專利名稱：一種手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性藥物分離技術(shù)，具體地說是一種手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置。
國際上最常用的手性藥物對映體拆分方法是化學(xué)法、酶法拆分和色譜法。與化學(xué)方法和酶法拆分相比較，色譜法由于具有回收率高，重復(fù)性好、選擇性好、操作簡單、成本低以及開發(fā)時間短等優(yōu)點(diǎn)而倍受人們青睞。為了節(jié)約手性化合物液相色譜制備成本，最具有吸引力的制備色譜技術(shù)是模擬移動床色譜，它將8～12節(jié)色譜柱串聯(lián)起來，用一循環(huán)泵使被分離的樣品在柱內(nèi)不斷循環(huán)達(dá)到所需分離，然后將其在預(yù)定時間和柱位置流出。和一般制備色譜相比，可以用較短的色譜柱分離難分離對象，也可節(jié)約大量的流動相和昂貴的手性固定相。文獻(xiàn)1J.Strube，S.Haumreisser，H.S.Traub，M.Schulte，R.Ditz，Org.Proc.Res.Dev.，1998，2，305；文獻(xiàn)2C.B.Ching，B.G.Lim，J.Chromatogr.，1992，634，215；文獻(xiàn)3M.Schulte，R.Ditz，R.M.Devant，J.N.Kinkel，F(xiàn).Charton，J.Chromatogr.，1997，769，93；文獻(xiàn)4E.R.Francotte，P.Richert，J.Chromatogr.，1997，769，101；文獻(xiàn)5L.S.Pais，J.M.Loureiro，A.E.Rodigues，Chem.Eng.Sci.，1997，52，245；文獻(xiàn)6D.W.Guest，J.Chromatogr.，1997，760，159，由于采用不同的填料和柱子規(guī)模，文獻(xiàn)中報道的模擬移動床色譜分離手性藥物的量一般在每天幾克到一二百克之間。在分離手性藥物時，為了提高產(chǎn)率，進(jìn)樣量通常很大，這時色譜峰會發(fā)生嚴(yán)重的重疊。如果將這部分樣品收集濃縮后再進(jìn)樣，這需要額外的費(fèi)用，同時重疊部分也有一定程度的分離，重新進(jìn)樣會浪費(fèi)掉這部分分離，也就是說會浪費(fèi)一定固定相的利用率。另一種在手性藥物分離中用的較多的制備色譜技術(shù)是再循環(huán)色譜，再循環(huán)色譜可以解決這一問題，它將重疊部分的樣品和新的進(jìn)樣一起進(jìn)入色譜柱中進(jìn)行分離。模擬移動床色譜和再循環(huán)色譜分離進(jìn)樣及采出點(diǎn)相對于濃度分布的位置，是非常相似的，而且再循環(huán)色譜的設(shè)備投資要遠(yuǎn)低于模擬移動床色譜。但是，再循環(huán)色譜間歇操作，其分離效率、樣品的處理量和對溶劑的節(jié)約都要低于模擬移動床色譜。
本發(fā)明的目的是提供一種固定相利用率高、分離效率高的手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置。
本發(fā)明的技術(shù)方案是用計算機(jī)控制，主要由四根色譜柱、三個電磁閥、制備泵組成，其中待拆分的原料容器經(jīng)制備泵、進(jìn)樣電磁閥與預(yù)柱連接，溶劑容器接到進(jìn)樣電磁閥，預(yù)柱通過切換電磁閥與第一～二手性制備柱串聯(lián)后和平衡柱相連，平衡柱輸出端經(jīng)紫外檢測器、收集電磁閥分別至產(chǎn)品收集容器A、B和溶劑回收容器；所述切換電磁閥為六通電磁閥，其具體連接方式為1端接預(yù)柱出口，2、5端接手性制備柱兩端，3、6端接手性制備柱兩端，4端接平衡柱入口；所述進(jìn)樣電磁閥與泵和預(yù)柱相聯(lián)，收集電磁閥與檢測器和三個收集容器相聯(lián)；所述制備泵、三個電磁閥及紫外檢測器與計算機(jī)電連接。
本發(fā)明分離原理是大規(guī)模分離制備手性藥物，要求每次都要大量進(jìn)樣，大量進(jìn)樣可以通過低濃度大體積進(jìn)樣和高濃度進(jìn)樣，出于優(yōu)化操作的考慮高濃度進(jìn)樣更為可取。在這種高濃度進(jìn)樣情況下，樣品在固定相上的吸附呈現(xiàn)強(qiáng)的非線性，同時色譜峰就將產(chǎn)生重疊，重疊部分得不到完全分離。重疊部分兩側(cè)可以得到分離較好，較純的組分，本發(fā)明就是在色譜峰產(chǎn)生重疊部分兩側(cè)將樣品采出，而在峰重疊處進(jìn)樣。這樣在柱系統(tǒng)中產(chǎn)生的樣品濃度分布與模擬移動床色譜和循環(huán)色譜中的相似，而且由本發(fā)明雙柱切換裝置的進(jìn)樣和采出在濃度分布中的位置也與模擬移動床色譜和循環(huán)色譜中的也很相似，都是在峰重疊的部分進(jìn)樣在兩端分離較好的部分采出。本發(fā)明采用雙柱切換結(jié)構(gòu)，其分離過程就是雙柱切換過程，即通過切換電磁閥和兩根手性制備柱完成。如圖2a、2b所示，樣品經(jīng)過切換電磁閥進(jìn)入一根手性制備柱并在其中進(jìn)行分離，當(dāng)保留值小的組分分流出該柱子的時候，切換電磁閥進(jìn)行切換將前端要收集的部分切出系統(tǒng)；當(dāng)前端要收集部分基本上切出系統(tǒng)后，切換電磁閥再次切換，將循環(huán)部分也就是沒有完全分離的部分切到另一根手性制備柱中；在循環(huán)部分完全進(jìn)入所述另一根手性制備柱以后，切換電磁閥切換將后端要收集部分切出系統(tǒng)，如此循環(huán)，達(dá)到操作的穩(wěn)定；在進(jìn)樣量比較小的情況下，對于比較難分的樣品采用循環(huán)的辦法使之在系統(tǒng)裝置中循環(huán)多次以提高分離度，這樣相當(dāng)于在不提高壓力的情況下使柱長增加幾倍；在進(jìn)樣量較大的情況下，采用峰切割的方法使未得到分離的部分在系統(tǒng)裝置中循環(huán)，這樣可以提高手性固定相的利用率和提高產(chǎn)率。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.固定相利用率高，分離效率高。采用本發(fā)明在進(jìn)樣量比較小的情況下，對于比較難分的樣品采用循環(huán)的辦法使之在系統(tǒng)裝置中循環(huán)多次以提高分離度，這樣相當(dāng)于在不提高壓力的情況下使柱長增加幾倍；在進(jìn)樣量較大的情況下，采用峰切割的方法使未得到分離的部分在系統(tǒng)裝置中循環(huán)，這樣可以提高手性固定相的利用率和提高產(chǎn)率。
2.成本低，操作簡單。本發(fā)明與多柱模擬移動床色譜相比較，利用切換電磁閥和手性制備柱的設(shè)計，實現(xiàn)了雙柱切換分離，其設(shè)備成本只有后者的十分之一左右，同時由于本發(fā)明考慮了溶劑回收的問題，因此在節(jié)省溶劑方面本發(fā)明比較接近多柱的模擬移動床，也優(yōu)于通常的制備色譜。進(jìn)一步，樣品只在兩柱之間循環(huán)不再次經(jīng)過泵，其柱外效應(yīng)遠(yuǎn)低于再循環(huán)色譜，加之由計算機(jī)控制，自動化程度高，具有操作簡單和操作模式靈活等優(yōu)點(diǎn)。


圖1為本發(fā)明結(jié)構(gòu)示意圖。
圖2a為圖1中切換電磁通閥一個切換實施例連接示意圖。
圖2b為圖1中切換電磁通閥另一個切換實施例連接示意圖。
圖3a為本發(fā)明雙柱分離原理圖(狀態(tài)1)。
圖3b為本發(fā)明雙柱分離原理圖(狀態(tài)2)。
圖3c為本發(fā)明雙柱分離原理圖(狀態(tài)3)。
圖3d為本發(fā)明雙柱分離原理圖(狀態(tài)4)。
圖4a為圖3c分離過程濃度分布圖(開始)。
圖4b為圖3c分離過程濃度分布圖(結(jié)束)。
圖5a為本發(fā)明實施例中分離華法令純度分析圖，其中分子空間構(gòu)形為S-華法令(S-Warfarin)對映體。
圖5b為本發(fā)明實施例中分離華法令純度分析圖，其中分子空間構(gòu)形為R-華法令(R-Warfarin)對映體。
下面結(jié)合附圖和實施例詳述本發(fā)明。
實施例1如圖1所示，用計算機(jī)15控制，主要由四根色譜柱、三個電磁閥、制備泵組成，其中待拆分的原料容器10經(jīng)制備泵7、進(jìn)樣電磁閥2與預(yù)柱1連接，溶劑容器9接到進(jìn)樣電磁閥2，預(yù)柱1通過切換電磁閥3分別與第一～二手性制備柱41、42串聯(lián)后和平衡柱5相連，平衡柱5輸出端經(jīng)紫外檢測器6、收集電磁閥8分別至產(chǎn)品收集容器A11、B12和溶劑回收容器13；所述切換電磁閥3為六通電磁閥；所述進(jìn)樣電磁閥2和收集電磁閥8為八通電磁閥；所述制備泵7、三個電磁閥及紫外檢測器6與計算機(jī)電連接。
用于手性藥物華法令分離溶劑和樣品由制備泵7打到系統(tǒng)中，樣品首先通過預(yù)柱1再進(jìn)入手性制備柱41、42，由切換電磁閥3的切換在兩個手性制備柱41、42中循環(huán)，分離好的樣品經(jīng)平衡柱5、收集電磁閥8由收集容器A11、B12收集。
經(jīng)對華法令進(jìn)行了連續(xù)的高純度的分離制備，分離后對映體純度可達(dá)到97％以上，產(chǎn)品的純度分析見附圖5a、5b。與普通的制備色譜相比較可節(jié)省溶劑50％以上，而且可以節(jié)省大量的再次處理樣品所耗費(fèi)的能量。
采用切換電磁閥3實現(xiàn)兩根手性制備柱41、42切換連接方法如圖2a、2b所示，同心雙圓代表本發(fā)明采用的六通閥，其連接方式是1端接預(yù)柱1出口，2、5端接手性制備柱41兩端，3、6端接手性制備柱42兩端，4端接平衡柱5入口；用切換電磁閥3將兩個手性制備柱串聯(lián)起來，通過切換電磁閥3的切換改變所述兩根色譜柱的分離先后順序；切換電磁閥3有兩個位置，當(dāng)閥處在如圖2a位置1時，手性制備柱41在前，當(dāng)閥處在如圖2b位置2時，手性制備柱42在前，通過這種切換，可以將要收集的部分切出系統(tǒng)，將沒分開的部分切到另一根柱子中。
組分在系統(tǒng)中分離的情況如圖3a、3b、3c、3d所示，其中樣品經(jīng)過六通切換電磁閥3進(jìn)入第一手性制備柱41并在柱子中進(jìn)行分離如圖3a所示，為狀態(tài)1；當(dāng)保留值小的組分流出該柱子的時候，切換電磁閥3進(jìn)行切換，將前端要收集的部分切出系統(tǒng)，如圖3b所示，為狀態(tài)2；當(dāng)前端要收集部分基本上切出系統(tǒng)后，切換電磁閥3再次切換，將循環(huán)部分，也就是沒有完全分離的部分切到第二手性制備柱42中，如圖3c所示，為狀態(tài)3；在循環(huán)部分完全進(jìn)入第二手性制備柱42以后，切換電磁閥3切換，將后端要收集部分切出系統(tǒng)，如圖3d所示，為狀態(tài)4。其中本發(fā)明在兩個時間上進(jìn)樣，即分別在狀態(tài)3的開始和結(jié)束時進(jìn)樣。這兩種進(jìn)樣在濃度分布上的位置如圖4a、4b所示，進(jìn)樣分別位于循環(huán)部分也就是未分離部分樣品的前后兩端。
本發(fā)明所述制備泵7、三個電磁閥及紫外檢測器6分別通過泵控板、控制電路板及數(shù)據(jù)采集板經(jīng)控制接口(RS-232串口協(xié)議)14與計算機(jī)15電連接，其電路及程序控制部分為現(xiàn)有技術(shù)，紫外檢測器采用市購UV200紫外可變波長檢測器。
權(quán)利要求
1.一種手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置，其特征在于用計算機(jī)(15)控制，主要由四根色譜柱、三個電磁閥、制備泵組成，其中待拆分的原料容器(10)經(jīng)制備泵(7)、進(jìn)樣電磁閥(2)與預(yù)柱(1)連接，溶劑容器(9)接到進(jìn)樣電磁閥(2)，預(yù)柱(1)通過切換電磁閥(3)與第一～二手性制備柱(41、42)串聯(lián)后和平衡柱(5)相連，平衡柱(5)輸出端經(jīng)紫外檢測器(6)、收集電磁閥(8)分別至產(chǎn)品收集容器A、B(11、12)和溶劑回收容器(13)。
2.按照權(quán)利要求1所述手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置，其特征在于所述切換電磁閥(3)為六通電磁閥，其具體連接方式為1端接預(yù)柱(1)出口，2、5端接手性制備柱(41)兩端，3、6端接手性制備柱(42)兩端，4端接平衡柱(5)入口。
3.按照權(quán)利要求1所述手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置，其特征在于所述制備泵(7)、三個電磁閥及紫外檢測器(6)與計算機(jī)(15)電連接。
全文摘要
本發(fā)明涉及手性藥物分離技術(shù)，具體地說是一種手性藥物分離用雙柱切換色譜制備裝置。它用計算機(jī)控制，主要由四根色譜柱、三個電磁閥、制備泵組成，其中待拆分的原料容器經(jīng)制備泵、進(jìn)樣電磁閥與預(yù)柱連接，溶劑容器接到進(jìn)樣電磁閥，預(yù)柱通過切換電磁閥與第一～二手性制備柱串聯(lián)后和平衡柱相連，平衡柱輸出端經(jīng)紫外檢測器、收集電磁閥分別至產(chǎn)品收集容器A、B和溶劑回收容器。本發(fā)明固定相利用率高，分離效率高，成本低，操作簡單。
文檔編號G01N30/46GK1392413SQ0111407
公開日2003年1月22日 申請日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者張曾子, 鄒漢法, 姚平經(jīng), 陳小明, 張強(qiáng) 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所