專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新追風(fēng)透骨丸及其質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由植物為原料的醫(yī)藥配制品及其質(zhì)量控制方法，具體涉及一種追風(fēng)透骨丸及其質(zhì)量控制方法的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎是由于老年或其他原因引起關(guān)節(jié)軟骨的非炎癥性退行性變及關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，以關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限和關(guān)節(jié)畸形為主，多累及指關(guān)節(jié)，膝、髖、脊柱等，以膝關(guān)節(jié)最常見(jiàn)。追風(fēng)透骨丸是臨床上用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎有效的中成藥。
收載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十八冊(cè)的一種治療關(guān)節(jié)炎的中成藥“追風(fēng)透骨丸”，它是由制川烏、白芷、制草烏、香附(制)、甘草、白術(shù)(炒)、沒(méi)藥(制)、麻黃、川芎、乳香(制)、秦艽、地龍、當(dāng)歸、茯苓、赤小豆、羌活、天麻、赤芍、細(xì)辛、防風(fēng)、天南星(制)、桂枝、甘松、朱砂24味中藥材制成，具有祛風(fēng)除濕，通經(jīng)活絡(luò)，散寒止痛等功效，用于治療風(fēng)寒濕痹，肢節(jié)疼痛，肢體麻木等癥，臨床療效顯著。
“追風(fēng)透骨丸”的劑型為水蜜丸，采用傳統(tǒng)制丸工藝，藥材經(jīng)磨粉加入黏合劑制丸，再用朱砂、滑石粉、三氧化二鐵、胭脂紅作包衣材料，包衣制成丸劑。朱砂在追風(fēng)透骨丸藥劑中既是一種有效的藥材，有安神、定驚、解毒作用，它又作為包衣材料組成之一，使丸劑成紅褐色，但是朱砂含汞量高，長(zhǎng)期服用可引起體內(nèi)汞的蓄積，人體有汞蓄積中毒的危險(xiǎn)。所以有必要改進(jìn)追風(fēng)透骨丸的處方。
另外，原“追風(fēng)透骨丸”的質(zhì)量控制方法僅是鑒別產(chǎn)品中是否有朱砂、麻黃和羌活的存在。赤芍為本品處方中主要藥材，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗?jié)兊人幚碜饔茫c本品的療效密切相關(guān)。因此，增加該成分的含量測(cè)定能更有效地控制本品的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是改進(jìn)追風(fēng)透骨丸的處方，不用朱砂包衣，又保持原追風(fēng)透骨丸的功效和保留原丸劑的色澤；另一目的是提供一種更有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的方法。
為達(dá)到本發(fā)明的目的采取的技術(shù)方案是由下列重量百分比的中藥材組成，將藥材磨成細(xì)粉，加黏合劑制丸，再用包衣材料包衣制成新追風(fēng)透骨丸，在1g丸劑中含赤芍以芍藥苷計(jì)，不得少于0.5mg，藥材處方量如下制川烏 5.21％ 白芷 5.21％制草烏5.21％制香附 5.21％ 甘草 5.21％炒白術(shù)2.60％制沒(méi)藥 1.05％ 麻黃 5.21％川芎 5.21％制乳香 2.60％ 秦艽 2.60％地龍 5.21％當(dāng)歸2.60％ 茯苓 10.42％ 赤小豆5.21％羌活5.21％ 天麻 2.60％赤芍 5.21％細(xì)辛5.21％ 防風(fēng) 2.60％制天南星 5.21％桂枝2.60％ 甘松 2.60％。
所說(shuō)的包衣材料可以采用滑石粉、三氧化二鐵、四氧化三鐵、赭石、胭脂紅、桃膠、阿拉伯膠、明膠等一種或二種以上的混合材料，為了使新產(chǎn)品的色澤與原追風(fēng)透骨丸的色澤相類(lèi)同，優(yōu)選用滑石粉、三氧化二鐵、胭脂紅、桃膠組成的混合材料進(jìn)行包衣，以采用滑石粉∶三氧化二鐵∶胭脂紅∶桃膠重量比為120～140∶3～8∶1∶2～8的包衣材料為佳。
藥材磨粉后，制丸時(shí)所用的黏合劑可以用蜂蜜組成蜜丸，也可以用米糊、面糊等制成糊丸，優(yōu)選用蜂蜜作黏合劑制成水蜜丸。
新追風(fēng)透骨丸由23味藥材組成，去除了原追風(fēng)透骨丸(24味)中的朱砂，雖然少了一味藥材，我們經(jīng)臨床驗(yàn)證證明與原追風(fēng)透骨丸有同樣的療效，仍是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的良藥。
下面通過(guò)追風(fēng)透骨丸治療骨關(guān)節(jié)炎234例多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)給予證明。
通過(guò)觀察、比較追風(fēng)透骨丸原方拆方去朱砂成分制劑與追風(fēng)透骨丸原方制劑治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎屬于風(fēng)寒濕阻、筋脈瘀滯證候的臨床療效，客觀評(píng)價(jià)并確定追風(fēng)透骨丸原方拆方去朱砂成分后的制劑是否仍具有與追風(fēng)透骨丸原方制劑相似的功能、主治，同時(shí)考察其使用過(guò)程中的安全性。
試驗(yàn)人群符合入選標(biāo)準(zhǔn)的骨關(guān)節(jié)炎屬于風(fēng)寒濕阻、筋脈瘀滯證者共234例。試驗(yàn)組115給藥方案試驗(yàn)組去朱砂新追風(fēng)透骨丸(1號(hào)丸)，口服，每次6克，每日2次。
對(duì)照組含朱砂原追風(fēng)透骨丸(2號(hào)丸)，口服，每次6克，每日2次。
療程28天有效性與安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.臨床控制疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，關(guān)節(jié)炎癥狀計(jì)分減少≥95％，X線顯示正常。
2.顯效疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，關(guān)節(jié)炎癥狀計(jì)分減少≥70％，＜95％，X線顯示明顯好轉(zhuǎn)。
3.有效疼痛等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，關(guān)節(jié)炎癥狀計(jì)分減少≥30％，＜70％，X線顯示好轉(zhuǎn)。
4.無(wú)效疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)無(wú)明顯改善，關(guān)節(jié)炎癥狀計(jì)分減少不足30％，X線顯示無(wú)改變。
安全性指標(biāo)血、尿、便常規(guī)、心、肝、腎功能。
療效結(jié)果1、兩組臨床總療效比較表1 兩組臨床總療效比較(PP分析)

秩和檢驗(yàn) u＝-0.1557P＝0.8763表2 兩組臨床總療效比較(ITT分析，讓步法)

秩和檢驗(yàn) u＝0.9698P＝0.3322
采用ITT分析療效結(jié)果進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，結(jié)果設(shè)Λ＝0.15＞δ，α＝0.05。
試驗(yàn)組有效率＝91.3％；對(duì)照組有效率＝92.44％。
δ＝|試驗(yàn)組有效率-對(duì)照組有效率|＝1.14％。
計(jì)算得u＝3.88＜1.96(α/2的單側(cè)界值)，P＜0.05，差異有顯著性意義。
2、兩組治療后主要臨床癥狀改善程度比較表3兩組夜間臥床休息時(shí)疼痛不適改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝0.3187 P＝0.7500表4兩組晨僵或起床后疼痛加重改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝0.4246P＝0.6711表5兩組行走時(shí)疼痛或不適改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝1.0315 P＝0.3023表6兩組從坐位站立時(shí)疼痛或不適程改善程度比較*

秩和檢驗(yàn)u＝1.2602P＝0.2076
表7 兩組最大行走距離(可以伴痛行走)改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝2.1242P＝0.0337表8 兩組日常活動(dòng)困難程度改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝-0.8190 P＝0.4128表9 兩組上樓梯困難程度改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝0.0755P＝0.9399表10 兩組下樓梯困難程度改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝1.1505 P＝0.2499表11 兩組蹲下或彎曲膝關(guān)節(jié)困難程度改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝-0.4166P＝0.6769
表12 兩組在不平的路面上行走困難程度改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝0.6037 P＝0.5460兩組治療后最大行走距離(可以伴痛行走)的改善程度試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
兩組其他主要臨床癥狀的改善程度組間比較，差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3、兩組治療后主要癥狀消失率比較表13 兩組治療后主要癥狀消失率比較

兩組治療后夜臥疼痛、晨起疼痛、行走疼痛、站起疼痛、伴痛行走、活動(dòng)困難、上樓困難、下樓困難、曲膝困難、行走困難等主要臨床癥狀的消失率兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
4、兩組治療后伴隨癥狀消失率比較表14兩組治療后其它伴隨癥狀消失率比較

兩組治療后除局部畏寒消失率試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，遇風(fēng)寒痛增，得熱痛減、面色晦暗、肢體麻木、舌體胖等的消失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
5、兩組治療后影像學(xué)檢查改善情況比較表15 兩組膝關(guān)節(jié)的X線檢查分級(jí)改善程度比較*

秩和檢驗(yàn) u＝-1.2743 P＝0.2026*治療前試驗(yàn)組共有106例，對(duì)照組共有113例作了X線檢查；治療后試驗(yàn)組共有46例，對(duì)照組共有56例作了X線檢查；試驗(yàn)組45例，對(duì)照組55例治療前后均進(jìn)行X線檢查。
兩組治療后X線檢查分級(jí)改善程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
PP分析試驗(yàn)組臨床控制率為11.01％，顯效率為25.69％，有效率為59.63％，總有效率為96.33％；對(duì)照組臨床控制率為9.57％，顯效率為29.57％，有效率為53.04％，總有效率為92.17％。兩組比較，差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
ITT分析試驗(yàn)組臨床控制率為10.43％，顯效率為24.35％，有效率為56.52％，總有效率為91.30％；對(duì)照組臨床控制率為12.61％，顯效率為28.57％，有效率為51.26％，總有效率為92.44％。兩組比較，差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
采用ITT分析療效(試驗(yàn)組有效率＝91.3％；對(duì)照組有效率＝92.44％)結(jié)果進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，設(shè)定Λ＝0.15＞δ，α＝0.05，結(jié)果表明u＝3.88＜1.96(α/2的單側(cè)界值)，P＜0.05，差異有顯著性意義。
提示兩種制劑治療風(fēng)寒濕阻、筋脈瘀滯證膝骨關(guān)節(jié)炎均有較好的臨床療效，去朱砂制劑與追風(fēng)透骨丸原方制劑具有等效性。
兩組治療后均有較好的改善患者臨床癥狀、體征作用，除治療組治療后最大行走距離改善程度、局部畏寒消失率高于對(duì)照組外，兩組臨床癥狀、體征改善程度、消失率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
安全性檢測(cè)結(jié)果表明兩組治療后均有部分病人血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異常，但均不能證實(shí)其與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。
綜合上述研究結(jié)果表明，兩種制劑治療風(fēng)寒濕阻、筋脈瘀滯證膝骨關(guān)節(jié)炎均有較好的臨床療效，能明顯改善患者臨床癥狀、體征，去朱砂的追風(fēng)透骨丸制劑與追風(fēng)透骨丸原方制劑具有等效性。臨床試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)有明顯損害。追風(fēng)透骨丸去朱砂制劑可用于膝骨關(guān)節(jié)炎屬于風(fēng)寒濕阻、筋脈瘀滯證患者的治療。
為達(dá)到本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供該產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法，其技術(shù)方案是用高效液相色譜法測(cè)定1g丸劑中含赤芍以芍藥苷計(jì)，不得少于0.5mg，高效液相色譜法的色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用甲醇∶水體積比為30∶70的溶液作流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500；對(duì)照品溶液的制備精密稱(chēng)取芍藥苷對(duì)照品，加稀乙醇溶液溶解，制成每1ml溶液中含芍藥苷0.06mg；供試品溶液的制備取本品粉碎成細(xì)粉，取約1g，精密稱(chēng)定，加入等量硅藻土拌勻，置具塞錐形瓶中，加入稀乙醇溶液25ml溶解，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用稀乙醇溶液補(bǔ)足減失的重量，搖勻，離心，取上清液，用0.45μm的微孔濾膜濾過(guò)，即得；測(cè)定分別吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本發(fā)明的有益效果是(1)產(chǎn)品中無(wú)朱砂，不用朱砂包衣，保持原追風(fēng)透骨丸的功效和保留原丸劑的色澤；(2)克服了人體會(huì)有汞蓄積中毒的危險(xiǎn)；(3)可更有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案具體實(shí)施方式
實(shí)施例1稱(chēng)取制川烏、白芷、制草烏、制香附、甘草、麻黃、川芎、地龍、赤小豆、赤芍、羌活、細(xì)辛、制天南星各35.38g，稱(chēng)取炒白術(shù)、制乳香、秦艽、當(dāng)歸、天麻、防風(fēng)、桂枝、甘松各17.69g，稱(chēng)取制沒(méi)藥7.08g，茯苓70.77g制法將以上二十三味藥材粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻。加煉蜜60g與適量水，制丸，干燥。另外，將滑石粉、三氧化二鐵、胭脂紅、桃膠(配比125∶7∶1∶4)混勻作包衣材料，包衣，再干燥，使每10丸重1g，即得成品。
含量測(cè)定高效液相色譜法的色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用甲醇∶水體積比為30∶70的溶液作流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算1500；對(duì)照品溶液的制備精密稱(chēng)取芍藥苷對(duì)照品，加稀乙醇溶液溶解，制成每1ml溶液中含芍藥苷0.06mg；供試品溶液的制備取制得樣品粉碎成細(xì)粉，取約1g，精密稱(chēng)定，加入等量硅藻土拌勻，置具塞錐形瓶中，加入稀乙醇溶液25ml溶解，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用稀乙醇溶液補(bǔ)足減失的重量，搖勻，離心，取上清液，用0.45μm的微孔濾膜濾過(guò)，即得；測(cè)定分別吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，該樣品芍藥苷含量為1.2mg/g。
實(shí)施例2稱(chēng)取藥材與實(shí)施例1相同，制法為將以上二十三味藥材粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻。加煉蜜65g與適量水，制丸，干燥。另外，將滑石粉、三氧化二鐵、胭脂紅、明膠(配比130∶5∶1∶3.5)混勻，做包衣材料，包衣，再干燥，使每10丸重1g，即得成品。含量測(cè)定方法與實(shí)施例1相同，測(cè)得樣品芍藥苷含量為0.9mg/g。
實(shí)施例3稱(chēng)取藥材與實(shí)施例1相同，制法為將以上二十三味藥材粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻。加煉蜜58g與適量水，制丸，干燥。另外，將滑石粉、三氧化二鐵、胭脂紅、阿拉伯膠(配比128∶4∶1∶5)混勻，做包衣材料，包衣，再干燥，使每10丸重1g，即得成品。含量測(cè)定方法與實(shí)施例1相同，測(cè)得樣品芍藥苷含量為1.1mg/g。
實(shí)施例4稱(chēng)取藥材與實(shí)施例1相同，制法為將以上二十三味藥材粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻。加煉蜜60g與適量水，制丸，干燥。另外，將滑石粉、三氧化二鐵、桃膠(配比130∶6∶5)混勻，做包衣材料，包衣，再干燥，使每10丸重1g，即得成品。含量測(cè)定方法與實(shí)施例1相同，測(cè)得樣品芍藥苷含量為1.2mg/g。
實(shí)施例5稱(chēng)取藥材與實(shí)施例1相同，制法為將以上二十三味藥材粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻。加煉蜜65g與適量水，制丸，干燥。另外，將滑石粉、胭脂紅、桃膠(配比130∶4∶5)混勻，做包衣材料，包衣，再干燥，使每10丸重1g，即得成品。含量測(cè)定方法與實(shí)施例1相同，測(cè)得樣品芍藥苷含量為1.0mg/g。
權(quán)利要求
1.一種新追風(fēng)透骨丸含有23味中藥材制川烏、白芷、制草烏、制香附、甘草、炒白術(shù)、制沒(méi)藥、麻黃、川芎、制乳香、秦艽、地龍、當(dāng)歸、茯苓、赤小豆、羌活、天麻、赤芍、細(xì)辛、防風(fēng)、制天南星、桂枝、甘松，其特征在于由下列重量百分比的中藥材組成，將藥材磨成細(xì)粉，加黏合劑制丸，再用包衣材料包衣制成丸劑，在1g丸劑中含赤芍以芍藥苷計(jì)，不得少于0.5mg，藥材處方量如下制川烏5.21％白芷5.21％ 制草烏 5.21％制香附5.21％甘草5.21％ 炒白術(shù) 2.60％制沒(méi)藥1.05％麻黃5.21％ 川芎5.21％制乳香2.60％秦艽2.60％ 地龍5.21％當(dāng)歸 2.60％茯苓10.42％赤小豆 5.21％羌活 5.21％天麻2.60％ 赤芍5.21％細(xì)辛 5.21％防風(fēng)2.60％ 制天南星5.21％桂枝 2.60％甘松2.60％。
2.如權(quán)利要求1所說(shuō)的新追風(fēng)透骨丸，其特征在于所用的包衣材料由滑石粉、三氧化二鐵、胭脂紅、桃膠組成。
3.如權(quán)利要求1所說(shuō)的新追風(fēng)透骨丸，其特征在于用蜂蜜為黏合劑為制成水蜜丸。
4.一種如權(quán)利要求1所說(shuō)的新追風(fēng)透骨丸的質(zhì)量控制方法，其特征在于用高效液相色譜法測(cè)定1g丸劑中含赤芍以芍藥苷計(jì)，不得少于0.5mg，高效液相色譜法的色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用甲醇∶水體積比為20～40∶80～60的溶液作流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500；對(duì)照品溶液的制備精密稱(chēng)取芍藥苷對(duì)照品，加乙醇或甲醇溶液溶解，制成每1ml溶液中含芍藥苷0.06mg；供試品溶液的制備取本品粉碎成細(xì)粉，取約1g，精密稱(chēng)定，加入等量硅藻土拌勻，置具塞錐形瓶中，加乙醇或甲醇溶液25ml溶解，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，放冷，再稱(chēng)定重量，用乙醇或甲醇溶液補(bǔ)足減失的重量，搖勻，離心，取上清液，用0.45μm的微孔濾膜濾過(guò)，即得；測(cè)定分別吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
全文摘要
一種新追風(fēng)透骨丸及其質(zhì)量控制方法,涉及一種由植物為原料的醫(yī)藥配制品及質(zhì)量控制方法。具體涉及一種追風(fēng)透骨丸及其質(zhì)量控制方法的改進(jìn)。它由制川烏、赤芍等13味各5.21％，炒白術(shù)等8味各2.60％，制沒(méi)藥1.05％，茯苓10.42％的重量百分比藥材制成的水蜜丸，用高效液相色譜法測(cè)定在1g丸劑中含赤芍以芍藥苷計(jì)，不少于0.5mg。新追風(fēng)透骨丸無(wú)朱砂，保持原追風(fēng)透骨丸的功效和色澤；克服了人體會(huì)有汞蓄積中毒的危險(xiǎn)；降低了生產(chǎn)成本；可有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號(hào)G01N30/02GK1733256SQ20051003665
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者嚴(yán)志標(biāo), 劉莉蘭, 鄭少鑫, 周立 申請(qǐng)人:廣州敬修堂(藥業(yè))股份有限公司