用于確定樣品中的分析物濃度的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于確定樣品中的分析物濃度的方法。該方法包括：對所述樣品施加規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列，所述擴展輪詢序列包括至少一個不同擴展輸入脈沖；生成響應(yīng)于所述樣品中的分析物濃度的至少一個分析輸出信號；選擇響應(yīng)于所述至少一個不同擴展輸入脈沖的誤差參數(shù)；確定響應(yīng)于所述誤差參數(shù)的至少一個指數(shù)函數(shù)；以及根據(jù)所述至少一個分析輸出信號和響應(yīng)于所述至少一個指數(shù)函數(shù)的斜率補償?shù)仁?，確定所述樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€參考相關(guān)性和至少一個斜率偏差。從而，改進了生物傳感器系統(tǒng)針對初始未充滿測試傳感器的測量性能。
【專利說明】用于確定樣品中的分析物濃度的方法
[0001] 本申請是申請日為2011年6月7日、發(fā)明名稱為"用于生物傳感器的未充滿管理 系統(tǒng)"的申請?zhí)枮?01180028354. 1專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求于2010年6月7日提交的、名稱為"Unde;rfill Management System 化r a Biosensor (用于生物傳感器的未充滿管理系統(tǒng)）"的美國臨時申請No. 61/352, 234 的優(yōu)先權(quán)，該美國臨時申請的全部內(nèi)容W引用的方式并入本文中。

【背景技術(shù)】
[0004] 生物傳感器系統(tǒng)提供了對例如全血、血清、血漿、尿液、唾液、間質(zhì)液 (interstitial fluid)或細胞內(nèi)液（intracellular fluid)等生物流體的分析。典型地， 該些系統(tǒng)包括對處于測試傳感器中的樣品進行分析的測量裝置。通常，該樣品是液體形式， 并且除了可W是生物流體之外，還可W是生物流體的衍生物，例如提取物、稀釋物、濾出液 或復原的沉淀物（reconstituted precipitate)等。由生物傳感器系統(tǒng)執(zhí)行的分析確定了 生物流體中的例如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/醋、膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、甘油H醋、 蛋白質(zhì)、麗、苯丙氨酸或酶等一種或多種分析物的存在和/或濃度。該分析在對生理異常的 診斷和治療中是有用的。例如，糖尿病患者可W使用生物傳感器系統(tǒng)來確定全血中的葡萄 糖水平，W便調(diào)整飲食和/或用藥。
[0005] 生物傳感器系統(tǒng)可W被設(shè)計成分析一種或多種分析物，并可W使用不同體積的生 物流體。一些系統(tǒng)可W分析例如體積為0. 25?15微升（y L)的包括紅血球的單滴全血。生 物傳感器系統(tǒng)可W是使用臺式化ench-top)測量裝置、便攜式測量裝置和類似測量裝置來 實現(xiàn)的。便攜式測量裝置可W是手持的，并能夠?qū)悠分械囊环N或多種分析物進行定性和/ 或定量。便攜式測量裝置的示例包括紐約培里敦（Tanrtown，New York)的拜爾健康護理有 限責任公司炬ayer Healthcare)的Ascensia貨、Breeze飯和刖化⑩計量儀，而臺式測量 裝置的示例包括可從德克薩斯州奧斯汀（Austin, Texas)的CH儀器公司（CH Instruments) 得到的電化學工作臺巧lectrochemical Workstation)。
[0006] 在電化學生物傳感器系統(tǒng)中，根據(jù)在對樣品施加激勵信號時由可測量物種的電化 學氧化/還原或氧化還原反應(yīng)生成的電信號，確定分析物濃度。可測量物種可W是電離的 分析物或者響應(yīng)于該分析物的例如介體等電離物種。激勵信號可W是電位或電流，并且可 W是恒定的、可變的或它們的組合，例如當W DC信號偏移來施加AC信號時。激勵信號可W 作為單個脈沖而應(yīng)用，或者W多個脈沖、序列或周期的形式而應(yīng)用。
[0007] 電化學生物傳感器系統(tǒng)通常包括具有電觸點的測量裝置，該些電觸點與測試傳感 器的電導體相連接。上述電導體可W由例如固體金屬、金屬膏、導電碳、導電碳膏、導電聚合 物等導電材料制成。典型地，上述電導體連接至延伸到樣品膽存池中的工作電極、反電極 (counter electrode)、參考電極和/或其他電極。一個或多個電導體也可W延伸至樣品膽 存池中，W提供上述那些電極未提供的功能。
[0008] 測試傳感器可W包括與樣品中的分析物發(fā)生反應(yīng)的試劑。試劑可W包括；用于促 進分析物的氧化還原反應(yīng)的電離劑；w及幫助在電離分析物與電極之間轉(zhuǎn)移電子的介體或 其他物質(zhì)。電離劑可W是對葡萄糖的氧化進行催化的例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氨酶等 分析物專用酶。試劑可W包括將酶和介體結(jié)合在一起的粘合劑。粘合劑是聚合材料，其至 少部分地是水溶性的，并且其在具有與試劑的化學相容性的同時提供對試劑的物理支持和 防護（physical support and containment)。
[0009] 介體幫助電子從第一物種轉(zhuǎn)移至第二物種。例如，介體可W幫助來自分析物與氧 化還原酶之間的氧化還原反應(yīng)的電子向或從測試傳感器的工作電極的表面轉(zhuǎn)移。介體還可 W幫助電子向反電極的表面轉(zhuǎn)移或從反電極的表面向樣品轉(zhuǎn)移。介體可能能夠在電化學 反應(yīng)的條件期間轉(zhuǎn)移一個或多個電子。介體可W是；有機過渡金屬絡(luò)合物，例如亞鐵氯化 物/鐵氯化物；配位化合物金屬絡(luò)合物，例如六饋合釘；電活性有機分子，例如3-苯基亞氨 基-3H-吩喔嗦（PIPT)和3-苯基亞氨基-3H-吩嗯嗦（PIP0);等等。
[0010] 可W將測試傳感器置于測量裝置中，并且可W將樣品引入到測試傳感器的樣品膽 存池中W供分析。在分析物、電離劑和任何介體之間開始化學氧化還原反應(yīng)，W形成電化學 可測量物種。為了對樣品進行分析，測量裝置向與測試傳感器的電導體相連接的電觸點施 加激勵信號。該些導體將電信號傳送至電極，該些電極將激勵傳送至樣品中。激勵信號導 致可測量物種的電化學氧化還原反應(yīng)，該就生成了分析輸出信號。來自測試傳感器的電分 析輸出信號可W是電流（如由電流分析法或伏安法生成）、電位（如由電位測定法/電流測 定法生成）或累積電荷（如由電量分析法生成）。測量裝置響應(yīng)于來自可測量物種的電化 學氧化還原反應(yīng)的分析輸出信號，確定分析物濃度。
[0011] 在電流分析法中，對樣品施加電位或電壓?？蓽y量物種的電化學氧化還原反應(yīng) 生成響應(yīng)于該電位的電流。該電流是在固定時刻處在基本上恒定的電位下測量的，W便 量化樣品中的分析物。電流分析法測量對可測量物種進行電化學氧化或還原的速率，W 確定樣品中的分析物濃度。因此，電流分析法并不測量樣品中的分析物的總量，而是基于 分析物響應(yīng)于時間的電化學氧化還原反應(yīng)速率來確定樣品中的分析物濃度。在美國專利 No. 5, 620, 579、No. 5, 653, 863、No. 6, 153, 069 和 No. 6, 413, 411 中描述了使用電流分析法的 生物傳感器系統(tǒng)
[0012] 在電量分析法中，對樣品施加電位，W便耗竭地氧化或還原樣品內(nèi)的可測量物種。 所施加的電位生成了電化學氧化還原反應(yīng)的隨時間積分的電流，W產(chǎn)生表示分析物濃度的 電荷。電量分析法總體上試圖捕獲樣品內(nèi)的分析物的總量，該使得知曉樣品體積成為必要 W確定樣品中的分析物濃度。在美國專利No. 6, 120, 676中描述了將電量分析法用于全血 葡萄糖測量的生物傳感器系統(tǒng)。
[0013] 在伏安法中，對樣品施加變化的電位?？蓽y量物種的電化學氧化還原反應(yīng)生成響 應(yīng)于所施加的電位的電流。該電流是作為所施加的電位的函數(shù)而被測量的，W量化樣品中 的分析物。伏安法總體上測量對可測量物種進行氧化或還原的速率，W確定樣品中的分析 物濃度。因此，伏安法并不測量樣品中的分析物的總量，而是基于分析物響應(yīng)于電位的電化 學氧化還原反應(yīng)速率來確定樣品中的分析物濃度。
[0014] 在口控電流分析法和口控伏安法中，如分別于2007年12月19日提交的美國專利 公開第2008/0173552號和2006年2月26日提交的美國專利公開第2008/0179197號中所 描述的那樣，可W使用脈沖激勵。
[0015] 在準確度方面定義了生物傳感器系統(tǒng)的測量性能，該反映了隨機誤差分量和系統(tǒng) 誤差分量的組合效果。系統(tǒng)誤差或真實度（trueness)是針對樣品的分析物濃度從生物 傳感器系統(tǒng)確定的平均值與一個或多個公認參考值之間的差異。真實度可W從均值偏倚 (mean bias)方面予W表示，其中較大的均值偏倚值表示較低的真實度因而貢獻出較低的 準確度。精確度是多次分析物讀數(shù)之間的相對于均值的一致性的接近度。分析中的一個或 多個誤差貢獻了由生物傳感器系統(tǒng)確定的分析物濃度的偏倚和/或不精確度。因此，生物 傳感器系統(tǒng)的分析誤差的降低使得準確度提高，且由此改進測量性能。
[0016] 偏倚可W在"絕對偏倚"或"百分比偏倚"方面予W表示。絕對偏倚可W是W例如 mg/化等測量單位來表示的，而百分比偏倚可W被表示為絕對偏倚值相對于lOOmg/化或樣 品的參考分析物濃度的百分比。對于小于lOOmgML的葡萄糖濃度，將百分比偏倚定義為 (絕對偏倚比上100mgAlL)*100。對于lOOmgML和更高的葡萄糖濃度，將百分比偏倚定義 為絕對偏倚比上參考分析物濃度*100?？蒞利用參考儀器來獲得全血樣品中的分析物葡 萄糖的公認參考值，該參考儀器例如是可從俄亥俄州黃泉（Yellow Springs,化io)的YSI Inc.公司獲得的YSI 2300 STAT PLUS?。對于其它的分析物，可W使用其它的參考儀器和 手段來測定百分比偏倚。
[0017] 落入所選擇的百分比偏倚邊界的"百分比偏倚限度"內(nèi)的分析的百分比指示與參 考濃度接近的所確定的分析物濃度的百分比。因此，該限度限定了所確定的分析物濃度與 參考濃度有多接近。例如，100次所執(zhí)行的分析中有95次（95% )落入±10%百分比偏倚 限度內(nèi)就是比100次所執(zhí)行的分析中有80次（80% )落入±10%百分比偏倚限度內(nèi)更準 確的結(jié)果。類似地，100次所執(zhí)行的分析中有95次落入±5%百分比偏倚限度內(nèi)就是比100 次所執(zhí)行的分析中有95次落入±10%百分比偏倚限度內(nèi)更準確的結(jié)果。因此，落入所選擇 的百分比偏倚限度內(nèi)或更窄百分比偏倚限度內(nèi)的分析的百分比的增大就表示生物傳感器 系統(tǒng)的測量性能的增強。
[0018] 可W使用測試傳感器、針對根據(jù)多個分析而確定的百分比偏倚來確定均值，W提 供多個分析的"均值百分比偏倚"。由于可W確定均值百分比偏倚，因此還可W確定"百分 比偏倚標準差"，W描述多個分析的百分比偏倚彼此相距多遠。百分比偏倚標準差可W被視 為多個分析的精確度的指示符。因此，百分比偏倚標準差的減小表示生物傳感器系統(tǒng)的測 量性能的增強。
[0019] 通過減小來自該些或其他來源的誤差來增強生物傳感器系統(tǒng)的測量性能意味著： 例如，由生物傳感器系統(tǒng)確定的分析物濃度中的更多可W被患者在監(jiān)視血糖時用于準確療 法。此外，還可W降低患者對丟棄測試傳感器和進行重復分析的需要。
[0020] 測試案例是在基本上相同的測試條件下產(chǎn)生的多個分析的集合（數(shù)據(jù)群）。例如， 典型地，在用戶自測（self-testing)情況下所確定的分析物濃度值展示了比在保健專業(yè) 人± ( "HCP")測試情況下更差的測量性能；在HCP測試情況下所確定的分析物濃度值展 示了比在受控環(huán)境測試情況下更差的測量性能。測量性能的該種差異可W是W通過用戶自 測而確定的分析物濃度與通過HCP測試或通過受控環(huán)境測試而確定的分析物濃度相比具 有更大的百分比偏倚標準差來反映的。受控環(huán)境是可W對樣品的物理特性和環(huán)境因素進行 控制的環(huán)境，優(yōu)選地為實驗室環(huán)境。因此，在受控環(huán)境中，紅細胞壓積化ematocrit)濃度可 W是固定的，并且能夠知道并補償實際的樣品溫度。在HCP測試案例下，可W降低或消除操 作條件誤差。在例如臨床試驗等用戶自測測試案例下，所確定的分析物濃度很可能將會包 括來自所有類型的誤差源頭的誤差。
[0021] 生物傳感器系統(tǒng)使用分析輸出信號來確定樣品的分析物濃度。生物傳感器系統(tǒng)可 W在樣品分析期間提供包括一個或多個誤差的分析輸出信號。該些誤差可W反映在異常輸 出信號中，例如當輸出信號的一個或多個部分或者整個輸出信號不響應(yīng)于或不正確地響應(yīng) 于樣品的分析物濃度時。該些誤差可W來自一個或多個誤差起因，例如樣品的物理特性、樣 品的環(huán)境因素、系統(tǒng)的操作條件等等。樣品的物理特性包括全血的紅細胞壓積（紅血球） 濃度、干擾物質(zhì)等等。干擾物質(zhì)包括抗壞血酸、尿酸、對己醜氨基酷等等。樣品的環(huán)境因素 包括溫度等等。系統(tǒng)的操作條件包括樣品量不夠大時的未充滿條件、樣品的慢填充、樣品與 測試傳感器中的一個或多個電極之間的間歇性電接觸、與分析物發(fā)生相互作用的試劑的劣 化等等?？赡苓€存在會導致誤差的其他起因或各種起因的組合。
[0022] 如果測試傳感器中未充滿樣品，則測試傳感器可能會提供對樣品中的分析物的不 準確分析。生物傳感器系統(tǒng)可W包括未充滿檢測系統(tǒng)，該未充滿檢測系統(tǒng)用于防止或篩除 與體積不足的樣品量相關(guān)聯(lián)的分析。一些未充滿檢測系統(tǒng)具有一個或多個指示器電極，該 一個或多個指示器電極可W是分離的或者是用于確定樣品中的分析物濃度的工作電極、反 電極或其他電極的一部分。其他未充滿檢測系統(tǒng)除具有反電極和工作電極外，還具有第H 或指示器電極。額外的未充滿檢測系統(tǒng)具有與反電極進行電氣通信的子元件。與工作電極 和反電極不同，導電性子元件、觸發(fā)電極等不用于確定由生物傳感器系統(tǒng)生成的分析物響 應(yīng)信號。因此，它們可W是裸露的導電跡線（con化ctive trace)、具有非分析物專用試劑的 導體（例如介體）等等。
[002引典型地，當在樣品膽存池中存在樣品時，電信號在指示器電極之間、在第S電極與 反電極之間、或者在子元件與工作電極之間傳遞。電信號指示了是否存在樣品，并可W指示 該樣品是部分還是完全填充樣品膽存池。在美國專利No. 5, 582, 697中描述了使用具有第 H電極的未充滿檢測系統(tǒng)的生物傳感器。在美國專利No. 6, 531，040中描述了使用具有反 電極的子元件的未充滿檢測系統(tǒng)的生物傳感器。
[0024] 其他未充滿方法可W使用隨樣品體積而改變的樣品電氣屬性來確定未充滿。例 女口，美國專利6, 797, 150公開了使用電容來確定測試傳感器是否太過嚴重地未充滿而不能 分析、或者測試傳感器是否未充滿但在調(diào)整了所確定的濃度的情況下可分析。與僅依賴于 樣品為導電性樣品的指示器電極系統(tǒng)不同，基于電氣屬性的系統(tǒng)依賴于隨樣品體積而改變 的樣品電氣屬性。在上述6, 797, 150專利中，如果測試傳感器嚴重未充滿，則停止分析。如 果測試傳感器未充滿但在調(diào)整的情況下可分析，則該方法應(yīng)用用于充滿測試傳感器的相同 分析方法，但隨后對由此確定的分析物濃度利用偏移值進行調(diào)整。因此，該未充滿分析方法 可W檢測并分析部分未充滿的測試傳感器，但缺乏對由于測試傳感器需要用于實現(xiàn)正確分 析的補充樣品而引起的誤差進行修正的能力。
[00巧]盡管使用未充滿檢測系統(tǒng)的傳統(tǒng)生物傳感器系統(tǒng)可W分析具有一定未充滿程度 的測試傳感器，或者可W通過停止分析或通過指示用戶添加更多樣品來減少由于樣品量不 足而引起的錯誤結(jié)果，但是該些未充滿檢測/分析系統(tǒng)通常并沒有解決由于不止一次將樣 品添加至測試傳感器、樣品填充率的變動或樣品添加形態(tài)（Sample addition profile)的 變動而引起的分析誤差。當樣品并不是均勻地在試劑上流動時，會出現(xiàn)樣品添加形態(tài)誤差。
[0026] 目前迫切需要改進的生物傳感器系統(tǒng)，尤其是可提供根據(jù)后續(xù)充滿W供分析的未 充滿測試傳感器而確定的準確和/或精確的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)。該種改進的生 物傳感器系統(tǒng)可W補償由于再次填充的測試傳感器、樣品填充率的變動和/或樣品添加形 態(tài)而引起的誤差。本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置和方法克服了與傳統(tǒng)生物傳感器系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的至少 一個缺陷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] -種用于確定樣品中的分析物濃度的方法，其包括：確定測試傳感器的填充狀態(tài)； 發(fā)信號通知添加補充樣品W基本上充滿所述測試傳感器；對所述樣品施加分析測試激勵信 號；生成響應(yīng)于所述樣品中的分析物濃度和所述分析測試激勵信號的至少一個分析輸出信 號值；響應(yīng)于所述測試傳感器的填充狀態(tài)補償所述至少一個分析輸出信號值中的未充滿誤 差；W及根據(jù)所述至少一個分析輸出信號值和所述補償來確定所述樣品中的分析物濃度。
[0028] 一種用于確定樣品中的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)，其包括；測試傳感器，所述 測試傳感器具有與由所述測試傳感器形成的膽存池進行電氣通信的樣品接口； W及測試裝 置，所述測試裝置具有與傳感器接口相連接的處理器，所述傳感器接口與所述樣品接口電 氣通信，所述處理器與存儲介質(zhì)電氣通信。所述處理器確定所述測試傳感器的填充狀態(tài)，發(fā) 信號通知添加補充樣品W基本上充滿所述測試傳感器，指示充電器對所述樣品施加分析測 試激勵信號，測量響應(yīng)于所述樣品中的分析物濃度和所述分析測試激勵信號的至少一個分 析輸出信號值，響應(yīng)于所述測試傳感器的填充狀態(tài)補償所述至少一個分析輸出信號值中的 未充滿誤差，并且根據(jù)所述至少一個分析輸出信號值和所述補償來確定所述樣品中的分析 物濃度。
[0029] -種用于確定樣品中的分析物濃度的方法，其包括；對所述樣品施加規(guī)則輪詢序 列和擴展輪詢序列，所述擴展輪詢序列包括至少一個不同擴展輸入脈沖；W及生成響應(yīng)于 所述樣品中的分析物濃度的至少一個分析輸出信號。所述方法還包括：響應(yīng)于所述至少一 個不同擴展輸入脈沖，選擇誤差參數(shù)；根據(jù)所述誤差參數(shù)來確定至少一個斜率偏差值；W 及根據(jù)所述至少一個分析輸出信號和響應(yīng)于至少一個指數(shù)函數(shù)的斜率補償?shù)仁?，確定所述 樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€參考相關(guān)性和至少一個斜率偏 差。
[0030] 一種用于確定樣品中的分析物濃度的方法，其包括依次檢測測試傳感器的樣品填 充，其中所述依次檢測包括；確定所述測試傳感器的兩個不同的電極對何時通過所述樣品 而接觸；生成響應(yīng)于所述樣品中的分析物濃度的至少一個分析輸出信號；響應(yīng)于所述測試 傳感器的兩個不同的電極對何時通過所述樣品而接觸，選擇誤差參數(shù)；確定響應(yīng)于所述誤 差參數(shù)的至少一個指數(shù)函數(shù)；W及根據(jù)所述至少一個分析輸出信號和響應(yīng)于所述至少一個 指數(shù)函數(shù)的斜率補償?shù)仁剑_定所述樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補償?shù)仁桨ㄖ?少一個參考相關(guān)性和至少一個斜率偏差。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 可W參照W下的附圖和說明來更好地理解本發(fā)明。附圖中的組件不一定按比例繪 巧||，而是重點在于圖示本發(fā)明的原理。此外，在附圖中，貫穿不同視圖，相似的參考標記表示 對應(yīng)的部分。
[0032] 圖1A示出了測試傳感器的示意圖。
[0033] 圖1B示出了具有指示器電極的測試傳感器的示意圖。
[0034] 圖2A示出了在對工作電極和反電極施加的測試激勵信號包括多個脈沖的情況下 的口控電流分析脈沖序列。
[0035] 圖2B示出了在對工作電極和反電極施加的測試激勵信號包括多個脈沖的情況下 W及在對附加電極施加第二激勵信號W生成輔助輸出信號的情況下的口控電流分析脈沖 序列。
[0036] 圖3A示意了具有二元制未充滿管理系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)的輪詢輸入信號的規(guī) 則輪詢序列和擴展輪詢序列W及測試激勵信號。
[0037] 圖3B示意了具有能夠辨別未充滿程度的未充滿管理系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)的輪 詢輸入信號的規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列W及測試激勵信號。
[0038] 圖3C和圖3D示意了具有二元制未充滿管理系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)的其他輪詢輸 入信號的規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列W及其他測試激勵信號。
[00 測圖4A示出了Scal、Shyp、AS、Ac。rr、Acal和AA之間的關(guān)系。
[0040] 圖4B示出了包括轉(zhuǎn)換函數(shù)、主補償和殘差補償?shù)奈闯錆M補償方法。
[0041] 圖5A示出了用于利用二元制未充滿管理系統(tǒng)來確定樣品中的分析物濃度的分析 方法。
[0042] 圖6A示出了用于利用確定了初始未充滿程度的未充滿管理系統(tǒng)來確定樣品中的 分析物濃度的分析方法。
[004引圖7A示出了在后續(xù)SFF補償?shù)仁桨ㄊ贡嚷收`差參數(shù)巧7/6)與斜率相關(guān)的指數(shù) 函數(shù)的情況下，補償前的AS值（AS*補償）與補償后的AS值（ASs補償）之間的相關(guān)性。
[0044] 圖7B和圖7D示出了后續(xù)SFF測試傳感器和初始SFF測試傳感器的多個未補償分 析和已補償分析的百分比偏倚（％ -Bias)值。
[0045] 圖7C圖示了當測試傳感器初始未充滿并且后續(xù)SFFW供分析時，落入±15%百分 比偏倚限度內(nèi)的未補償和已補償?shù)乃_定的葡萄糖分析物濃度的百分比。
[0046] 圖7E示出了利用復雜指數(shù)函數(shù)的二元巧IJ補償系統(tǒng)的測量性能。
[0047] 圖8A、圖8B、圖8C和圖8D示出了使用主函數(shù)和不同第一殘差函數(shù)的LUF補償系 統(tǒng)的性能。
[004引 圖9A、圖9B、圖9C和圖9D示出了使用不同主函數(shù)的HUF補償系統(tǒng)的性能。
[0049] 圖10A示出了具有未充滿管理系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)的示意圖。

【具體實施方式】
[0050] 未充滿管理系統(tǒng)包括：未充滿識別系統(tǒng)，其評估是否響應(yīng)于初始測試傳感器填充 狀態(tài)而分析樣品，還是等待補充樣品被添加至測試傳感器；W及未充滿補償系統(tǒng)，其針對由 測試傳感器的初始填充和后續(xù)填充引起的一個或多個誤差來補償分析物分析。未充滿識別 系統(tǒng)可W檢測是否存在樣品，確定測試傳感器初始是基本上充滿的還是未充滿的，指示樣 品體積何時未充滿W使得可W將補充樣品添加至測試傳感器，并響應(yīng)于樣品體積而開始或 停止樣品分析。未充滿識別系統(tǒng)還可W確定初始未充滿程度。在未充滿識別系統(tǒng)確定了測 試傳感器的初始填充狀態(tài)之后，未充滿補償系統(tǒng)基于測試傳感器的初始填充狀態(tài)來補償該 分析，W改進生物傳感器系統(tǒng)針對初始未充滿測試傳感器的測量性能。未充滿識別系統(tǒng)還 可W確定一個或多個后續(xù)填充狀態(tài)，并且未充滿補償系統(tǒng)可W基于該一個或多個后續(xù)填充 狀態(tài)來補償該分析。
[0051] 未充滿識別系統(tǒng)可W在操作上是二元制的，或者能夠檢測未充滿程度。如果是二 元制的，則未充滿識別系統(tǒng)確定存在樣品且存在足夠的樣品W從初始填充繼續(xù)進行分析， 或者確定存在樣品但不存在足夠的樣品W從初始填充繼續(xù)進行分析。如果所存在的樣品不 足W從初始填充繼續(xù)，則該種二元制系統(tǒng)發(fā)信號通知用戶添加補充樣品，優(yōu)選地在預定時 間段內(nèi)添加補充樣品，然后指導該系統(tǒng)在傳感器基本上充滿之后繼續(xù)分析。于是，未充滿管 理系統(tǒng)響應(yīng)于下列之一者來實現(xiàn)兩種未充滿補償系統(tǒng)之一 ；（1)初始填充是否導致測試傳 感器基本上充滿（SFF);或者（2)是否提供了后續(xù)填充W達到測試傳感器的SFF?？蒞使用 一次或多次后續(xù)填充來SFF測試傳感器。
[0052] 能夠檢測未充滿程度的未充滿識別系統(tǒng)除了可W提供二元制未充滿識別外，還可 W給未充滿管理系統(tǒng)提供W下能力：基于初始填充提供的是（1)基本上充滿（SFF)、或是 (2)低體積未充滿（LUF)、或是（3)高體積未充滿（HUF)，實現(xiàn)至少H種未充滿補償系統(tǒng)之 一。因此，可W響應(yīng)于不同的初始填充狀態(tài)實現(xiàn)不同的補償系統(tǒng)。此外，未充滿檢測系統(tǒng) 可能能夠響應(yīng)于是第一次后續(xù)填充導致了 SFF或者是第二次或第H次后續(xù)填充是否導致 SFF，來確定和實現(xiàn)不同的補償系統(tǒng)。例如，補償系統(tǒng)可W被實現(xiàn)成補償W下情形：當初始填 充提供了 LUF狀態(tài)時；當?shù)谝淮魏罄m(xù)填充提供了 HUF狀態(tài)時；W及當?shù)诙魏罄m(xù)填充提供 了 SFF狀態(tài)時。
[0053] 在未充滿識別系統(tǒng)確定了測試傳感器是SFF之后，生物傳感器系統(tǒng)對樣品施加分 析測試激勵。未充滿補償系統(tǒng)響應(yīng)于測試傳感器的初始和/或后續(xù)填充狀態(tài)而應(yīng)用一個或 多個補償?shù)仁?。?yōu)選地，補償?shù)仁桨◤姆治鲚敵鲂盘柕闹虚g信號W及從輔助輸出信號提 取的指數(shù)函數(shù)，W調(diào)整用于根據(jù)分析輸出信號確定樣品中的分析物濃度的相關(guān)性。優(yōu)選地， 指數(shù)函數(shù)是復雜指數(shù)函數(shù)，并可W與一個或多個殘差函數(shù)配對，W提供經(jīng)過未充滿補償后 的分析物濃度。
[0054] 在具有未充滿管理系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)中，優(yōu)選地，選擇未充滿識別系統(tǒng)W減 少或基本上消除在施加對可測量物種進行電化學氧化或還原的分析測試激勵W確定樣品 的分析物濃度之前樣品中的分析物濃度的任何不可逆的變更。"不可逆的變更"是質(zhì)量、 體積、化學屬性、電氣屬性或其組合等等從原始狀況至另一狀況的、不能是未完成的或不能 本質(zhì)上返回至原始狀況的改變。在將電化學氧化還原反應(yīng)的速率與分析物濃度相關(guān)的分 析中，一旦通過具有相對較大幅度和/或較長脈沖寬度的激勵不可逆地變更分析物的一部 分，就無法獲得原始反應(yīng)速率。在該些分析中，脈沖寬度更可能變更分析物濃度。
[0055] 確定測試傳感器的填充狀態(tài)而不會在施加激勵信號之前不可逆地變更分析物濃 度的未充滿識別系統(tǒng)一般落入W下兩種類型；（1)對樣品填充的依次檢測；W及（2)輪詢輸 入信號。然而，可W使用其他未充滿識別系統(tǒng)，優(yōu)選地，其他未充滿識別系統(tǒng)不會在施加激 勵信號之前不可逆地變更樣品的分析物濃度，并能夠提供將補充樣品添加至測試傳感器的 通知。
[0056] 使用對樣品填充的依次檢測的未充滿檢測系統(tǒng)不會不可逆地氧化、還原或W其他 方式變更樣品中的分析物，該是由于使用相對較短的脈沖寬度來檢測在樣品進入測試傳感 器時連續(xù)放置的電極之間的電連接。使用輪詢輸入信號的未充滿檢測系統(tǒng)使用不會不可逆 地氧化、還原或W其他方式變更樣品中的分析物的較短脈沖寬度。輪詢輸入信號的脈沖與 不可逆地氧化、還原或W其他方式變更樣品中的分析物的分析信號的測試激勵的較大幅度 或較長脈沖寬度截然不同。
[0057] -般地，基于測試傳感器的電極設(shè)計和未充滿管理系統(tǒng)的期望補償水平來選擇未 充滿識別系統(tǒng)。未充滿管理系統(tǒng)越精密，則具有變化的初始未充滿程度的系統(tǒng)的測量性能 越好。測試傳感器可W具有各種配置，包括具有多個電極和導體的那些配置。測試傳感器 可W具有2個、3個、4個或更多個電極。將輪詢輸入信號用于未充滿檢測的測試傳感器一 般需要兩個電極，而使用對樣品填充的依次檢測的測試傳感器一般需要至少H個連續(xù)的電 極。
[0058] 可W在如圖1A所示的測試傳感器100上實現(xiàn)用于檢測未充滿的二元制未充滿識 別系統(tǒng)。測試傳感器100形成膽存池104,膽存池104包括位于膽存池104中的反電極106 和工作電極108。"位于……中"包括部分或全部處于膽存池中、與膽存池相鄰或接近、或者 電極將會與布置于膽存池中的樣品電連接的相似位置。反電極106包括子元件110,子元件 110位于膽存池104中工作電極108的上游處。介體可W布置在反電極106上、工作電極 108上、膽存池104中、或其組合等等。為了清楚，從測試傳感器102省略了其他組件。反電 極106和子元件110可W具有不同的氧化還原電位，例如當介體布置在反電極106上而不 在子元件110上時或者當不同的介體體系布置在子元件110上時。
[0059] 當測試傳感器包括足夠樣品W利用初始SFF補償系統(tǒng)準確地分析樣品中一種或 多種分析物的濃度時，則傳感器100是SFF的?？蓪嶒灐⒗碚摶蚱浣M合等方式確定為了 準確的初始SFF補償而使測試傳感器SFF時所需的樣品體積。當工作電極被覆蓋有樣品 時，測試傳感器100可W被視為SFF。當填充了測試傳感器的樣品膽存池體積的至少85%、 優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%時，獲得測試傳感器的基本上充滿。例如，當在膽存池中存 在至少0. 42 y L樣品時，優(yōu)選地當在膽存池中存在至少0. 45 y L樣品時，更優(yōu)選地當在膽存 池中存在至少0. 48 y L樣品時，具有0. 5 y L膽存池體積的測試傳感器可W被視為SFF。因 此，未充滿識別系統(tǒng)可W被配置為根據(jù)工作電極在膽存池104中的設(shè)計和放置來確定在該 些膽存池填充體積中的一個或多個體積下的SFF。
[0060] 在被施加至測試傳感器100時，輪詢輸入信號生成來自樣品的一個或多個輪詢輸 出信號，其可W用于檢測何時存在樣品、何時測試傳感器是未充滿的、W及何時測試傳感器 是SFF的。當測試傳感器是SFF的時，對樣品施加分析測試激勵信號，并且分析測試激勵信 號生成一個或多個輸出信號，該輸出信號可W用于確定樣品中的一個或多個分析物濃度。 在未充滿時，未充滿檢測系統(tǒng)請求用戶將更多生物流體添加至測試傳感器。生物傳感器可 W使用用于檢測傳感器中的補充樣品的多個樣品闊值，例如，用于檢測測試傳感器中樣品 的存在的初始樣品闊值W及用于檢測何時更多樣品已被添加至測試傳感器的第二或再充 滿樣品闊值。
[0061] 輪詢信號具有一個或多個規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則輪詢序列，其后緊跟一個或多個擴 展輸入脈沖的擴展輪詢序列。規(guī)則輸入脈沖本質(zhì)上是相同的，但是可W使用不同的規(guī)則輸 入脈沖。輪詢信號本質(zhì)上是通過輪詢弛豫（polling relaxation)而分離的輪詢脈沖序列。 在輪詢脈沖期間，電信號開啟。開啟包括存在有電信號時的時間段。在輪詢弛豫期間，電信 號在幅度上相對于電信號開啟時的情況顯著減小。減小包括當電信號相對于電信號開啟時 的情況減小至少一個量級時。減小還包括當電信號減小至關(guān)閉時。關(guān)閉包括不存在電信號 時的時間段。關(guān)閉不包括存在電信號但電信號本質(zhì)上不具有幅度的時間段。電信號可W分 別通過將電路閉合和打開而在開啟和關(guān)閉之間切換?？蓹C械、電氣或類似方式將上述 電路打開和閉合?？蒞使用其他的開啟/關(guān)閉機制。
[0062] 擴展輪詢序列是輪詢信號的一部分。擴展輪詢序列具有一個或多個擴展輸入脈 沖。該些擴展輸入脈沖中的一個或多個或者沒有任一個可W與規(guī)則輸入脈沖本質(zhì)上相同。 擴展輪詢序列中的至少一個擴展輸入脈沖與規(guī)則輪詢序列的規(guī)則輸入脈沖不同。該不同擴 展輸入脈沖可W是擴展輪詢序列中的最后一個或另一個擴展輸入脈沖。不同擴展輸入脈沖 可W相對于規(guī)則輸入脈沖逐步下降、逐步上升或其組合。逐步下降包括擴展幅度隨每個后 續(xù)輸入脈沖減小的擴展輸入脈沖。逐步上升包括擴展幅度隨每個后續(xù)輸入脈沖增大的擴展 輸入脈沖。擴展輪詢序列可W生成響應(yīng)于樣品體積的一個或多個體積輸出信號。體積輸出 信號可W用于確定樣品是初始SFF的或未充滿的。
[0063] 當對生物傳感器中的樣品施加輪詢信號時，輪詢信號的每個脈沖典型地生成來自 樣品的對應(yīng)輸出脈沖。一個或多個輸出脈沖形成輪詢輸出信號。規(guī)則輪詢序列的每個規(guī)則 輸入脈沖生成樣品輸出信號中的規(guī)則輸出脈沖。生物傳感器檢測當規(guī)則輸出脈沖中的至少 一個達到樣品闊值時樣品的存在，然后施加擴展輪詢序列。擴展輪詢序列的每個擴展輸入 脈沖生成體積輸出信號中的擴展輸出脈沖。不同擴展輸入脈沖生成可響應(yīng)于測試傳感器的 填充狀態(tài)的不同擴展輸出脈沖。
[0064] 規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列可W具有小于約500毫砂（ms)的脈沖寬度和小于 約2砂（sec)的脈沖間隔。輪詢序列可W具有小于約100ms的輸入脈沖寬度和小于約500ms 的脈沖間隔。輪詢序列可W具有約0. 5毫砂至約75ms范圍內(nèi)的輸入脈沖寬度和約5ms至 約300ms范圍內(nèi)的輸入脈沖間隔。輪詢序列可W具有約1毫砂至約50ms范圍內(nèi)的輸入脈 沖寬度和約10ms至約250ms范圍內(nèi)的輸入脈沖間隔。輪詢序列可W具有約5ms的輸入脈 沖寬度和約125ms的輸入脈沖間隔。因此，規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列各者可W具有從 該些或其他值中選擇的脈沖寬度和脈沖間隔，只要擴展輪詢序列包括與規(guī)則輸入脈沖寬度 和脈沖間隔不同的擴展輸入脈沖即可。
[0065] 可W使用一個或多個體積闊值來檢測何時測試傳感器是初始SFF的或未充滿的。 當不同擴展輸出脈沖達到所選擇的體積闊值時，測試傳感器是SFF的。當不同擴展輸出脈 沖未達到體積闊值時，測試傳感器是未充滿的并需要更多樣品W供分析。與當測試傳感器 是SFF的情況相比，當測試傳感器未充滿時，樣品覆蓋巧IJ試傳感器中更少的電極?？蒞響應(yīng) 于實驗數(shù)據(jù)、理論分析、體積或分析的期望精確度和/或準確度、所使用的介體、電極配置、 其組合等等，來選擇未充滿狀態(tài)和SFF狀態(tài)。
[0066] 為了使用測試傳感器100通過依次檢測來確定二元制未充滿，可W利用電連接的 子元件110在工作電極108和反電極106上施加具有相對較短脈沖寬度（例如50毫砂或 更小）的電位。通過監(jiān)視在將樣品引入到樣品膽存池104時輸出的電流，可W確定樣品何 時將工作電極/子元件相接觸，從而何時將工作/反電極相接觸。如果僅工作電極/子元 件通過樣品而接觸，則生物傳感器系統(tǒng)請求添加補充樣品W SFF該測試傳感器100。盡管由 于分析物濃度的一些不可逆變更而較不優(yōu)選，但是也可w在分析輸入信號的施加的初始階 段期間確定二元制未充滿。關(guān)于使用分析輸入信號W確定未充滿的更詳細描述可W參見名 稱為"Unde;rfill Detection System for a Biosensor"的美國專利公開No. 2009/0095071 中。
[0067] 利用輪詢信號或依次檢測未充滿識別系統(tǒng)，可WW二元制方式操作測試傳感器 100,該二元制方式中；分析從初始SFF繼續(xù)，或者生物傳感器系統(tǒng)發(fā)信號通知補充樣品W 便在初始填充之后但在分析繼續(xù)之前使測試傳感器SFF。當測試傳感器是SFF的時，生物傳 感器系統(tǒng)可W在擴展輪詢時段后立即施加或在其他所選擇的時刻處施加測試激勵信號。未 充滿管理系統(tǒng)針對初始SFF測試傳感器或針對初始未充滿且后續(xù)SFF測試傳感器實現(xiàn)補償 系統(tǒng)。由于未充滿管理系統(tǒng)基于測試傳感器的初始填充狀態(tài)來選擇適當?shù)奈闯錆M補償，因 此未充滿補償系統(tǒng)還可W補償當使用分析輸入信號來檢測未充滿的情形，然而比在施加分 析輸入信號前確定測試傳感器的初始填充狀態(tài)時程度低。
[0068] 還可W在圖1A的測試傳感器100上實現(xiàn)通過使用輪詢來確定一個或多個未充滿 程度的未充滿識別系統(tǒng)。在確定一個或多個未充滿程度的未充滿識別系統(tǒng)中，使用多個不 同擴展輸入脈沖來確定未充滿程度。
[0069] 關(guān)于使用輪詢的二元制未充滿識別系統(tǒng)，可W使用附加體積闊值來檢測何時測試 傳感器是初始SFF或者具有初始未充滿的體積的范圍。當不同擴展輸出脈沖達到所選擇的 體積闊值時，測試傳感器是SFF的。當多于一個的不同擴展輸出脈沖達到體積闊值或者達 到一個體積闊值但未達到另一體積闊值時，測試傳感器未充滿、需要更多樣品W供分析，并 且可W確定未充滿的程度。
[0070] 因此，根據(jù)使用的是二元制還是程度未充滿識別系統(tǒng)，可W選擇體積闊值W在多 個填充狀態(tài)之間進行辨別，多個填充狀態(tài)包括初始SFF、初始未充滿、不同的初始體積或未 充滿的體積范圍、最小和/或最大體積、其組合等等。例如，如果程度未充滿識別系統(tǒng)檢測 到初始未充滿，則可W選擇體積闊值W將低體積未充滿（LUF)與高體積未充滿（HU巧初始 填充狀態(tài)區(qū)別開來。
[0071] 體積闊值可W是存儲于存儲器件中的預定闊值、從查找表獲得的預定闊值等等。 預定闊值可能是在理論上或者從實驗室工作的統(tǒng)計分析已經(jīng)開發(fā)出來了。體積闊值可W是 響應(yīng)于輪詢輸出信號中的一個或多個而測量或計算出的闊值。可W選擇體積闊值W標識一 個或多個輸出信號的改變何時響應(yīng)于體積條件。
[0072] 未充滿管理系統(tǒng)可W使用多個體積闊值來確定樣品的體積或生物傳感器的未充 滿程度。當體積輸出信號超過一個體積闊值而未超過另一體積闊值時，該體積輸出信號將 會指示樣品體積處于與該些體積闊值相關(guān)聯(lián)的體積之間。例如，如果超過初始LUF的體積 闊值，但未超過初始SFF的體積闊值，則該體積輸出信號將指示初始HUF?？蒞使用更多體 積闊值來提供更準確的體積確定。
[0073] 可W使用擴展輪詢序列中的周期來創(chuàng)建慢填充樣品的緩沖或延遲。盡管體積輸出 信號中的初始擴展輸出脈沖可W指示未充滿，但是當樣品已經(jīng)基本上完成填充時，稍后或 最后的擴展輸出脈沖可W指示SFF。擴展輪詢序列中的周期可W用于其他準則，例如在具有 或不具有多個闊值W確定樣品的體積或體積范圍的情況下。
[0074] 當最后的低擴展輪詢輸出不滿足體積闊值時，將生成規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序 列。在直到樣品體積滿足體積闊值之前或者針對所選擇的數(shù)目的輪詢序列，該種循環(huán)可w 無限期地繼續(xù)。在該時間期間，可W將補充樣品添加至測試傳感器，W觸發(fā)滿足體積闊值并 實現(xiàn)測試傳感器的SFF。
[00巧]可W在圖1B的測試傳感器120上實現(xiàn)通過使用在連續(xù)電極上對樣品填充的依次 檢測來確定未充滿程度的未充滿識別系統(tǒng)。除了具有測試傳感器100的電極外，測試傳感 器120還添加了附加的、電獨立的電極122和124。上游電極124可W是用于響應(yīng)于樣品的 紅細胞壓積含量提供輔助輸出信號的電極。下游電極122可W用于檢測樣品已經(jīng)到達樣品 膽存池104的末尾，從而已出現(xiàn)測試傳感器120的SFF。
[0076] 為了確定測試傳感器120的未充滿程度，可W依次地對不同的電極對施加相對較 短持續(xù)時間的電位脈沖，W確定哪些電極對通過樣品而接觸。例如，電極124和110可W被 視為第一電極對，電極110和108可W被視為第二電極對，電極108和122可W被視為第H 電極對。紅細胞壓積電極124與子元件110之間的接觸可W用于指示樣品存在。如果初始 填充導致紅細胞壓積電極124與子元件110之間的接觸，但不導致子元件110與工作電極 108之間的接觸，則已出現(xiàn)初始LUF。如果初始填充導致工作電極108與反電極106之間的 接觸，但不導致反電極106與附加電極122之間的接觸，則已出現(xiàn)初始HUF。如果初始填充 導致工作電極108與附加電極122之間的接觸，則已出現(xiàn)初始SFF，并且上述分析可W繼續(xù) 利用測試激勵對分析物進行分析。
[0077] 除可W使用單獨接觸外，還可W使用樣品穿過每個連續(xù)電極對所花費的時間來確 定測試傳感器120的初始填充狀態(tài)。例如，未充滿管理系統(tǒng)可W確定樣品在首先將紅細胞 壓積電極124和子元件110相接觸后將子元件110和工作電極108相接觸所花費的時間。 如果該時間處于闊值之上，則測試傳感器120可W被視為初始LUF。類似地，未充滿管理系 統(tǒng)可W確定樣品在首先將工作電極108和子元件110相接觸后將工作電極108和附加電極 122相接觸所花費的時間。如果該時間處于闊值之上，則測試傳感器120可W被視為初始 冊F。
[007引可W選擇與LUF相對應(yīng)的體積闊值或依次檢測因子，使得例如填充測試傳感器膽 存池的大致40%至50%。類似地，可W選擇與HUF相對應(yīng)的值，使得填充測試傳感器膽存 池的大致58%至70%。可W選擇測試傳感器膽存池的其他填充百分比W表示LUF、HUF或 其他填充狀態(tài)。優(yōu)選地，在工作電極的試劑并不實質(zhì)上通過樣品而接觸的情況下，與LUF狀 態(tài)相對應(yīng)的闊值或依次檢測因子指示初始未充滿。類似地，優(yōu)選地，在至少工作電極的試劑 基本上通過樣品而接觸的情況下，與HUF狀態(tài)相對應(yīng)的闊值或依次檢測因子指示初始未充 滿。
[0079] 如果未充滿識別系統(tǒng)確定了樣品存在、LUF或HUF，則該系統(tǒng)請求補充樣品，直到 SFF出現(xiàn)為止。然后，施加分析測試激勵，W確定樣品的分析物濃度。可W通過相關(guān)性等式 使得來自分析輸出信號的值與分析物濃度相關(guān)。為了確定未充滿補償后的分析物濃度，未 充滿管理系統(tǒng)響應(yīng)于初始填充狀態(tài)或者響應(yīng)于初始填充狀態(tài)與任何后續(xù)填充狀態(tài)的結(jié)合 來實現(xiàn)未充滿補償系統(tǒng)。
[0080] 圖2A示出了在對工作電極和反電極施加的測試激勵信號包括多個脈沖的情況下 的口控電流分析脈沖序列。在每個脈沖之上示出了由該些脈沖引起的分析輸出信號電流 值。中間信號電流值被示作實也圓。i個值中的每一個是響應(yīng)于激勵信號的分析輸出信號 的電流值。i個值的下標中的第一個數(shù)字表示脈沖號碼，而下標中的第二個數(shù)字表示在測量 電流值時輸出信號的次序。例如，表示針對第二個脈沖而測量的第H個電流值。
[0081] W下關(guān)于補償系統(tǒng)而說明的指數(shù)函數(shù)包括一個或多個指數(shù)。指數(shù)表征誤差參數(shù)， 并可W包括如圖2A所示的中間信號電流值的比率。例如，可W將中間電流值與各個脈沖信 號衰減周期進行比較，W提供脈沖內(nèi)的比率，例如比率R3 = R4 = 等。在 該些脈沖內(nèi)的示例中，通過將從脈沖記錄下來的最后一個電流值除W從同一脈沖記錄下來 的第一電流值來形成比率。在另一示例中，可W在分離的脈沖信號衰減周期之間對中間電 流值進行比較，例如比率R3/2 = i3,3/i2,3、R4/3 = i4,3/iw等。該些是將時間脈沖中較晚的 電流值除W時間脈沖中較早的電流值的脈沖間比率。
[0082] 指數(shù)函數(shù)還可W包括從圖2A所示的分析輸出信號提取的比率的組合。在一個示 例中，指數(shù)函數(shù)可W是包括比率之比的線性函數(shù)，例如Ratio3/2 = R3/R2、Ratio4/3 = R4/ R3等。在另一示例中，指數(shù)函數(shù)可W包括代數(shù)或其他指數(shù)組合。例如，組合指數(shù)Index-1可 W被表示為Index-1 = R4/3 - Ratio3/2。在另一示例中，組合指數(shù)Index-2可W被表示為 Index-2 = (R4/3)P- (Ratio3/2)a，其中P和q是各自獨立的正數(shù)。
[0083] 圖2B示出了在對工作電極和反電極施加的激勵信號包括多個脈沖的情況下W及 在對附加電極施加第二激勵信號W響應(yīng)于樣品的紅細胞壓積含量生成輔助輸出信號的情 況下的口控電流分析脈沖序列。在完成分析激勵信號之后施加對附加電極施加的激勵信 號，但是可W在其他時刻處施加該激勵信號。例如，可W在使得從附加電極測量出的電流值 與樣品的百分比Hct相關(guān)的指數(shù)函數(shù)中使用來自附加電極的電流值。
[0084] 盡管在輪詢和依次未充滿識別的W下示例中使用了口控電流分析測試激勵信號， 但是可W使用提供期望補償系統(tǒng)的其他測試激勵信號。
[0085] 在圖3A中，示出了二元制未充滿識別系統(tǒng)的輪詢信號，該輪詢信號具有六個規(guī)則 輸入脈沖的規(guī)則輪詢序列和四個擴展輸入脈沖的擴展輪詢序列。擴展輪詢序列具有H個類 似擴展輸入脈沖，其后緊跟一個不同擴展輸入脈沖。該H個類似擴展輸入脈沖具有約400mV 的擴展幅度，而不同擴展輸入脈沖是最后的擴展輸入脈沖并具有約lOOmV的幅度。規(guī)則輪 詢序列和擴展輪詢序列的脈沖寬度較短，例如至多50ms或至多20ms。規(guī)則和擴展脈沖寬度 處于約1ms至約15ms的范圍內(nèi)或者約5ms至約10ms的范圍內(nèi)。反向箭頭示意了在期望時 (例如當不存在樣品時、當測試傳感器初始未充滿時、或者在滿足或不滿足其他準則的情況 下）規(guī)則輪詢序列和/或擴展輪詢序列可W重新開始?？蒞與二元制未充滿檢測系統(tǒng)一起 使用該輪詢信號，來確定在測試傳感器中是否存在樣品、測試傳感器是否初始SFF、或者測 試傳感器是否初始未充滿。
[0086] 圖3A所示的分析電位序列具有兩個試驗脈沖，其激勵脈沖寬度約1砂，弛豫寬度 約0.5砂。第一激勵脈沖本質(zhì)上在擴展輪詢序列中的最后擴展輸入脈沖的末尾處開始。測 試激勵的脈沖寬度相對于輪詢脈沖的脈沖寬度基本上更長，該會導致樣品的分析物濃度的 不可逆變更。
[0087] 在圖3B中，能夠辨別未充滿程度的未充滿識別系統(tǒng)的輪詢信號具有六個規(guī)則輸 入脈沖的規(guī)則輪詢序列和四個擴展輸入脈沖的擴展輪詢序列。擴展輪詢序列具有一個類似 擴展輸入脈沖，其后緊跟H個不同擴展輸入脈沖。該類似擴展輸入脈沖具有約400mV的擴 展幅度，該與規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則幅度本質(zhì)上相同。不同擴展輸入脈沖逐步下降或者具有 約300mV、約200mV和約lOOmV的減小的擴展幅度，該與規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則幅度不同?？?W與能夠辨別未充滿程度的未充滿識別系統(tǒng)一起使用該輪詢信號，來確定在測試傳感器中 是否存在樣品、測試傳感器是否初始SFF、測試傳感器是否初始LUF、或者測試傳感器是否 初始HUF。輪詢信號可W用于辨別附加的未充滿程度。
[008引輪詢輸出信號包括樣品輸出信號和體積輸出信號。樣品輸出信號是響應(yīng)于規(guī)則輪 詢序列而生成的。體積輸出信號是響應(yīng)于擴展輪詢序列而生成的。樣品輸出信號可W具有 約5nA至約800nA的范圍內(nèi)、約50nA至約500nA的范圍內(nèi)、約lOOnA至約400nA的范圍內(nèi)、 或者約200nA至約300nA的范圍內(nèi)的電流。體積輸出信號可W具有約5nA至約800nA的范 圍內(nèi)、約50nA至約500nA的范圍內(nèi)、約lOOnA至約400nA的范圍內(nèi)、或者約200nA至約300nA 的范圍內(nèi)的電流?？蒞基于樣品的本性和分析的溫度、響應(yīng)于輪詢輸入信號來獲得其他輸 出電流值。優(yōu)選地，可W針對不同溫度范圍選擇不同闊值。
[0089] 圖3C和圖3D示意了具有二元制未充滿管理系統(tǒng)的生物傳感器系統(tǒng)的其他輪詢輸 入信號的規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列W及其他測試激勵信號。在圖3C中，所表示的輪詢 信號具有7個規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則輪詢序列和21個擴展輸入脈沖的擴展輪詢序列，而在圖 3D中，所表示的輪詢信號具有15個規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則輪詢序列和7個擴展輸入脈沖的擴 展輪詢序列。擴展輪詢序列具有多個周期（在圖3C中示出了走個，而在圖3D中示出了H 個）的擴展輸入脈沖，每個周期中有兩個較高擴展幅度和一個較低擴展幅度。每個周期具 有開始周期脈沖、中部周期脈沖和結(jié)束周期脈沖。開始和中部周期脈沖是具有約450mV幅 度的類似擴展輸入脈沖，該與規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則幅度本質(zhì)上相同。結(jié)束周期脈沖是具有 約lOOmV幅度的不同擴展輸入脈沖，該與規(guī)則輸入脈沖的規(guī)則幅度不同。規(guī)則輪詢信號和 擴展輪詢信號的脈沖寬度及弛豫寬度本質(zhì)上相同。盡管圖3C和圖3D示意了規(guī)則輪詢序列 后面緊跟分別具有走個或H個周期的擴展輪詢序列，但是可W在擴展輪詢序列的每個周期 或多個周期之后實施規(guī)則輪詢序列。在圖3C和圖3D中，規(guī)則輪詢序列檢測樣品的存在，而 擴展輪詢序列檢測填充狀態(tài)。因此，擴展輸入脈沖的數(shù)目根據(jù)初始未充滿測試傳感器后續(xù) 有多快地填充至SFF而變化。
[0090] 圖3C和3D所示的分析電位序列分別具有走個或八個分析脈沖，分別具有約 0. 25sec至約0. 5sec的不同脈沖寬度及約0. 25sec至約Isec的不同弛豫寬度。第一分析 脈沖具有約400mV的分析脈沖電位。第二分析脈沖具有約200mV的分析脈沖電位。圖3C 中的第H至第六分析脈沖和圖3D中的第H至第走分析脈沖均具有約250mV的分析脈沖電 位。圖3D中的第走分析脈沖和圖3D中的第八分析脈沖具有從約250mV變化至約600mV的 分析脈沖電位。第一分析脈沖本質(zhì)上在該兩個圖的擴展輪詢序列中的最后擴展輸入脈沖的 末尾處開始。
[0091] 除了識別SFF、未充滿并請求補充樣品外，未充滿管理系統(tǒng)還通過調(diào)整用于確定樣 品中的分析物濃度的相關(guān)性來補償分析中的誤差。優(yōu)選地，該補償負責與測試傳感器的初 始樣品填充和任何后續(xù)樣品填充中的變化相關(guān)聯(lián)的誤差。優(yōu)選地，不同補償系統(tǒng)用于初始 SFF或后續(xù)SFF測試傳感器。當未充滿識別系統(tǒng)辨別初始未充滿程度時，后續(xù)SFF測試傳感 器可W被視為初始HUF或初始LUF。針對特定初始填充狀態(tài)的補償系統(tǒng)可W使用一個或多 個不同補償?shù)仁讲⑨槍γ總€等式使用不同值。優(yōu)選的未充滿補償系統(tǒng)包括與視情況可選的 殘差補償配對的主補償?shù)幕谛甭实难a償。盡管稍后描述了該些補償系統(tǒng)，但是還可W使 用其他補償系統(tǒng)來響應(yīng)于測試傳感器是初始SFF還是后續(xù)SFF而提供不同的未充滿補償。 因此，未充滿管理系統(tǒng)可W響應(yīng)于由未充滿識別系統(tǒng)進行的對初始填充狀態(tài)和任何后續(xù)填 充狀態(tài)的確定，在多個補償系統(tǒng)之間進行選擇。
[0092] 基于斜率的補償使用對分析物分析中的誤差進行補償?shù)念A測函數(shù)。該種誤差會導 致偏倚，從而降低所確定的分析物濃度的準確度和/或精確度。圖4A圖示了對在分析輸出 信號與分析物濃度之間具有線性或近似線性關(guān)系的生物傳感器系統(tǒng)有用的基于斜率的補 償?shù)姆椒āＴ搱D示出了 S。al、Shyp、AS、A。。"、A。al和AA之間的關(guān)系。線A表示參考相關(guān)性， 其具有斜率5。。1并使來自生物傳感器系統(tǒng)的電流值形式的輸出信號與針對樣品從YSI或其 他參考儀器獲得的分析物濃度值相關(guān)。當在生物傳感器系統(tǒng)對樣品的分析期間使用時，線 A的參考相關(guān)性可能包括具有會提供不準確和/或不精確分析物濃度值的一個或多個誤差 的分析輸出信號電流值。線B表示誤差補償相關(guān)性，其具有斜率Shyp并使從生物傳感器系 統(tǒng)獲得的電流值與從參考儀器獲得的樣品分析物濃度值相關(guān)。該誤差補償相關(guān)性已經(jīng)被調(diào) 整或修改，W降低或基本上消除上述一個或多個誤差。A S是5。。1相關(guān)性線和S hyp相關(guān)性線 之間的斜率偏差，并可W被表示為差值或由其他數(shù)學算子表示。A A是未補償或未修正而確 定的分析物濃度（AtJ和經(jīng)過誤差補償或修正后而確定的分析物濃度之差。
[009引因此，使用AS的基于斜率的補償?shù)仁娇蒞表示如下：
[0094]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于確定樣品中的分析物濃度的方法，其包括如下步驟： 對所述樣品施加規(guī)則輪詢序列和擴展輪詢序列，所述擴展輪詢序列包括至少一個不同 擴展輸入脈沖； 生成響應(yīng)于所述樣品中的分析物濃度的至少一個分析輸出信號； 選擇響應(yīng)于所述至少一個不同擴展輸入脈沖的誤差參數(shù)； 確定響應(yīng)于所述誤差參數(shù)的至少一個指數(shù)函數(shù)；以及 根據(jù)所述至少一個分析輸出信號和響應(yīng)于所述至少一個指數(shù)函數(shù)的斜率補償?shù)仁?，確 定所述樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€參考相關(guān)性和至少一個 斜率偏差。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述確定所述樣品中的分析物濃度的步驟包括： 利用所述斜率補償?shù)仁絹碚{(diào)整使所述輸出信號與所述樣品中的分析物濃度相關(guān)的相關(guān)性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述確定所述樣品中的分析物濃度的步驟包括： 利用所述斜率補償?shù)仁絹硇拚跊]有利用所述斜率補償?shù)仁降那闆r下確定的分析物濃度。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述指數(shù)函數(shù)是包括至少兩個項的復雜指數(shù)函 數(shù)，且每個所述項由加權(quán)系數(shù)修改。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述響應(yīng)于所述至少一個不同擴展輸入脈沖的 誤差參數(shù)是初始二元制未充滿、初始高體積未充滿和初始低體積未充滿之一。
6. -種用于確定樣品中的分析物濃度的方法，其包括如下步驟： 依次檢測測試傳感器的樣品填充，且所述依次檢測包括：確定所述測試傳感器的兩個 不同的電極對何時通過所述樣品而接觸； 生成響應(yīng)于所述樣品中的分析物濃度的至少一個分析輸出信號； 選擇響應(yīng)于所述測試傳感器的兩個不同的電極對何時通過所述樣品而接觸的誤差參 數(shù)； 確定響應(yīng)于所述誤差參數(shù)的至少一個指數(shù)函數(shù)；以及 根據(jù)所述至少一個分析輸出信號和響應(yīng)于所述至少一個指數(shù)函數(shù)的斜率補償?shù)仁剑_ 定所述樣品中的分析物濃度，其中所述斜率補償?shù)仁桨ㄖ辽僖粋€參考相關(guān)性和至少一個 斜率偏差。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述確定所述樣品中的分析物濃度的步驟包括： 利用所述斜率補償?shù)仁絹碚{(diào)整使所述輸出信號與所述樣品中的分析物濃度相關(guān)的相關(guān)性。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述確定所述樣品中的分析物濃度的步驟包括： 利用所述斜率補償?shù)仁絹硇拚跊]有利用所述斜率補償?shù)仁降那闆r下確定的分析物濃度。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述指數(shù)函數(shù)是包括至少兩個項的復雜指數(shù)函 數(shù)，且每個所述項由加權(quán)系數(shù)修改。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述誤差參數(shù)是初始二元制未充滿、初始高體積 未充滿和初始低體積未充滿之一。
【文檔編號】G01N27/327GK104502426SQ201410799047
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2010年6月7日
【發(fā)明者】伍煥平, 埃里克·莫勒 申請人:拜爾健康護理有限責任公司