專利名稱:生物芯片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本實(shí)用新型是關(guān)于一種生物芯片,特別是由一種可使注入的反應(yīng)試劑能均勻覆蓋固著于底面的生物探針的中空容器所組成。
背景技術(shù):
近年來(lái),由于微型化與微機(jī)電技術(shù)的快速發(fā)展,生物芯片已成為用來(lái)研究基因功能及生命科學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)療診斷發(fā)展的重要工具。再加上生物芯片具有體積輕巧、使用樣品(試劑)量少、反應(yīng)速度快、大量平行處理及可拋棄式等優(yōu)點(diǎn),因此已廣泛地應(yīng)用在生物技術(shù)研究上,如基因表型分析與治療、疾病與病毒檢測(cè)、藥物篩選與開(kāi)發(fā)以及個(gè)人化醫(yī)療等方面,而這些應(yīng)用都將會(huì)為整個(gè)人類社會(huì)帶來(lái)革命性的沖擊。
傳統(tǒng)上,生物芯片100的設(shè)計(jì)多為在一載玻片110上固著生物探針112,如圖1所示。使用時(shí),操作者會(huì)將微量樣品滴于載玻片110上,再用蓋玻片120小心地覆蓋上,最后再將整個(gè)芯片100置入特制的反應(yīng)盒內(nèi)進(jìn)行雜交反應(yīng)。但是,采用此覆蓋蓋玻片方式的生物芯片,在使用上很難控制樣品在芯片上的有效體積量,并且在蓋玻片的使用操作上還必須非常小心,避免刮傷芯片上的探針。
而后,為了解決蓋玻片的使用不便以及反應(yīng)體積量的控制不易,發(fā)展出了各式雜交反應(yīng)盒,即將傳統(tǒng)的生物芯片與反應(yīng)盒整合。其設(shè)計(jì)原理相當(dāng)類似,都是利用預(yù)先裁切好的雙面膠薄板材作為框架,雙面膠的上層膠用來(lái)黏著上蓋,下層膠則用來(lái)黏著固著生物探針的載玻片。
參照?qǐng)D2,使用時(shí),操作者先將框架230黏貼于固著生物探針212的載玻片210上,接著注入反應(yīng)試劑,再將上蓋220黏上。另一種則是已將固著生物探針的載玻片310、框架330和上蓋320依序黏貼在一起,操作者在使用時(shí)則通過(guò)上蓋320的小孔322注入反應(yīng)試劑,然后再將小孔322覆蓋住,以免水分從小孔322蒸發(fā),如圖3所示。
此類生物芯片的設(shè)計(jì),確實(shí)解決了蓋玻片與載玻片之間操作的不便性,然而操作者依然必須事先將框架黏貼于載玻片上,并且在完成反應(yīng)之后,操作者須繼續(xù)進(jìn)行芯片清洗與后續(xù)的檢測(cè)反應(yīng),此時(shí)試劑的進(jìn)出則造成相當(dāng)不便。再加上,框架的厚度相當(dāng)薄,因此反應(yīng)試劑注入后會(huì)完全和上下壁面接觸,此時(shí),由于表面張力的作用,注入的試劑將完全靜止,因而反應(yīng)的進(jìn)行僅能靠分子的自由擴(kuò)散來(lái)達(dá)成,難以借助外在的震動(dòng)力量協(xié)助反應(yīng)的加速進(jìn)行。因此,對(duì)于現(xiàn)有的生物芯片實(shí)有改進(jìn)的必要。
發(fā)明內(nèi)容
鑒于以上的問(wèn)題,本實(shí)用新型的主要目的在于提供一種生物芯片,從而大體上解決現(xiàn)有技術(shù)所存在的問(wèn)題。
本實(shí)用新型公開(kāi)的生物芯片,可提供測(cè)試樣品進(jìn)行生化反應(yīng)。
本實(shí)用新型公開(kāi)的生物芯片,可使注入的反應(yīng)試劑均勻覆蓋底面上固著的生物探針。
本實(shí)用新型公開(kāi)的生物芯片,可使注入的反應(yīng)試劑在其內(nèi)自由波動(dòng)。
本實(shí)用新型公開(kāi)的生物芯片,可采用一體成型的方式制造。
因此,為實(shí)現(xiàn)上述目的,本實(shí)用新型公開(kāi)了一種生物芯片,包括一芯片載體,用以固著多個(gè)生物探針;一個(gè)以上反應(yīng)框,對(duì)應(yīng)于生物探針設(shè)置在芯片載體上,其中,反應(yīng)框內(nèi)側(cè)向外傾斜,以形成一傾斜面;以及一上蓋,用以覆蓋反應(yīng)框,且與反應(yīng)框的接觸面密合。
其中,此傾斜面可為向外傾斜的一平面、向外傾斜的一弧面或分段傾斜面。而反應(yīng)框的外側(cè)可向外傾斜,或者是大致上垂直于芯片載體。并且,在反應(yīng)框的頂側(cè)可具有一溝槽。
另外,上蓋可為一拋棄式覆蓋件;或者是由一個(gè)以上的側(cè)邊對(duì)應(yīng)各個(gè)反應(yīng)框的位置而設(shè)置在一蓋底上的結(jié)構(gòu),其中反應(yīng)框的上緣外徑較側(cè)邊內(nèi)徑略小且側(cè)邊的高度小于反應(yīng)框的高度。因而,蓋底會(huì)與反應(yīng)框的頂側(cè)密合,且當(dāng)反應(yīng)框的頂側(cè)具有一溝槽時(shí),蒸發(fā)的反應(yīng)試劑可通過(guò)毛細(xì)作用而導(dǎo)流入溝槽中,并填滿溝槽而形成氣密。
下面結(jié)合具體實(shí)施例給所示附圖,對(duì)本實(shí)用新型作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
圖1是說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的生物芯片的俯視圖;圖2是說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)的生物芯片與其反應(yīng)盒的俯視圖;圖3是說(shuō)明另一現(xiàn)有技術(shù)的生物芯片與其反應(yīng)盒的俯視圖;圖4是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第一實(shí)施例的生物芯片的俯視圖;圖5是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第二實(shí)施例的生物芯片單體的俯視圖;圖6是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第三實(shí)施例的生物芯片單體的俯視圖;圖7是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第三實(shí)施例的生物芯片單體的截面圖;圖8是圖7中的反應(yīng)框的第一實(shí)施例的放大圖;圖9是圖7中的反應(yīng)框的第二實(shí)施例的放大圖;圖10是圖7中的反應(yīng)框的第三實(shí)施例的放大圖;圖11是圖7中的反應(yīng)框的第四實(shí)施例的放大圖;圖12是圖7中的反應(yīng)框的第五實(shí)施例的放大圖;圖13是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第四實(shí)施例的生物芯片單體的俯視圖;圖14是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第五實(shí)施例的生物芯片單體的俯視圖;圖15是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第六實(shí)施例的生物芯片單體的截面圖;圖16是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第七實(shí)施例的生物芯片單體的截面圖;圖17是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第八實(shí)施例的生物芯片單體的截面圖;圖18是圖17中的反應(yīng)框的放大圖;圖19是圖17中的反應(yīng)框覆蓋根據(jù)本實(shí)用新型第一實(shí)施例的上蓋的截面圖;圖20是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第二實(shí)施例的上蓋的俯視圖;圖21是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第三實(shí)施例的上蓋單體的截面圖;圖22是圖21的上蓋覆蓋反應(yīng)框時(shí)的截面圖;圖23是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第四實(shí)施例的上蓋單體的截面圖;圖24是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第九實(shí)施例的生物芯片單體的俯視圖;圖25是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第四實(shí)施例的上蓋單體的俯視圖;圖26是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第十實(shí)施例的生物芯片單體的俯視圖;圖27是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第五實(shí)施例的上蓋單體的俯視圖;圖28是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第十一實(shí)施例的生物芯片的俯視圖;
圖29是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第十二實(shí)施例的生物芯片的俯視圖;圖30是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第十三實(shí)施例的生物芯片的俯視圖;圖31是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第十四實(shí)施例的生物芯片與第六實(shí)施例的上蓋蓋合時(shí)的截面圖;以及圖32是說(shuō)明根據(jù)本實(shí)用新型第十五實(shí)施例的生物芯片與第七實(shí)施例的上蓋蓋合時(shí)的截面圖主要部件符號(hào)說(shuō)明100...............生物芯片110...............載玻片112...............生物探針120...............蓋玻片200...............生物芯片210...............載玻片212...............生物探針220...............上蓋230...............框架300...............生物芯片310...............載玻片320...............上蓋322...............小孔330...............框架410...............芯片載體4102..............內(nèi)凹412...............生物探針414...............分離槽420...............反應(yīng)框4222..............上段4224..............下段422...............傾斜面
424...............溝槽500...............上蓋510...............蓋底520...............側(cè)邊θ.................夾角具體實(shí)施方式
以下舉出具體實(shí)施例以詳細(xì)說(shuō)明本實(shí)用新型的內(nèi)容,并以附圖作為輔助說(shuō)明。說(shuō)明中提及的符號(hào)是參照附圖所示符號(hào)。
參照?qǐng)D4,其為,根據(jù)本實(shí)用新型一實(shí)施例的生物芯片,包括一芯片載體410及一個(gè)以上反應(yīng)框420。其中,反應(yīng)框420設(shè)置在芯片載體410上,以形成開(kāi)口向上的中空容器,且于容器內(nèi)的底面上固著多個(gè)生物探針。換句話說(shuō),在芯片載體410上可固著多個(gè)生物探針412,而各個(gè)反應(yīng)框420對(duì)應(yīng)的各個(gè)生物探針群412設(shè)置在芯片載體410上。本實(shí)施例中,反應(yīng)框420是以一體不可分離的關(guān)系設(shè)置在芯片載體410上。
以下就生物芯片的單體加以詳細(xì)說(shuō)明生物芯片的結(jié)構(gòu)。
請(qǐng)參照?qǐng)D5、6,為本實(shí)用新型一實(shí)施例的生物芯片的單體結(jié)構(gòu)。本實(shí)施例中,此單體是由一芯片載體410和一反應(yīng)框420組成;其中,反應(yīng)框420設(shè)置在芯片載體410上,以形成開(kāi)口向上的中空容器。
芯片載體410的外緣可與反應(yīng)框420的下緣外徑大致上相同,如圖5所示。然而為便于操作者拿取,芯片載體410的外緣亦可較反應(yīng)框420的下緣外徑大,如圖6所示。并且,在超出反應(yīng)框420的下緣外徑的芯片載體410上進(jìn)行標(biāo)示設(shè)計(jì),例如,缺角、凹槽、凸起或穿孔等,以作為使用者辨識(shí)用。
接著,僅以芯片載體410的外緣較反應(yīng)框420的下緣外徑大的單體進(jìn)行下列結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)描述,當(dāng)然芯片載體與反應(yīng)框的下緣外徑大致上相同的單體亦可進(jìn)行下列描述的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)變化。
參照?qǐng)D7,反應(yīng)框420的頂側(cè)與芯片載體410的表面具有一既定高度,此既定高度是依據(jù)欲注入的反應(yīng)試劑的量而定,也就是,當(dāng)注入反應(yīng)試劑時(shí),反應(yīng)試劑的高度不高于此既定高度。其中,此既定高度較佳范圍約為0.1~0.5公分。此外,為使注入的反應(yīng)試劑能均勻覆蓋底面上固著的生物探針,因此在結(jié)構(gòu)上,中空容器的上緣內(nèi)徑略大于下緣內(nèi)徑,也就是,反應(yīng)框420的內(nèi)側(cè)是向外傾斜的一傾斜面422,如圖8、9所示。本實(shí)施例中,此傾斜面422內(nèi)側(cè)與芯片載體410間的較佳夾角θ為約120度。
其中,反應(yīng)框420可為向外傾斜的對(duì)稱結(jié)構(gòu),也就是反應(yīng)框420的外側(cè)亦為向外傾斜,如圖8所示。另外,反應(yīng)框420也可為底寬頂窄的結(jié)構(gòu),也就是反應(yīng)框420的外側(cè)大致與芯片載體410垂直而內(nèi)側(cè)(即,傾斜面422)向外傾斜,如圖9所示。
此時(shí),傾斜面422可為向外傾斜的一平面(如圖8、9所示),也可為向外傾斜的一弧面(如圖10、11所示)。本實(shí)施例中,此弧面可為向反應(yīng)框420外側(cè)凹的弧面(如圖10所示),或者為向反應(yīng)框420內(nèi)側(cè)凹的弧面(如圖11所示)。除此之外,此傾斜面422還可為一分段傾斜面,其中每一段延伸后其內(nèi)側(cè)會(huì)分別與芯片載體形成一夾角,且這些夾角依據(jù)每一段的位置由下向上增加。也就是說(shuō),當(dāng)傾斜面422為兩段式傾斜面時(shí),上段4222延伸后內(nèi)側(cè)會(huì)與芯片載體形成一第一夾角,而下段4224內(nèi)側(cè)會(huì)與芯片載體形成一第二夾角,并且第一夾角會(huì)較第二夾角大,如圖12所示,其中,第一夾角的較佳角度為約120度,而第二夾角的較佳角度為約100度。
再者,為使反應(yīng)試劑能更均勻覆蓋底面上固著的生物探針,可將反應(yīng)框420的交角面作圓角處理(如圖13所示),亦可只針對(duì)反應(yīng)框420內(nèi)側(cè)的交角面作圓角處理(如圖14所示)。
此外,在芯片載體410的下側(cè)可為內(nèi)凹4102,但不影響上側(cè)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),也就是,下側(cè)內(nèi)凹4102而上側(cè)仍為平面的設(shè)計(jì),此可避免設(shè)置于平面上的根據(jù)本實(shí)用新型的生物芯片因表面張力作用導(dǎo)致難以拿取的情況發(fā)生,如圖15、16所示。而設(shè)置于平面上時(shí),芯片載體410的下側(cè)可以四周邊緣與平面接觸(如圖15所示),以可僅以相對(duì)的二周邊緣與平面接觸(如圖16所示)。
此外,參照?qǐng)D17、18,在反應(yīng)框420頂側(cè)可設(shè)計(jì)一溝槽424,當(dāng)反應(yīng)框420與一上蓋蓋合時(shí),反應(yīng)框420的頂側(cè)會(huì)與上蓋密合,以使蒸發(fā)的反應(yīng)試劑可通過(guò)表面張力而填滿溝槽424,進(jìn)而使內(nèi)部呈現(xiàn)氣密狀態(tài)。
另外,根據(jù)本實(shí)用新型的生物芯片更包括一上蓋500。此上蓋500可為一拋棄式覆蓋件,例如黏著片(adhesive strip)等,以便在試劑反應(yīng)期間覆蓋反應(yīng)框420,并與反應(yīng)框420的接觸面密合,如圖19所示。
此外,上蓋500也可為一蓋體盤,此蓋體盤是由一個(gè)以上的側(cè)邊520對(duì)應(yīng)各個(gè)反應(yīng)框的位置而設(shè)置在一蓋底510上,如圖20所示。本實(shí)施例中,側(cè)邊520可以一體不可分離的關(guān)系設(shè)置在蓋底510上。
以下就蓋體盤的單體詳細(xì)說(shuō)明。
參照?qǐng)D21,其顯示一蓋體盤的單體結(jié)構(gòu),根據(jù)該結(jié)構(gòu),蓋體盤是由一蓋底510和一側(cè)邊520所組成一開(kāi)口向下的中空容器。并且側(cè)邊520可以一體不可分離的關(guān)系設(shè)置在蓋底510上。并且,側(cè)邊520的內(nèi)徑較反應(yīng)框420的上緣外徑略大,使上蓋能輕易蓋合;而側(cè)邊520的高度較反應(yīng)框420的高度略小,以確保上蓋能與反應(yīng)框420的接觸面密合,如第22圖所示的組合狀態(tài)。
此時(shí),蓋底510的外緣可與側(cè)邊520的下緣外徑大致相同,如圖22所示。然而,為便于操作者拿取,蓋底510大小也可較側(cè)邊520的下緣外徑大,如圖23所示。
此外,反應(yīng)框420和側(cè)邊520可以圍成大致上矩形;亦可為如圖24、25所顯示的大致上為圓形的反應(yīng)框420和側(cè)邊520分別搭配大致上為矩形的芯片載體410和蓋底510;或者是如圖26、27所顯示的大致上為圓形的反應(yīng)框420和側(cè)邊520分別搭配大致上為圓形的芯片載體410和蓋底510;當(dāng)然亦可配合實(shí)際需求而設(shè)計(jì)成其它各種幾何形狀。
多個(gè)反應(yīng)框420的生物芯片,其反應(yīng)框420可通過(guò)串聯(lián)方式排列(如圖4所示),亦可以矩陣方式排列,如圖28所示。此外,多個(gè)反應(yīng)框的生物芯片可為反應(yīng)框420相連的方式,如圖29所示。并且于芯片載體410可設(shè)計(jì)個(gè)以上的分離槽414,可通過(guò)此分離槽414剝離不使用的芯片載體410,換句話說(shuō),當(dāng)使用多個(gè)反應(yīng)框420的生物芯片時(shí),可通過(guò)分離槽414輕易地折斷芯片載體410,以分離不使用的芯片載體410,如圖30所示。
本實(shí)施例中,其上蓋則搭配具有多個(gè)側(cè)邊520,以配蓋各個(gè)反應(yīng)框420,如圖31、32所示。
前述的各個(gè)實(shí)施例可通過(guò)擠壓射出、真空成型等一體成型式的程序制造。并且可使用塑料材料制造成型。
根據(jù)本實(shí)用新型一實(shí)施例的生物芯片進(jìn)行生化反應(yīng),可同時(shí)進(jìn)行多組測(cè)試,亦可分開(kāi)進(jìn)行檢測(cè)。此外,它是反應(yīng)盒與生物芯片整合的生物芯片,并通過(guò)上蓋的配合,操作者完成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)后,可繼續(xù)在此芯片載體與反應(yīng)框所形成的中空容器內(nèi)進(jìn)行清洗與后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)操作,無(wú)須其它容器的搭配使用。另外,由于垂直側(cè)面設(shè)計(jì)容易發(fā)生反應(yīng)試劑在生物芯片上的體積分布非常不均勻,在試劑中間部分會(huì)有嚴(yán)重下陷的現(xiàn)象,進(jìn)而造成反應(yīng)效率不均的現(xiàn)象;因此,該中空容器為傾斜側(cè)面的設(shè)計(jì),并將側(cè)面交接線作圓角處理,以使反應(yīng)試劑能在最少量的情況下均勻覆蓋芯片底面的生物探針,進(jìn)而反應(yīng)結(jié)果也將較為平均且效率較高。再者,根據(jù)本實(shí)用新型一實(shí)施例的生物芯片,在反應(yīng)框的頂端設(shè)計(jì)有毛細(xì)導(dǎo)水防漏流道(即,溝槽),在搭配上蓋進(jìn)行高溫雜交實(shí)驗(yàn)時(shí),蒸氣在上蓋凝結(jié)水珠,水珠將經(jīng)由毛細(xì)現(xiàn)象導(dǎo)入毛細(xì)導(dǎo)水防漏流道,而形成氣密,防止蒸氣持續(xù)向外蒸散,以維持試劑的體積與濃度。最后,若將注入的反應(yīng)試劑的高度低于反應(yīng)框的內(nèi)壁時(shí),可配合震蕩器的使用以使試劑在中空容器內(nèi)自由波動(dòng),因而試劑具有較佳的擾動(dòng)能量,進(jìn)而提升擴(kuò)散速率,增進(jìn)反應(yīng)速率。傳統(tǒng)上使用蓋玻片或密閉式雜交反應(yīng)盒進(jìn)行反應(yīng)時(shí),其反應(yīng)時(shí)間一般為16小時(shí),然而在此通過(guò)液面可擾動(dòng)的設(shè)計(jì),其反應(yīng)時(shí)間可縮短到兩小時(shí)內(nèi)。
雖然本實(shí)用新型以前述的較佳實(shí)施例公開(kāi)如上,但其并非用以限定本新型,任何本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員,在不脫離本新型的精神和范圍內(nèi),當(dāng)然可作些許的改動(dòng)與修飾,因此本新型的保護(hù)范圍須以權(quán)利要求所界定的范圍為準(zhǔn)。
權(quán)利要求1.一種生物芯片,包括一芯片載體,用以固著多個(gè)生物探針;以及一個(gè)以上反應(yīng)框,對(duì)應(yīng)于該生物探針并設(shè)置在該芯片載體上,其特征在于,該反應(yīng)框的內(nèi)側(cè)為向外傾斜的一傾斜面。
2.如權(quán)利要求1所述的生物芯片,其特征在于該反應(yīng)框是以一體不可分離的關(guān)系設(shè)置在芯片載體上。
3.如權(quán)利要求1所述的生物芯片,其特征在于該傾斜面為向外傾斜的一平面。
4.如權(quán)利要求1所述的生物芯片,其特征在于該傾斜面為向外傾斜的一弧面。
5.如權(quán)利要求1所述的生物芯片,其特征在于該傾斜面為一分段傾斜面。
6.如權(quán)利要求1所述的生物芯片,其特征在于該反應(yīng)框的頂側(cè)與該芯片載體的表面間具有一既定高度。
7.如權(quán)利要求1所述的生物芯片,其特征在于進(jìn)一步包括一上蓋,用以覆蓋該反應(yīng)框,且與該反應(yīng)框的接觸面密合。
8.如權(quán)利要求7所述的生物芯片,其特征在于該反應(yīng)框的頂側(cè)具有一溝槽。
9.如權(quán)利要求7所述的生物芯片,其特征在于該上蓋為一個(gè)以上的側(cè)邊對(duì)應(yīng)該反應(yīng)框的位置而設(shè)置在一蓋底上,并且該反應(yīng)框的頂側(cè)具有一溝槽,其中該反應(yīng)框與該芯片載體的垂直高度較該側(cè)邊的高度大且該反應(yīng)框的上緣外徑較該側(cè)邊的內(nèi)徑略小。
10.如權(quán)利要求9所述的生物芯片,其特征在于該側(cè)邊是以一體不可分離的關(guān)系設(shè)置在該蓋底上。
專利摘要一種生物芯片,用以提供測(cè)試樣品進(jìn)行生化反應(yīng),包括一芯片載體及一個(gè)以上反應(yīng)框;其中,芯片載體上固定多個(gè)生物探針,而反應(yīng)框則對(duì)應(yīng)多個(gè)生物探針并設(shè)置于芯片載體上、以形成開(kāi)口向上的中空容器且內(nèi)側(cè)向外傾斜,由此利用最少劑量的反應(yīng)試劑而能均勻地覆蓋在容器底面的生物探針,此外于反應(yīng)框的頂側(cè)選擇性設(shè)置一溝槽,當(dāng)反應(yīng)框與一上蓋蓋合時(shí),蒸發(fā)的反應(yīng)試劑可通過(guò)毛細(xì)作用而導(dǎo)流入溝槽中并填滿溝槽而形成氣密狀態(tài)。
文檔編號(hào)G01N33/50GK2771861SQ20052000412
公開(kāi)日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2005年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日
發(fā)明者陳建安, 林嘉柏 申請(qǐng)人:晶宇生物科技實(shí)業(yè)股份有限公司