專(zhuān)利名稱(chēng)：具有磁操作器的微電子設(shè)備的制作方法
具有磁操作器的微電子設(shè)備
本發(fā)明涉及微電子設(shè)備，具體涉及用于檢測(cè)磁化粒子的微電子磁傳感 器設(shè)備。此外，本發(fā)明涉及用于操作樣本中的磁性粒子的方法。
根據(jù)WO 2005/010543 Al和WO 2005/010542 A2 (通過(guò)引用并入本申 請(qǐng))已知一種微電子傳感器設(shè)備，其例如可以用在用于檢測(cè)分子(如帶有 磁珠標(biāo)簽的生物分子)的微流體生物傳感器中。微傳感器設(shè)備設(shè)有傳感器 陣列，該傳感器陣列包括用于產(chǎn)生激勵(lì)磁場(chǎng)的集成導(dǎo)線和用于檢測(cè)由磁化 珠產(chǎn)生的雜散場(chǎng)的集成巨磁阻(GMR)。然后，GMR的信號(hào)指示傳感器附 近的磁珠數(shù)量。
根據(jù)US 2004/0219695 Al還已知使用磁場(chǎng)或電場(chǎng)將帶有磁性或電性交 互粒子標(biāo)簽的分子吸引到接合部位和/或?qū)⑽唇雍系膸?biāo)簽分子從傳感器區(qū) 域內(nèi)移除。然而，該文檔未描述如何產(chǎn)生操作場(chǎng)。
鑒于此，本發(fā)明的目的是提供具有用于操作磁性粒子的裝置的微電子 設(shè)備，其中，希望所述裝置易于制造并提供非常確定的磁場(chǎng)。
該目的由根據(jù)權(quán)利要求1的微電子設(shè)備和根據(jù)權(quán)利要求10的方法實(shí) 現(xiàn)。從屬權(quán)利要求描述了優(yōu)選實(shí)施例。
根據(jù)本發(fā)明的微電子設(shè)備用于操作磁性粒子，例如，作為目標(biāo)分子標(biāo) 簽并且可以由適當(dāng)?shù)募?lì)磁場(chǎng)磁化的磁珠粒子。"操作"一詞將表示和所述 粒子的任何交互，例如，測(cè)量粒子的特征量、研究其性質(zhì)、對(duì)其進(jìn)行力學(xué) 或化學(xué)處理等。微電子設(shè)備包括下述部件
a) 樣本室，其中可以提供具有待操作的磁性粒子的樣本。樣本室通常
是空腔，或者是填充了如可以吸附樣本物質(zhì)的膠體的一些物質(zhì)的腔；樣本 室可以是開(kāi)放的腔、封閉的腔或者是通過(guò)流體連接通道連接到其他腔的腔。
b) 具有反應(yīng)表面的基板，其中所述反應(yīng)表面形成上述樣本室的一個(gè)壁 (包括底壁和頂壁)?；逋ǔＪ怯糜诩晌㈦娮与娐返钠胀ㄝd體材料之
4一，例如，如硅的半導(dǎo)體。"反應(yīng)表面" 一詞應(yīng)該指示該區(qū)域內(nèi)通常發(fā)生的 力學(xué)、化學(xué)、生物反應(yīng)等，盡管實(shí)際情況不一定如此。
C)至少一個(gè)磁場(chǎng)發(fā)生器，其在離所述反應(yīng)表面一段距離處、在所述樣 本室內(nèi)延伸。
d)電源單元，用于為上述磁場(chǎng)發(fā)生器提供電流，其中所述發(fā)生器需要 所述電流來(lái)產(chǎn)生期望的磁場(chǎng)。
所述微電子設(shè)備的益處在于提供來(lái)自樣本且到達(dá)反應(yīng)表面的操作磁 場(chǎng)，在反應(yīng)表面，該操作磁場(chǎng)例如可以在磁性粒子上施加力，以移動(dòng)磁性 粒子或斷開(kāi)它們的接合。可以通過(guò)所述電源單元非常靈活且精確地控制這 些操作磁場(chǎng)的動(dòng)作。
磁場(chǎng)發(fā)生器可以以這樣一種方式設(shè)計(jì)，使得其產(chǎn)生具有所想要的、對(duì) 設(shè)備所進(jìn)行的應(yīng)用而言適當(dāng)?shù)目臻g分布和/或幅度的操作磁場(chǎng)。 一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施例中，磁場(chǎng)發(fā)生器設(shè)計(jì)為使得其在所述反應(yīng)表面處產(chǎn)生其梯度基本垂直 于所述反應(yīng)表面的操作磁場(chǎng)(即，梯度矢量的方向以相對(duì)于反應(yīng)表面成約
90°±20。的角度設(shè)置)。此外，優(yōu)選地，梯度方向遠(yuǎn)離反應(yīng)表面，這意味著 操作磁場(chǎng)的強(qiáng)度隨著離反應(yīng)表面的距離增加而增加(或者，等價(jià)地，隨著 離磁場(chǎng)發(fā)生器的距離減小而減小)。這種情況下，操作磁場(chǎng)在磁性粒子上產(chǎn) 生垂直于反應(yīng)表面的力，并允許將所述粒子移動(dòng)到離反應(yīng)表面足夠遠(yuǎn)。
優(yōu)選地，微電子設(shè)備的反應(yīng)表面包括可以(直接或間接)接合磁性粒 子的接合部位。例如，磁性粒子可以包括特別接合至所述接合部位的生物 目標(biāo)分子。這種情況下，接合的磁性粒子的量可以指示樣本中目標(biāo)分子的 濃度。微電子設(shè)備的一個(gè)益處在于，可以通過(guò)生成傾向于斷開(kāi)接合的操作 磁場(chǎng)容易地檢驗(yàn)接合部位和磁性粒子之間接合的緊密程度，因而，可以將 強(qiáng)接合和不感興趣的弱接合區(qū)分開(kāi)來(lái)。
微電子設(shè)備的大小必須適合期望的應(yīng)用。 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，磁場(chǎng)發(fā) 生器和反應(yīng)表面之間的自由距離(即，反應(yīng)表面上一點(diǎn)和磁場(chǎng)發(fā)生器內(nèi)一 點(diǎn)之間可被假定的最小距離)比磁場(chǎng)發(fā)生器的直徑大0.2倍到5倍(后者通 常在和前述自由距離在同一平面內(nèi)測(cè)量和/或在與流過(guò)磁場(chǎng)發(fā)生器的電流方 向垂直的平面內(nèi)測(cè)量)。
磁場(chǎng)發(fā)生器有許多可能的實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)微線圈實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選實(shí)施例中，磁場(chǎng)發(fā)生器包括筆直延伸的導(dǎo)體，特別是長(zhǎng)的金屬條或?qū)Ь€。如果電流平 行于該導(dǎo)體的延伸方向流動(dòng)，那么電流產(chǎn)生的操作磁場(chǎng)在軸方向上近似均 勻，而在徑向方向不均勻(如，隨著離導(dǎo)體軸的距離增加而減小)。
前述情況下，該導(dǎo)體優(yōu)選地由微電子鍵合線實(shí)現(xiàn)。鍵合線的制造是集 成電路生產(chǎn)中的標(biāo)準(zhǔn)步驟?？梢詫?duì)此進(jìn)行利用，以有效且合算的方式生產(chǎn)
磁場(chǎng)發(fā)生器。在以下文獻(xiàn)中描述了鍵合技術(shù)和適當(dāng)?shù)牟牧?參見(jiàn)Bob Chylak, Lee Levine, Stephen Babinetz， O.D. Kwon，"高級(jí)超低環(huán)引線鍵合" (Advanced Ultra-Low-Loop Wire Bonds)，在2006年中國(guó)國(guó)際半導(dǎo)體設(shè)備 與材料展(SEMICONChina2006)上呈展，通過(guò)引用將該其并入本申請(qǐng))。
雖然原則上導(dǎo)體可以在樣本室內(nèi)任意朝向放置，優(yōu)選地，導(dǎo)體平行于 反應(yīng)表面延伸。這種情況下，電流也基本平行于反應(yīng)表面流過(guò)導(dǎo)體，因而， 產(chǎn)生其梯度基本垂直于所述表面的操作磁場(chǎng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，微電子設(shè)備包括位于所述基板之上或之內(nèi)的 磁傳感器元件。磁傳感器元件例如可以包括霍爾傳感器或如GMR (巨磁 阻)、TMR (穿隧磁阻)或AMR (各向異性磁阻)元件的磁阻元件。此外， 磁傳感器元件可以是基于對(duì)傳感器表面上或其鄰近的待測(cè)量的粒子磁性質(zhì) 進(jìn)行的檢測(cè)的任何適當(dāng)傳感器元件。因而，磁傳感器元件可以設(shè)計(jì)為線圈、 磁阻傳感器、磁致伸縮傳感器、霍爾傳感器、平面霍爾傳感器、磁通門(mén)傳 感器、SQUID (半導(dǎo)體超導(dǎo)量子干涉器件)、磁共振傳感器，或者可由磁場(chǎng) 激勵(lì)的其他傳感器。磁傳感器元件允許檢測(cè)樣本室內(nèi)的磁化粒子，特別是 接合至反應(yīng)表面的磁化粒子。如果磁傳感器元件是沿某個(gè)軸方向延伸的長(zhǎng) 形元件(如電阻)，那么磁場(chǎng)發(fā)生器的導(dǎo)體優(yōu)選地平行于該軸延伸。此外， 優(yōu)選地，磁場(chǎng)發(fā)生器的直徑(在某個(gè)特定方向測(cè)量，或者在任意方向測(cè)量) 大于磁傳感器元件相應(yīng)的直徑(即位于同一方向的直徑)。那么，磁場(chǎng)發(fā)生 器將與磁傳感器元件重疊，保證操作磁場(chǎng)在磁傳感器元件所考慮的的方向 上大致均勻。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，微電子設(shè)備包括位于所述基板之上或之內(nèi) 的至少另一個(gè)磁場(chǎng)發(fā)生器。例如，嵌入的磁場(chǎng)發(fā)生器可用于在反應(yīng)表面處 產(chǎn)生激勵(lì)磁場(chǎng)，該激勵(lì)磁場(chǎng)磁化在那里接合的粒子。
本發(fā)明還涉及用于操作磁性粒子的方法，包括下述步驟) 向樣本室提供包括磁性粒子的樣本。
b) 向在所述樣本室內(nèi)延伸的磁場(chǎng)發(fā)生器提供電流，用于產(chǎn)生圍繞所述
磁場(chǎng)發(fā)生器的不均勻磁場(chǎng)。
該方法包括可以用上述類(lèi)型微電子設(shè)備執(zhí)行的一般形式的步驟。因而， 可參考前述描述獲得關(guān)于該方法的更多信息。
本發(fā)明的這些和其他方面將通過(guò)下面結(jié)合實(shí)施例的詳細(xì)描述而變得更
清楚。通過(guò)舉例并借助附圖來(lái)描述這些實(shí)施例，其由


圖1示出根據(jù)本發(fā)明的微電子磁傳感器設(shè)備的示意截面； 圖2示出用鍵合線實(shí)現(xiàn)的圖1設(shè)備的示意透視圖3圖示出根據(jù)測(cè)試粒子在反應(yīng)表面上的位置所施加在測(cè)試粒子上的 磁性吸引力。
圖中類(lèi)似的標(biāo)號(hào)指相同或類(lèi)似部件。
圖1示出用于檢測(cè)超順磁珠2的單個(gè)微電子傳感器10的原理。包括這 種傳感器10陣列(如100個(gè))的生物傳感器可以用于同時(shí)測(cè)量放置在樣本 室5中的溶液(如血液或唾液)中的大量的不同目標(biāo)分子l (如，蛋白質(zhì)、 DNA、氨基酸、濫用藥物)的濃度。接合方法的一個(gè)可能例子中，即所謂 的"夾心法"，這通過(guò)提供具有第一抗體3的"反應(yīng)表面"14實(shí)現(xiàn)，目標(biāo)分 子1可以接合在第一抗體3上。然后，攜帶第二抗體4的超順磁珠2可以 附著所接合的于目標(biāo)分子l。應(yīng)該注意，所描述的過(guò)程在本發(fā)明上下文中被 簡(jiǎn)單地稱(chēng)為"將磁性粒子接合至反應(yīng)表面上的特定接合部位"。
傳感器10還包括如硅的基板15，激勵(lì)導(dǎo)線11、 13、 GMR傳感器12 以及還有可選的電源電路17集成到基板]5上。在傳感器10的平行激勵(lì)導(dǎo) 線11、 13中流動(dòng)的總電流1^產(chǎn)生激勵(lì)磁場(chǎng)B，激勵(lì)磁場(chǎng)B磁化反應(yīng)表面 14上的超順磁珠2。超順磁珠2的反應(yīng)場(chǎng)B'在傳感器10的GMR 12中引入
共面磁化分量，其引起可測(cè)量的阻抗變化，通過(guò)傳感器電流Isense感測(cè)該變
化。通過(guò)電源單元17提供所述電流I^、 Isense (圖中為清楚起見(jiàn)，省略了回
來(lái)的導(dǎo)線)。
傳感器10可以是基于粒子的任何性質(zhì)來(lái)檢測(cè)傳感器表面上或附近磁性
7200780024161.2
粒子存在的任何適當(dāng)傳感器10，例如，可以通過(guò)磁性方法檢測(cè)，例如，磁
阻、霍爾、線圈。傳感器10可以通過(guò)光學(xué)方法檢測(cè)，例如，成像、熒光、 化學(xué)發(fā)光、吸收、散射、表面等離子體共振、Raman光譜法等等。此外， 傳感器10可以通過(guò)聲學(xué)檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)，例如，表面聲波、體聲波、由生物 化學(xué)接合過(guò)程影響的懸臂彎曲、石英晶體等。此外，傳感器10可以通過(guò)電 子檢測(cè)來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，例如，傳導(dǎo)、阻抗、安培計(jì)、氧化還原循環(huán)等。
對(duì)于磁傳感器10的情形，這可以是基于對(duì)傳感器表面上或其鄰近的待 測(cè)量的粒子的磁性質(zhì)進(jìn)行的檢測(cè)的任何適當(dāng)傳感器10。因而，傳感器10可 設(shè)計(jì)為線圈、磁阻傳感器IO、磁致伸縮傳感器IO、霍爾傳感器IO、平面霍 爾傳感器10、磁通門(mén)傳感器10、 SQUID (半導(dǎo)體超導(dǎo)量子干涉器件)、磁 共振傳感器IO，或者可由磁場(chǎng)激勵(lì)的其他傳感器IO。
所述試驗(yàn)中，通過(guò)將磁性標(biāo)簽(即，具有抗體4的磁珠2)附著到生物 傳感器表面14上的目標(biāo)分子1上來(lái)計(jì)量目標(biāo)分子1的數(shù)量。除了特別接合 至目標(biāo)分子的磁性標(biāo)簽外，其他磁性標(biāo)簽也可能粘在表面上。因而，在準(zhǔn) 確測(cè)量特別接合的標(biāo)簽的數(shù)量之前，需要緊密度步驟來(lái)將這些非特別接合 的標(biāo)簽從表面移除。
移除非特別接合的標(biāo)簽的傳統(tǒng)方式是通過(guò)清洗步驟，其中，在芯片的 表面強(qiáng)行沖洗液體。然而，這對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)護(hù)理應(yīng)用并不很有吸引力，這是因 為需要額外的流體處理步驟。因而，這里提出通過(guò)使用磁場(chǎng)(梯度)來(lái)施 加磁操作力來(lái)移除非特別接合的磁性標(biāo)簽。
雖然可以用外部線圈來(lái)產(chǎn)生操作磁場(chǎng)，該方法看來(lái)并不是非常有利， 因?yàn)榇艌?chǎng)需要非常精確地和傳感器盒對(duì)準(zhǔn)。因而，這里描述作為優(yōu)選實(shí)施 例的集成方案。該集成方案包括磁場(chǎng)發(fā)生器，在圖1的例子中，該磁場(chǎng)發(fā) 生器由在反應(yīng)表面14上相距自由距離d處延伸的導(dǎo)體導(dǎo)線16實(shí)現(xiàn)，該導(dǎo) 體導(dǎo)線16在樣本室5內(nèi)平行于GMR傳感器延伸。導(dǎo)體導(dǎo)線16連接到電源 單元17，電源單元17為導(dǎo)體導(dǎo)線16提供"操作電流"Iman (為清楚起見(jiàn)， 同樣省略了電源單元回來(lái)的導(dǎo)線)。
圖2示出傳感器10的透視圖，其中，有利地，導(dǎo)體導(dǎo)線由鍵合線16 實(shí)現(xiàn)，鍵合線16在樣本室內(nèi)基板15的表面上的接觸焊盤(pán)19之間延伸，且 平行于GMR傳感器12 (圖2中清楚起見(jiàn)未示出激勵(lì)導(dǎo)線11、 13)。將鍵合線和芯片連接是IC制造中的標(biāo)準(zhǔn)制造步驟，因而，可以相當(dāng)容易地集成在 生物傳感器的制造工藝中。
電流經(jīng)過(guò)鍵合線16時(shí)，產(chǎn)生徑向磁場(chǎng)B^n，其梯度G垂直于芯片的表
面14。這樣，磁珠2受到垂直于傳感器表面14、即朝向鍵合線16的力。
傳感器表面14和鍵合線16之間的通常距離應(yīng)該為大約20—30 )im，以 保證磁性標(biāo)簽從GMR傳感器12被拉開(kāi)足夠遠(yuǎn)。鍵合線通常厚度為約25 )am。鍵合線以及鍵合線和傳感器之間距離的大小的組合產(chǎn)生施加在傳感器 表面上磁珠2上的力，該力在傳感器寬度(通常為10nm)上非常均勻。
這在圖3示出，其中示出力F的微小變化，該力F在各個(gè)x位置將磁 性測(cè)試粒子(直徑300nm， Iman=lA)吸引到GMR傳感器12上的反應(yīng)表 面14上。
應(yīng)該注意，集成在基板15上的磁激勵(lì)導(dǎo)線11、 13不是非常適于產(chǎn)生 操作磁場(chǎng)，這是因?yàn)橛捎诖判约?lì)導(dǎo)線11、 13相對(duì)于所述粒子的不同位置， 它們?cè)诖判粤Ｗ?上施加了相當(dāng)不均勻的力。此外，導(dǎo)線ll、 13只能產(chǎn)生 將磁性粒子2吸引至反應(yīng)表面14的力。
雖然上述描述中僅描述了基于鍵合線16的磁性沖洗應(yīng)用，當(dāng)然，也可 以利用鍵合線實(shí)現(xiàn)其他類(lèi)型的磁性操作。
總而言之，提出了使用平行于磁生物傳感器基板的表面延伸的導(dǎo)體導(dǎo) 線(特別是鍵合線)，來(lái)產(chǎn)生允許操作磁性粒子的磁場(chǎng)梯度。因而，例如可 以提供緊密度測(cè)試。該方法及描述的特定實(shí)施例的益處在于
——?jiǎng)?chuàng)建了具有強(qiáng)梯度的操作磁場(chǎng)；
——該操作磁場(chǎng)在傳感器表面非常均勻；
——鍵合線是集成方案，因而，操作磁場(chǎng)和傳感器良好對(duì)準(zhǔn)； ——增加鍵合線和生物傳感器制造相兼容； ——鍵合線在標(biāo)準(zhǔn)IC制造工藝中可用。
最后，要指出，本發(fā)明中，"包括" 一詞不排除其他部件或步驟，"一 個(gè)"不排除多個(gè)， 一個(gè)處理器或其他單元可以完成多個(gè)裝置的功能。本發(fā) 明在于每一個(gè)新的技術(shù)特征及每個(gè)新技術(shù)特征的組合。此外，權(quán)利要求中 的標(biāo)號(hào)不應(yīng)理解為限制權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1、一種用于操作磁性粒子(2)的微電子設(shè)備(10)，包括a)樣本室(5)；b)具有反應(yīng)表面(14)的基板(15)，所述反應(yīng)表面(14)形成所述樣本室(5)的一個(gè)壁；c)至少一個(gè)磁場(chǎng)發(fā)生器(16)，其在離所述反應(yīng)表面(14)一段距離(d)處、在所述樣本室(5)內(nèi)延伸；d)電源單元(17)，用于為所述磁場(chǎng)發(fā)生器(16)提供電流(Iman)。
2、 如權(quán)利要求1所述的微電子設(shè)備(10)，其特征在于，所述磁場(chǎng)發(fā)生器(16)用于在所述反應(yīng)表面(14)處產(chǎn) 生其梯度(G)基本垂直于所述反應(yīng)表面(14)的操作磁場(chǎng)(Bman)。
3、 如權(quán)利要求1所述的微電子設(shè)備(10)，其特征在于，所述反應(yīng)表面(14)包括用于所述磁性粒子(2)的接合 部位(3)。
4、 如權(quán)利要求1所述的微電子設(shè)備(10)，其特征在于，所述磁場(chǎng)發(fā)生器(16)和所述反應(yīng)表面(14)之間的自 由距離(d)的值的范圍介于所述磁場(chǎng)發(fā)生器(16)的直徑(A)的0.2倍到 5倍之間。
5、 如權(quán)利要求1所述的微電子設(shè)備(10)， 其特征在于，所述磁場(chǎng)發(fā)生器包括筆直延伸的導(dǎo)體(16)。
6、 如權(quán)利要求5所述的微電子設(shè)備(10)， 其特征在于，所述導(dǎo)體由微電子鍵合線(16)實(shí)現(xiàn)。
7、 如權(quán)利要求5所述的微電子設(shè)備(10)，其特征在于，所述導(dǎo)體(16)平行于所述反應(yīng)表面(14)延伸。
8、 如權(quán)利要求1所述的微電子設(shè)備(10)，其特征在于，還包括位于所述基板(15)之上或之內(nèi)的磁傳感器元件 (12)。
9、 如權(quán)利要求1所述的微電子設(shè)備(10)，其特征在于，還包括位于所述基板(15)之上或之內(nèi)的另一磁場(chǎng)發(fā)生 器(11、 13)。
10、 一種用于操作磁性粒子(2)的方法，包括a) 向樣本室(5)提供包括磁性粒子(2)的樣本；b) 向在所述樣本室(5)內(nèi)延伸的磁場(chǎng)發(fā)生器(16)提供電流(Iman)， 用于產(chǎn)生圍繞所述磁場(chǎng)發(fā)生器(16)的不均勻的磁場(chǎng)(Bman)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微電子設(shè)備，具體涉及包括如鍵合線(16)的磁場(chǎng)發(fā)生器的磁性生物傳感器(10)，所述磁場(chǎng)發(fā)生器在樣本室(5)內(nèi)、在離基板(15)的反應(yīng)表面(14)相距距離(d)處延伸。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該設(shè)備包括如GMR傳感器(12)的磁傳感器元件，用于檢測(cè)接合到所述反應(yīng)表面(14)的特定接合部位(3)的磁化粒子(2)。此外，還可以包括集成的磁激勵(lì)導(dǎo)線(11、13)，用于在所述反應(yīng)表面(14)處產(chǎn)生激勵(lì)磁場(chǎng)(B)。在設(shè)備(10)的特定應(yīng)用中，可以通過(guò)用磁場(chǎng)發(fā)生器(16)在樣本室(5)內(nèi)產(chǎn)生不均勻操作磁場(chǎng)(B_man)來(lái)測(cè)試磁性粒子(2)接合的緊密度。
文檔編號(hào)G01N15/06GK101479591SQ200780024161
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2007年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日
發(fā)明者J·W·威克普, J·尼烏文赫伊斯 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司