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使用標記組合在心臟疾病的情況下作出預后判斷的制作方法

文檔序號:5882985閱讀:471來源:國知局
專利名稱:使用標記組合在心臟疾病的情況下作出預后判斷的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及用于診斷心肌梗塞特別是在EKG中無ST抬高的心肌梗塞(NSTEMI)和/或對急性冠狀動脈綜合征進行危險度分層(riskstratification)的方法,通過對所要調查研究的患者進行至少3種標記的測定。此外,本發(fā)明提供了用于實行所述診斷方法的試劑盒。
已知多種標記可用于診斷冠狀動脈疾病如NSTEMI和急性冠狀動脈綜合征,例如肌鈣蛋白T、C反應蛋白(CRP)和腦鈉尿肽(BNP)。這些標記之一的濃度升高與發(fā)生缺血事件包括死亡的可能性升高相關。這在例如以下文獻中有所描述Hamm等(New Engl.J.Med.327(1992),146-150),Hamm等(New Engl.J.Med.340(1999),1823-1629),Heeschen等(The Lancet354(1999),1757-1962),Klootwijk和Hamm(The Lancet353,Suppl.II(1999),10-15),Wei等(Circulation88(1993),1004-1009),De Lemos(New Engl.J.Med.345(2001),1014-1021)。在DeWinter等(Cardiovasc.Res.42(1999),240-245)和De Winter等(Cl in.Chem.46(2000),1597-1603)中,已經確定CRP和肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T是用于對急性冠狀動脈綜合征患者進行危險度分層的2個獨立的標記。
然而,使用1種或2種標記的已知診斷方法的缺點在于不能成功地識別所有高危患者。因此本發(fā)明所基于的目標是發(fā)展一種用于診斷心肌梗塞和/或用于對急性冠狀動脈綜合征進行危險度分層的方法,所述方法可更好地識別高?;颊?。
該目標是這樣實現的對所要調查研究的患者進行至少3種標記的測定,其中測定至少1種神經激素標記,至少1種缺血標記和至少1種炎癥標記。
令人驚奇的是,已發(fā)現神經激素標記、缺血標記和炎癥標記代表3組獨立的危險度指示物,因此,當用于識別危險度增高和/或預后不良的患者時,根據本發(fā)明通過結合這3組標記,可產生累積增加的敏感性和特異性并因此得到更高的預測價值和更高的診斷有效性。而對于接受測試的患者,這可更好地指示合適的治療措施。
由此產生的優(yōu)點是當存在心臟疾病特別是在EKG中無ST抬高的心肌梗塞(NSTEMI)時,與包括測定個別標記的現有診斷方法相比,可以識別并適當處理更多的危險度增高和/或預后不良的患者。根據本發(fā)明在判斷預后時將3種不同的標記組合的結果是可以進一步減少死亡和其它心臟并發(fā)癥病例的發(fā)生數。
本發(fā)明的方法包括測定至少3種標記,其中測定至少1種神經激素標記,至少1種缺血標記和至少1種炎癥標記。
神經激素標記可以選自例如心房(A-型)鈉尿肽(ANP)、腦(B-型)鈉尿肽(BNP)或其各自前肽的N-末端片段NT-ProANP和NT-ProBNP。優(yōu)選ProBNP作為神經激素標記。
可以測定例如肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I作為缺血標記。特別優(yōu)選測定肌鈣蛋白T作為缺血標記。
炎癥標記可以選自例如C反應蛋白(CRP)、白介素特別是IL-6和粘著分子如VCAM和ICAM。優(yōu)選測定CRP或IL-6作為炎癥標記。
優(yōu)選這樣進行本發(fā)明的組合測定,在取自待調查研究的患者的一個或多個樣本中進行所述標記的平行測定。優(yōu)選同時或緊接著在1次或多次測試中研究取自患者的一個或多個樣本例如血液或血清樣本。特別優(yōu)選對單一一份患者樣本進行測定。
組合的標記測定原則上可以基于任何已知的方法進行,使用普通的商業(yè)測定。例如可以使用自動化分析儀進行測定?;蛘?,也可以使用快速測定,例如在急診室、在病房或重癥監(jiān)護室、在救護車或醫(yī)生辦公室中應用,或作為患者自我測試。
所述標記的測定通常通過免疫測定的方法實現,使用針對所述標記的抗體。關于檢測C反應蛋白作為炎癥標記,參見例如Liuzzo等(N.Engl.J.Med.331(1994),417-424),Kuller等(Am.J.Epidem.144(1996),537-547),Price等(J.Immunol.Methods.99(1987),205-211)或Eda等(J.Clin.Lab.Anal.12(1998),137-144)。用于檢測C反應蛋白的特別優(yōu)選的測試是免疫濁度測定,例如Roche Diagnostics GmbH,Mannheim的Tina-Quant-Test。
檢測BNP或NT-ProBNP作為神經激素標記在例如以下文獻中有所描述Richards等(Circulation97(1998),1921-1929),Struthers(Eur.Heart J.20(1999),1374-1375),Hunt等(Clin.Endocrinol.47(1997),287-296),Talwar等(Eur.Heart J.20(1999),1736-1744),Darbar等(Am.J.Cardiol.78(1996),284-287)以及EP-A-0 648 228和WO 00/45176。特別優(yōu)選的測試是電化學發(fā)光免疫測定,例如Roche Diagnostics GmbH,Mannheim的“ECLIA”測試形式。
關于對作為缺血標記的實例肌鈣蛋白T的測定,參見Katus等(Mol.Cell.Cardiol.21(1989),1349-1353),Hamm等(N.Engl.J.Med327(1992),146-150),Ohmann等(N.Engl.J.Med.335(1996),1333-1334),Christenson等(Clin.Chem.44(1998),494-501)和多種其它出版物,以及EP-A-0394819。用于檢測肌鈣蛋白T的特別優(yōu)選的測試是電化學發(fā)光免疫測定,例如Roche Diagnostics GmbH,Mannheim的Elecsys肌鈣蛋白T和Elecsys肌鈣蛋白T STAT測試形式。
本發(fā)明的另一方面是用于診斷急性冠狀動脈綜合征的試劑盒,其包含用于測定至少3種標記的檢測試劑,其中在每種情況下存在至少一種對神經激素標記的檢測試劑,在每種情況下存在至少一種對缺血標記的檢測試劑,和在每種情況下存在至少一種對炎癥標記的檢測試劑。
所述試劑盒優(yōu)選設計成適于進行標記的平行測定,特別是適于對單一一份患者樣本進行測定。有利的是使用用于此目的的檢測試劑,從而可使用單一的測試形式(例如Enzymun測試、電化學發(fā)光測試、濁度測定或在試驗條上進行的快速測定)測定全部3種標記。
所述試劑盒可用于識別危險度增高和/或預后不良的急性冠狀動脈綜合征患者。所述試劑盒可設計成適于在自動化分析儀上進行測定或適于進行快速測定。
本發(fā)明將通過以下實施例作進一步解釋。
實施例實施例1對500名急性冠狀動脈綜合征(NSTEMI)患者進行3種標記-肌鈣蛋白T、NT-ProBNP和CRP的調查研究。用Roche DiagnosticsGmbH,Mannheim的肌鈣蛋白T STAT-Test測定肌鈣蛋白T,用RocheDiagnostics GmbH,Mannheim的Tina-QuantCRP Test測定CRP,并用Roche Diagnostics,Mannheim的ECLIA Test測定NT-ProBNP。根據制造商的使用說明進行各測定。
所有3個參數均能區(qū)分30天預后不良(死亡和心肌梗塞)的患者和30天無事件發(fā)生的患者。


圖1顯示了對于肌鈣蛋白T(TnT)的曲線。
圖2顯示了對于NT-ProBNP的曲線。
圖3顯示了對于CRP的曲線。
此外,通過多變量分析確定了所述3個參數彼此獨立。
圖4顯示了NT-ProBNP值與肌鈣蛋白T值之間的相關性??梢钥闯瞿承┍徽{查研究的患者僅有其中一個參數的值增高。
實施例2對1848名患者進行了三種標記-肌鈣蛋白T、NT-ProBNP和CRP的調查研究。使用來自Roche的分別的ELISA測試測定所有3個參數。實施例1的結果可以提到證實。對于肌鈣蛋白T測定(檢出限0.01pg/L),采用0.1pg/L的截斷值(區(qū)分陽性和陰性),對于NT-ProBNP測定(檢出限5ng/L),采用400ng/L的截斷值。對于CRP測定(檢出限0.5mg/L),采用15.0mg/L的截斷值。NT-ProBNP值非常重要,特別是對于短期預后,例如對于隨后72小時的進程。
圖5顯示了NT-ProBNP值與肌鈣蛋白T值之間的相關性。
圖6顯示了對于所有患者(a)或對于NSTEMI患者(b)的30天隨訪結果,即死亡或心肌梗塞(MI)的百分比與參數NT-ProBNP和肌鈣蛋白T以及其組合的關系。
使用的縮寫NSTEMI無ST段抬高的心肌梗塞VCAMvc粘附分子ICAMic粘附分子ECLIA電化學發(fā)光免疫測定
權利要求
1.用于診斷心肌梗塞和/或對急性冠狀動脈綜合征進行危險度分層的方法,其中對所要調查研究的患者進行至少3種標記的測定,在每種情況下測定至少1種神經激素標記,至少1種缺血標記和至少1種炎癥標記。
2.權利要求1的方法,其中神經激素標記選自A-型鈉尿肽(ANP)、pro-ANP的N-末端片段(NT-ProANP)、B-型鈉尿肽(BNP)和pro-BNP的N-末端片段(NT-ProBNP)。
3.權利要求2的方法,其中測定NT-ProBNP作為神經激素標記。
4.權利要求1的方法,其中缺血標記選自肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I。
5.權利要求4的方法,其中測定肌鈣蛋白T作為缺血標記。
6.權利要求1的方法,其中炎癥標記選自C反應蛋白(CRP)、白介素如IL-6和粘著分子如VCAM或ICAM。
7.權利要求6的方法,其中測定CRP和/或IL-6作為炎癥標記。
8.權利要求1-7之一的方法,用于識別危險度增高和/或預后不良的患者。
9.權利要求1-8之一的方法,其中進行標記的平行測定。
10.權利要求1-9之一的方法,其中對單一一份患者樣本進行測定。
11.權利要求1-10之一的方法,其中在自動化分析儀上進行測定。
12.權利要求1-10之一的方法,其中將所述測定作為快速測定進行。
13.用于診斷心肌梗塞和/或對急性冠狀動脈綜合征進行危險度分層的試劑盒,其包含用于測定至少3種標記的檢測試劑,其中在每種情況下存在至少一種對神經激素標記的檢測試劑,在每種情況下存在至少一種對缺血標記的檢測試劑,和在每種情況下存在至少一種對炎癥標記的檢測試劑。
14.權利要求13的試劑盒,用于進行所述標記的平行測定。
15.權利要求13或14的試劑盒,用于對單一一份患者樣本進行測定。
16.權利要求13-15之一的試劑盒,用于在自動化分析儀上進行測定。
17.權利要求13-16之一的試劑盒,用于將所述測定作為快速測定進行。
18.權利要求13-17之一的試劑盒用于識別危險度增高和/或預后不良的急性冠狀動脈綜合征患者的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于診斷心肌梗塞特別是在EKG中無ST抬高的心肌梗塞(NSTEMI)和/或對急性冠狀動脈綜合征進行危險度分層的方法,通過對所要調查研究的患者進行至少3種標記的測定。此外,本發(fā)明提供了用于實行所述診斷方法的試劑盒。
文檔編號G01N33/53GK1459633SQ03131429
公開日2003年12月3日 申請日期2003年5月14日 優(yōu)先權日2002年5月14日
發(fā)明者C·哈姆, E·施帕努特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
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