測量電流期間，記錄該測量時(shí)間。第一預(yù)定時(shí)間段稱為"消散"期。在步驟140，除去或充分陶氐參比電極和工作電極之間的第一電壓。持續(xù)第二預(yù)定時(shí)間l魏二預(yù)定時(shí)間段一般為大約2-20秒，更典型的為大約5-15秒。第二預(yù)定時(shí)間段稱為"等待"或"孵育"期。在步驟150，在參比電極和工作電極之間施加第二電勢持續(xù)第三預(yù)定時(shí)間段。第二電壓一般為大約100-600mV，更典型的為大約300-500mV。步驟160中，在第三預(yù)定時(shí)間段中測定是參比電t及和工作電極之間的電流。第三預(yù)定時(shí)間段一般為大約2-30秒，更典型的為大約5-15秒。以持續(xù)時(shí)間可改變的有規(guī)律間隔測量第三預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的電流。例如，一般以大約0.1-3秒的有規(guī)律間隔測定電流，更典型的是大約0.2-0.5秒。第三預(yù)定時(shí)間段稱為"讀數(shù)"肌根據(jù)另一種方法，可以冊l滁第二和第三預(yù)定時(shí)間段。根據(jù)一種方法，在步驟170中，液體待測樣品中分析物濃度是作為第三預(yù)定時(shí)間段中所測電流的函數(shù)被領(lǐng)啶。然而，也可考慮將分析物濃度作為第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所測電流的函數(shù)來測定。當(dāng)電化學(xué)傳感器的電極未被待測液jffi品充分覆蓋時(shí)，為了有助于確定是否存在未充滿狀態(tài)，可將分析物濃度與至少一個(gè)系數(shù)比較，例如與k系數(shù)和/或讀數(shù)-耗散比率相比較。是如此構(gòu)造電化學(xué)傳感器，以致即使在未充滿狀況，其結(jié)果與電中性響應(yīng)相對比而被肯定，即檢測器不能給出任何信號(hào)。這樣，例如當(dāng)進(jìn)入毛細(xì)管空間的待測液體洋品的量，足以覆蓋參比電極子元件40a或40b和位于參比電極40主體部分上游的那部分工作電極39a時(shí)，檢測器將感應(yīng)到電流，但該電流弱于工作電極和參比電極完全或充分被待測液##品覆蓋時(shí)的電流?？墒箼z測器與讀數(shù)裝置連接，以便在未充滿狀況發(fā)生時(shí)對使用者顯示誤差信號(hào)。提供了隨時(shí)間感應(yīng)電流某些特性的方法，該方式與絕對電流水平一起IOT以便確定是否已發(fā)生誤差狀況。這可通過給測量計(jì)進(jìn)行算法編程而實(shí)現(xiàn)，以便在待測液體已將參比電極的子元件與工作電極相互電連接后，iW:在確定時(shí)間段測量電流而檢領(lǐng)抹充滿狀況。用兩次測量的電流比率來確定傳感器是否已適當(dāng)?shù)爻錆M。例如，當(dāng)給電路施加驅(qū)動(dòng)電壓后，在5秒和10秒處測定電流，將這兩個(gè)電流轉(zhuǎn)換為比率。用該比率和10秒處的電流讀確定傳感器的毛細(xì)管空間是否已適當(dāng)充滿。按如下進(jìn)行樣品計(jì)算根據(jù)一種方法，在測i力l,中作三次電流測定(a)在被稱為"耗散"期的起始期結(jié)束時(shí)，在該期間己在第一預(yù)定時(shí)間段施加驅(qū)動(dòng)電壓，(如10秒，表示為I則)；(b)當(dāng)在第三預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)或"讀數(shù)"期內(nèi)施加電壓并被測量時(shí)，例如在5秒(1》；和(C)在被稱為"讀數(shù)"期的第三預(yù)定時(shí)間段結(jié)束時(shí)(如10秒)，表示為I餘可考慮使這些時(shí)間段與，示例時(shí)間不同。根據(jù)SH個(gè)電流觀啶值可確定兩個(gè)參數(shù)。用這兩個(gè)參數(shù)中的至少一個(gè)來確定傳ii^&細(xì)管空間是否已適當(dāng)充滿。第一參數(shù)是衰變系數(shù)k，該系數(shù)M電流時(shí)間過程的形狀。第二參數(shù)是一種比率，其它描述讀數(shù)期間電流水平衰減率特征。衰變系數(shù)k定義為K二ln(Ie)-ln(Irl0)/(ln(10Hn(5》方程A讀數(shù)-耗散比率認(rèn)定義為認(rèn)《1(/Ib10方程B{頓這兩個(gè)參數(shù)未充滿狀況標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)示例是如下(1)如果kO,227或kX).497;或者(2)如果應(yīng)<0.263或認(rèn)>1.263考慮到在確定是否存在未充滿狀況時(shí)，對于衰減系數(shù)k和讀數(shù)-消散率R/B，該標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)字可能變化。未充滿傳產(chǎn)生了以下三禾中電流測量值在未充滿狀況下^頓這些參數(shù)的示例如下Ibl0=505.1nA，Irt=656.5nA，和Irl0=561.8nA由這些電流測量值可計(jì)算出衰減系數(shù)和讀數(shù)-消散率衰減系數(shù)ln(y-ln(]wo)ln(656.5)-ln(561.8)yt=-=-=0.22ln(10)-ln(5)ln(10)-ln(5)讀數(shù)-衰鵬R/B=Iri(/Ibi。=561.8/505.1=1.11這兩個(gè)參數(shù)IM于檢測以下的，狀況*在該葡萄糖回讀水平k〈a227或kX).497，由于k二0.220.227，為真；*在該葡萄糖回讀7K平R/B0.263或認(rèn)>1.263，由于認(rèn)=1.11>0.263并且<1.263，為假。當(dāng)電化學(xué)傳離的電極未被待測液{樹羊品充分覆蓋時(shí)，M31設(shè)置一種在萬一未充滿狀況吋給出正(與中性相反)響應(yīng)的裝置，使用者將意識(shí)到該試驗(yàn)的異常終止功能是由TO入毛細(xì)管空間的血太少，而不是由于某些其他導(dǎo)致反常結(jié)果的故障。當(dāng)未充滿傳麟的參比電極不與血樣接觸時(shí)，這種比較十分有效。當(dāng)全血樣品少于大約2.5|liL或2.0mL時(shí)，通常參比電極(全血樣品不運(yùn)動(dòng)時(shí))不與DEX系統(tǒng)中的血液樣品接觸。為了增進(jìn)對某些未充滿狀況的檢測(如在全血樣品處于移動(dòng)的狀態(tài)，以至使傳g毛細(xì)管未完全充滿但全血樣品與參比電極接觸)，在本發(fā)明計(jì)算了一個(gè)指數(shù)。在步驟190中，根據(jù)一種方法，ilil使用以下數(shù)值中的至少兩^H十算出一個(gè)指數(shù)在第一預(yù)定時(shí)間段中一次測量的電流和記錄的時(shí)間，以及第三時(shí)間段的至少一次測量的電流?？捎糜诒景l(fā)明附旨數(shù)的一個(gè)示伊MMI軍方程C而得出，i^"程Cj頓所有的三個(gè)體方程C:Index(I)=(VIbmax)*Tbmax此處1=第一或第三預(yù)定時(shí)間段領(lǐng)糧的電流(如在第三預(yù)定時(shí)間段中的最后一1一=在第一預(yù)定時(shí)間^^觀糧的最大電流，和Tb皿二在第一預(yù)定時(shí)間段測量出最大電流時(shí)的時(shí)間。考慮在本發(fā)明可使用少于上^H個(gè)M的其它方禾辣確定一個(gè)指數(shù)。例如，可以用這些變量(第一預(yù)定時(shí)間段觀糧的電流和記錄的時(shí)間，以及第三預(yù)定時(shí)間段觀糧的電流)中的兩個(gè)來確定一，當(dāng)?shù)闹笖?shù)。這樣的一個(gè)示例是通過使用第一預(yù)定時(shí)間段的測量電流和所記錄時(shí)間的斜率來確定一，當(dāng)附旨數(shù)。按另一種方式，可考慮用以下二種斜率產(chǎn)生其他的指數(shù)(a)第一預(yù)定時(shí)間段的測量電流和第三預(yù)定時(shí)間段的領(lǐng)糧電流的斜率，或(b)第一預(yù)定時(shí)間段的記錄時(shí)間和第三預(yù)定時(shí)間段的測量電流的斜率。在步驟200，將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測樣品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便當(dāng)偏差超過了從步驟180所獲得的預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別。預(yù)定的參數(shù)通常被存儲(chǔ)在測量計(jì)中。依據(jù)該指數(shù)是否在至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)的范圍內(nèi)，顯^i^信息(步驟210)或者顯示分析物濃度(步驟220)。根據(jù)一種方法，當(dāng)該指數(shù)不在至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)的范圍內(nèi)時(shí)顯，差信號(hào)，當(dāng)該指數(shù)在至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)的范圍內(nèi)時(shí)顯示分析物濃度。或者，當(dāng)該指數(shù)在至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)時(shí)顯示誤差信號(hào)，當(dāng)該指數(shù)不在至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)的范圍內(nèi)吋顯示分析物濃度。圖4顯示了確定一個(gè)指數(shù)并將它與預(yù)定參數(shù)相比較的示例。4OT1=從步驟300獲得的第三預(yù)定時(shí)間段內(nèi)最后的電流測量值、1—=從步驟310獲得的第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所測量的最高電流，和Tb皿二從步驟320在第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)測量出最大電流時(shí)的時(shí)間，在步驟330i十算如，方程C所述的指數(shù)。在步驟350中，將從步驟330所得的指數(shù)與從步驟340所得的預(yù)定參數(shù)相比較。在該示例中，預(yù)定參數(shù)為1.5。還應(yīng)考慮預(yù)定參數(shù)可能不同于步驟340中所示的。預(yù)定參數(shù)與葡萄糖濃度水平有關(guān)。如果該指數(shù)大于測定參數(shù)1.5，那么在步驟360出現(xiàn)誤差顯示。如果該指數(shù)小于或等于1.5，那么在步驟370將計(jì)算出分析物濃度并將它報(bào)告給^ffl者。可以在一次性自測系統(tǒng)中實(shí)施測定分析物濃度(如葡萄糖濃度)的方法。一次性自觀係統(tǒng)經(jīng)常被終端消費(fèi)者使用，尤其是那些糖尿病患者?；蛘?，可以在臨床分析儀上實(shí)施測定分析物濃度(如葡萄糖濃度)的方法。臨床分析儀常常被醫(yī)院或診所使用。傳感器的測試端適合于放置成為與待測液體樣品(如全血樣品)相接觸?？赏╢fll度裝置如微放血器(microlet)來產(chǎn)生全血樣品。通肺皮人的手指，剌穿裝置可獲得血液。根據(jù)一種方法，通過以下步驟可制備用于測試的全血樣品(a)從包裝中取出電化學(xué)傳自，(b)將電化學(xué)傳M^放入葡萄糖濃度測定儀中，(c)產(chǎn)生全血樣品，和(d)使傳感器與全血樣品接觸，其中血液一般通過毛細(xì)作用被吸入傳感器中。根據(jù)一種方法，全血樣品aaia樣口被導(dǎo)入其空間中。M全血樣品的流入，氣體經(jīng)排氣口從其空間排出。據(jù)信全血樣品中的葡萄糖可與酶反應(yīng)(例如攜帶在電極上的葡萄M化酶，反應(yīng)后產(chǎn)生葡萄糖酸)。在電極之間施加電壓(如600mV)，并以陽極方向極化測量電極。艦以陽極方向施加電壓，得到產(chǎn)生過氧化氫的氧化電流。電、船乂平對應(yīng)于全血樣品中的葡萄糖濃度。以下進(jìn)行幾iHt驗(yàn)來顯別頓未充滿i微傳繊測定全血樣品葡萄糖濃度的效果(參見表1)。還在適當(dāng)充滿狀況下用全血樣品進(jìn)行幾^i微(參見表2)。表1的測試過程在觀賦中以不同的溶液流動(dòng)對3^iL全血樣品測定15次。換言之，一些樣品稍稍移動(dòng)，而另一些很大程度地移動(dòng)。全血樣品取自同一供體，這樣就具有大致一樣的葡萄糖濃度。用下面的步驟艦行領(lǐng)賦。首先，在電化學(xué)傳麟的工作電極和參比電極之間施加400mV的正電壓。所使用的電化學(xué)傳感器來自Bayer公司的GlucometerDEX⑧系統(tǒng)。加入3&全血^i吏之與電化學(xué)傳，接觸。在"耗散"時(shí)段每0.3秒鐘測量一次工作電極和參比電極之間的電流，持續(xù)10秒鐘。此電流稱為耗散電流。并記，應(yīng)于耗散電流測量值的各自的時(shí)間。撤去工作電極和參比電極之間的電壓，導(dǎo)致出現(xiàn)10秒時(shí)間的開路。這個(gè)時(shí)間段稱為"等待"或"孵育"肌在電化學(xué)傳感器的工作電極和參比電極之間再次施加400mV的正電壓。在"讀數(shù)"時(shí)段每0,3秒鐘測量一次工作電極和參比電極之間的電流，持續(xù)10秒鐘。這個(gè)電流稱為讀數(shù)電流。讀數(shù)電流用于確定全血樣品的葡萄糖濃^然后將此葡萄lti十算結(jié)果與預(yù)定參數(shù)k系數(shù)和讀數(shù)-耗散比對目比較，以便確定血樣量是否不充足。以，相同的方式，按本申請中方程式A和B計(jì)算這些比率。如上述按方程C計(jì)算指數(shù)，然后與預(yù)定指數(shù)1.5比較。如果指數(shù)大于1.5，則顯^i^。如果指數(shù)小于或等于1.5，貝服告分析物濃度。觀賦結(jié)果顯示在下面的表l中。作為100%充滿狀況的示例，來自10(iL樣品的X偏差是按如下方程D計(jì)算方程D:(葡萄糖艦疏綱ir葡萄糖1(^)/葡萄糖!叫*100lO^L樣品用于確f^[專自100%被充滿。1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如從上述表1中所觀察到的，重復(fù)的測試Nos.4、9和15的指數(shù)大于1.5，因ltb(刊頓者給出i^信號(hào)。另一方面，重復(fù)的測試Nos.l-3、5-8和10-14的指數(shù)沒有大于1.5，則不對使用者顯^i^M信號(hào)。該it驗(yàn)顯示當(dāng)傳感器未完全充滿(如以3^iL全血樣品)時(shí)，會(huì)發(fā)生不可接受的高偏差結(jié)果。不依賴于指數(shù)和得到的體信號(hào)，當(dāng)重復(fù)測試Nos.4、9和15具有大于10%的％體時(shí)，這一點(diǎn)可被證實(shí)。在這些實(shí)施例中，在確定是否存在未充滿狀況時(shí)，由于參比電極和工作電極由3^L全血樣品完全覆蓋，衰減系數(shù)k、讀數(shù)-耗散率R/B將在他們正常的范圍內(nèi)。換言之，4頓k和/或R/B本沒有檢測出高偏差結(jié)果。表2的測試過程10(jL全血樣品測定15次在加樣過程沒有任何溶液流動(dòng)。全血樣品取自同一供體，這樣就具有大致相同的葡萄糖濃度。測試過程與前面戶，的表1的測試過程相同。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如在戰(zhàn)表2中可觀察到，重復(fù)測試Nos.l-15沒有大于1.5的指數(shù)，因此沒有對使用者給出il^信號(hào)。這表明使用計(jì)算的指數(shù)和1.5預(yù)定的參數(shù)，沒有溶液移動(dòng)的完全充滿的全血樣品不對JOT^i合出，信號(hào)。雖然己經(jīng)描述和闡明了本發(fā)明的特定實(shí)施方案和應(yīng)用，但是應(yīng)理解本發(fā)明不受此處所披露的精確結(jié)構(gòu)和組成的限制，并且從前面的描述很明顯看出，各種修改、改變和變化形式并未超出有所附權(quán)禾腰求限定的本發(fā)明的要旨和范圍。權(quán)利要求1.一種測定液體待測樣品中分析物濃度的方法，包括提供一種適合于測定液體待測樣品中分析物的電化學(xué)傳感器，該電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極；使電化學(xué)傳感器的參比電極和工作電極與液體待測樣品接觸；在參比電極和工作電極之間施加電壓，持續(xù)預(yù)定時(shí)間段；在預(yù)定時(shí)間段中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量參比電極和工作電極之間的電流，以確定最大電流以及產(chǎn)生最大電流的時(shí)間；至少測量一次另外的參比電極和工作電極之間的電流，以確定液體待測樣品中的分析物濃度；使用所述最大電流、所述最大電流的時(shí)間以及所述至少一個(gè)另外的測量的電流計(jì)算一個(gè)指數(shù)；將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測樣品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此偏差超過預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別；和根據(jù)此指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯示出誤差信號(hào)或分析物濃度。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述分析物是葡萄糖，液體待測樣品是全血樣品。3.權(quán)利要求2的方法，其中使用安培計(jì)監(jiān)測系統(tǒng)測定全血樣品中的葡萄糖濃度。4.權(quán)利要求1的方法，其中戶腿電化學(xué)傳麟包括對反，該凝及設(shè)置有液體待測樣品的流動(dòng)通道，在其表面有與電流檢測儀電連接的參比電極和工作電極；至少在工作電極的表面上的反應(yīng)層，它包含與液體待測樣品中分析物反應(yīng)的酶；以及適于與基板配合的蓋板，形成了接納液體待觀孵品并在其中放置參比電極和工作電極的空間。5.權(quán)利要求4的方法，其中戶誠反應(yīng)層的酶與親水聚合物組合。6.權(quán)利要求4的方法，其中所述酶為葡萄糖氧化酶。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述電化學(xué)傳自包括酶和酶中的介體，所述介體是氰鐵麟并在響應(yīng)分析物和酶之間的反艦程中被還原。8.權(quán)利要求1的方法，其中預(yù)定時(shí)間段為2-30秒。9.權(quán)禾腰求8的方法，其中預(yù)定時(shí)間段為5-15秒。10.權(quán)利要求8的方法，其中在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)，以0.1-3秒的有規(guī)律間隔測量電流。11.權(quán)利要求10的方法，其中以0.2-0.5秒的有規(guī)律間隔測量電流。12.權(quán)利要求1的方法，其中指數(shù)(I)M解如下方禾辣計(jì)算此處If戶服至少一個(gè)另外的測量的電流，Ibmax二預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所觀糧的最大電流，和Tb,^預(yù)定時(shí)間段內(nèi)測得最大電流的時(shí)間。13.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括將所測定的分析物濃度與k系數(shù)和讀數(shù)-耗散比率中的至少一個(gè)相比較，以幫助確定是否存在未充滿狀況。14.權(quán)利要求1的方法，其中當(dāng)指數(shù)不在至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)時(shí)，顯^i^差信號(hào)。15.權(quán)利要求1的方法，其中將液體待測樣品中分析物的濃度確定為戶腿16.權(quán)利要求1的方法，其中在一次性自測系統(tǒng)中實(shí)施該測定液體待測樣品中分析物濃度的方法。17.權(quán)利要求1的方法，其中在臨床分析儀中實(shí)施該測定液體待測樣品中分析物濃度的方法。18.權(quán)利要求l的方法，其中提供一種適合于領(lǐng)i淀液體銜則樣品中分析物的電化學(xué)傳繊，該電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極；以液體待測樣品充分覆蓋電化學(xué)傳離的參比電極和工作電極；在參比電極和工作電極之間施加第一電壓，J煞賣第一預(yù)定時(shí)間段；在第一預(yù)定時(shí)間段中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀糧參比電極和工作電極之間的電流；記錄在第一預(yù)定時(shí)間段中至少一次測量的時(shí)間；除去或充分降低參比電極和工作電極之間的第一電壓，持續(xù)第二預(yù)定時(shí)間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在參比電極和工作電極之間施加第二電壓，持續(xù)第三預(yù)定時(shí)間段；在第三頁定時(shí)間段中至少測量一次參比電極和工作電極之間的電流；將液體傲則樣品中分析物的濃度確定為所測量電流的函數(shù)；通過解如下方禾M^計(jì)算指數(shù)(I):I—(IrAbmax)*Tbmax此處irt二第三預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所選擇的電流測量值，Itaax二第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所測量的最大電流，禾口Ttaax二第一預(yù)定時(shí)間段內(nèi)測得最大電流的時(shí)間；將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測f羊品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此偏差艦預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別；禾口根據(jù)此指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯示出誤差信號(hào)或分析物濃度。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述分析物是葡萄糖，液體待領(lǐng),品是全血樣品。20.權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括將所領(lǐng)啶的分析物濃度與k系數(shù)和讀數(shù)-耗散比率中的至少一個(gè)相比較，以幫助確定是否存在未充滿狀況。21.權(quán)禾腰求18的方法，其中In是第三預(yù)定時(shí)間段內(nèi)的最后電流測量值。22.權(quán)利要求l的方法，其中提供一種適合于領(lǐng)啶液體待觀孵品中分析物的電化學(xué)傳繊，該電化學(xué)傳感器具有一個(gè)參比電極和一個(gè)工作電極；以液體衛(wèi)則樣品充分覆蓋電化學(xué)傳繊的參比電極和工作電極；在參比電極和工作電極之間施加第一電壓，持續(xù)第一預(yù)定時(shí)間段；在第一預(yù)定時(shí)間段中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量參比電極和工作電極之間的電流；記錄在第一預(yù)定時(shí)間段中至少一次測量的時(shí)間；除去或充分降低參比電極和工作電極之間的第一電壓，持續(xù)第二預(yù)定時(shí)間段；在參比電極和工作電極之間施加第二電壓，持續(xù)第三預(yù)定時(shí)間段；在第三預(yù)定時(shí)間段中至少測量一次參比電極和工作電極之間的電流；將液體待湖孵品中分析物的濃度確定為所測量電流的函數(shù)；用第一預(yù)定時(shí)間段測量的電流和記錄的時(shí)間，以及第三預(yù)定時(shí)間段測量的電流計(jì)算一個(gè)指數(shù)；將該指數(shù)與至少一個(gè)同液體待測f羊品中被測分析物濃度有關(guān)的預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此偏差艦預(yù)定閾值時(shí)作出鑒別；禾口根據(jù)此指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)之間的比較，顯示出體信號(hào)或分析物濃度。23.權(quán)利要求22的方法，其中戶就分析物是葡萄糖，液體待測樣品是全血樣品。24.權(quán)利要求22的方法，進(jìn)一步包括將所測定的分析物濃度與k系數(shù)和讀數(shù)-耗散比率中的至少一個(gè)相比較，以幫助確定是否存在未充滿狀況。25.權(quán)禾腰求l的方法，其中在檢測戶;MS少一個(gè)另外的湖糧的電》fe前，去除戶誠電壓或者顯著降低戶腿電壓。26.權(quán)利要求18的方法，在檢測戶腐至少一個(gè)另外的測量的電箭之前，施加第二個(gè)電壓。全文摘要本發(fā)明公開了一種測定液體待測樣品中分析物濃度的方法，該方法包括提供一種適合于測定待測樣品中分析物的電化學(xué)傳感器。該電化學(xué)傳感器的參比電極和工作電極由液體待測樣品充分覆蓋。在參比電極和工作電極之間施加第一電壓，持續(xù)第一預(yù)定時(shí)間段，并測量電流，記錄時(shí)間。在撤去或充分降低第一電壓后，在參比電極和工作電極之間施加第二電壓并測量電流。將待測樣品中分析物的濃度確定為所測量電流的函數(shù)。計(jì)算出一個(gè)指數(shù)并將該指數(shù)與至少一個(gè)預(yù)定參數(shù)相比較，以便在如果存在偏差，當(dāng)此偏差超過閾值時(shí)作出鑒別。根據(jù)該比較，顯示誤差信號(hào)或分析物濃度。文檔編號(hào)G01N27/26GK101354391SQ200810130838公開日2009年1月28日申請日期2004年2月10日優(yōu)先權(quán)日2003年2月11日發(fā)明者A·H·楚,Y·鄧申請人:拜爾健康護(hù)理有限責(zé)任公司