專利名稱：測量血液凝固相關(guān)參數(shù)的系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用來測量凝固時(shí)間，例如凝血酶原時(shí)間和被激活的部分促凝血 酶原激酶時(shí)間的便攜設(shè)備和方法。
背景技術(shù)：
心房纖維性顫動(dòng)，深靜脈血栓癥、肺栓塞這些情況下或者換了心瓣之后，
必須吃藥來維持正常血液流動(dòng)。最常用的藥是肝素和華法林(warfarin)。肝素是 皮下或靜脈使用。肝素激活一種原生質(zhì)蛋白一一抗凝血酶(antithrombin) III, 后者是包含凝固級(jí)聯(lián)(因子VIIa、 XIa、 IXa、 Xa、 IIa)的蛋白酶的自然抑制劑。 這些蛋白酶被AT-III去活的比率由于肝素的結(jié)合而增加1000倍。華法林通過干擾 維生素K的代謝來抑制隨維生素K而定的凝結(jié)因子II、 VII、 IX和X構(gòu)成的生物活 性形式的有效合成，以及調(diào)節(jié)因子蛋白C、蛋白S和蛋白Z,從而降低血液凝固。 華法林優(yōu)點(diǎn)在于它可以口服。然而華法林定量投藥的復(fù)雜性在于如下事實(shí).'已 知與許多常用藥物和可能在食物中少量出現(xiàn)的其他化學(xué)物質(zhì)相互反應(yīng)。但對(duì)于 這兩種藥，存在有危險(xiǎn)的副作用比如出血。因此為了使治療效果最優(yōu)并使病人 遭受的危險(xiǎn)最小，密切監(jiān)測抗凝固的等級(jí)是血液測試所需要的。兩種凝固測試 測量是常規(guī)使用的凝血酶原時(shí)間和被激活的部分促凝血酶原激酶時(shí)間。這兩 種測試都測量凝結(jié)時(shí)間以估計(jì)病人的基準(zhǔn)止血狀態(tài)或監(jiān)測對(duì)抗凝固治療的反應(yīng) 以及整個(gè)凝固系統(tǒng)的功能和狀態(tài)。測試使用華法林時(shí)的凝血酶原時(shí)間和使用肝 素時(shí)被激活的部分促凝血酶原激酶時(shí)間。這些測試主要在醫(yī)院中用較大型的復(fù) 雜技術(shù)制造的實(shí)驗(yàn)室儀器進(jìn)行，因此必須由合格人員操作。這些類型的測試是 昂貴的并且只能大概一個(gè)月做一次。另一種可能性是使用及時(shí)現(xiàn)場護(hù)理設(shè)備。 在這種情況下病人可以自己完成測試。這使時(shí)間上更好控制像曰常就能做測試。然而，盡管自我管理已經(jīng)顯現(xiàn)出對(duì)口服抗凝血?jiǎng)l]質(zhì)量的改進(jìn)，但這種方法不 太使用。這主要是由于試片的成本并由于實(shí)際設(shè)備使用上的復(fù)雜性。因此需要 新的易于使用而且不貴的現(xiàn)場護(hù)理設(shè)備和方法進(jìn)行血液凝固測試。 使用便攜設(shè)備進(jìn)行凝固測量的方法在以下專利中描述
US 5,908,786: measurement of blood displacement using liquid crystal and heat (使用液晶加熱來測量排血)；
US 6673622 B1: measurement of change in impedance (阻抗變化測量)；
WO 2005/114140: measurement of blood displacement using magnetic heads
(使用磁頭測量排血)；
US 5,302,348: measurement of blood displacement speed (排血速度承!j量)；
US 4,964,728: measurement of blood turbidity by optical means (通過光學(xué) 手段測量血液渾濁度)；
US 2005/0233466: measurement of blood viscosity using ferromagnetic agitator (使用鐵磁攪拌器測量血液粘稠度)；
參考文獻(xiàn) C. Heneghan, Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis( 口服抗凝血?jiǎng)┳晕冶O(jiān)觀U:系統(tǒng)檢查和元分析(meta analysis ))， Lancet 2006， 367:404-11。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明同時(shí)涉及一種對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)血凝度測定計(jì)的改進(jìn)方案和一種備選方案。
大意是它涉及一種測量血液凝固相關(guān)參數(shù)的系統(tǒng)，包括一個(gè)第一通道，適 于容納血樣；該系統(tǒng)至少部分含有可膨脹材料，在被激勵(lì)源激活時(shí)能夠增大自 身體積；所述系統(tǒng)此外還包括幾個(gè)可激勵(lì)區(qū)域，以如下方式靠近所述第一通道 分布當(dāng)所述可激勵(lì)區(qū)域之一被激活時(shí)，所述可膨脹材料增大到這樣的程度， 即通道橫截面在所述可激勵(lì)區(qū)域所在或附近的地方減小。按照該發(fā)明所述的系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施例在從屬權(quán)利要求中限定。 該發(fā)明此外還涉及上面所限定的測量血液凝固相關(guān)參數(shù)的系統(tǒng)的使用方 法。其中凝固時(shí)間基于液體沿通道前進(jìn)多長距離才停下，通過激勵(lì)元件的順次 激活使所述液體前進(jìn)。
發(fā)明思想基于沿通道排血的測量。由位于一種材料中的通道的關(guān)閉來驅(qū)動(dòng) 排血，這種材料在被激勵(lì)因子激活時(shí)可改變自身體積。該設(shè)備包括一種永久性 和一種一次性的部件。該一次性部件與血液接觸并含有血液在其中移動(dòng)的通道。 該永久性部件含有一種電子器件將對(duì)該材料的激活和測量排血進(jìn)行觸發(fā)。它還 含有讀取測試結(jié)果的屏幕。在該文檔其余內(nèi)容中，可膨脹材料將被描述成
PDMSXB，即散布到聚二甲基硅氧垸(PDMS)基質(zhì)中的Expancel珠(beads)，并
且激活方式被描述成由電路的電阻產(chǎn)生的熱。自然可以將這種描述應(yīng)用于具有 在被激勵(lì)因子激活時(shí)改變自身體積的屬性的任何材料。


下面由以下附示說明一個(gè)示例，本發(fā)明將更好理解
圖l是對(duì)整個(gè)設(shè)備(永久性+ —次性部件)的圖示說明；
圖2是帶有塑成在PDMS層中的通道的一次性部件的側(cè)視圖3是帶有塑成在PDMSXB層中的通道的一次性部件的側(cè)視圖4是該一次性部件的俯視圖5是電阻的詳細(xì)視圖6是從主視圖上對(duì)該設(shè)備的機(jī)能圖示說明；
圖7是從側(cè)視圖上對(duì)該設(shè)備的機(jī)能圖示說明；
圖8是從側(cè)視圖上對(duì)該用不可混溶的流體推動(dòng)血液的設(shè)備的機(jī)能圖示說明。 以下的附圖標(biāo)記用在附圖中
1. 印刷電路板(PCB)
2. PDMS層
3. PDMSXB層4. 防護(hù)層5. 覆蓋層6. 通道7. 輸入孔8. 輸出孔9. 電阻10. 收縮區(qū)域11. 永久性部件12. —次性部件13. 測量窗口14. 結(jié)果讀取屏幕15. 血液16. 不可混溶的流體具體實(shí)施方式
一次性部件12由以下各層相疊形成PCB層1、 PDMS層2、 PDMSXB層4、防護(hù)層4和覆蓋層5。產(chǎn)生熱以激活該材料的電阻9印制在PCB層1上。在其中排 血的通道網(wǎng)絡(luò)被塑成在PDMS或PDMSXB層中。該防護(hù)層最好與血液生物適應(yīng) 并/或確保血液與熱材料隔熱。該防護(hù)層可以由兩層相疊組成， 一層確保隔熱和 另一層確保生物適應(yīng)性。覆蓋PDMS的防護(hù)層和覆蓋PDMSXB的防護(hù)層不必相 同。該覆蓋層封閉該通道但最好含有將通道連接到外邊的輸入孔來讓血液進(jìn)入 該設(shè)備以及輸出孔。該一次性部件最好適于包含到該永久性部件中的感應(yīng)裝置， 例如，如果使用光學(xué)裝置，則該一次性部件最好通過例如包含一個(gè)窗口來透過 所用的光線。該通道網(wǎng)絡(luò)最好具有以下屬性 該通道網(wǎng)絡(luò)含有至少兩個(gè)相同的通道能夠同時(shí)完成凝固測試和控制測試 (圖4)。.該網(wǎng)絡(luò)中每一個(gè)小通道都能夠含有完成測試必需的化學(xué)物類并使它們可 與血液混合。
.該網(wǎng)絡(luò)中每一個(gè)小通道都含有斷面收縮，可以阻止血液進(jìn)入該設(shè)備并因此 控制每個(gè)通道中的排血量(圖4)。
該通道網(wǎng)絡(luò)還可以具有以下屬性
.每個(gè)小通道都可以含有幾個(gè)斷面收縮來阻止血液。
.完成該測試必需的化學(xué)物類包含在鏈接到通道網(wǎng)絡(luò)上的蓄液池中。
PCB上印制的電阻最好具有以下屬性
.在每個(gè)通道下第一電阻放置在斷面收縮的上游。電阻的大小決定通遒的排 血量。
斷面收縮下游，相同的電阻沿著一條通道串行并且沿著不同通道并行放置。
.每個(gè)電阻存在于折疊線中。該折疊沿著該電阻越來越遠(yuǎn)以使逐級(jí)加熱可行 并因此逐級(jí)封閉該通道(圖5)。
機(jī)能描述血液樣本從病人中提取，例如用刺血針。該樣本放置在覆蓋孔 上并在該設(shè)備里邊由毛管力或由泵機(jī)構(gòu)升起(圖6.b和7.a)。該血液樣本充滿不 同通道直到它們的斷面收縮，血液在這里由于流體阻力的改變而被阻止。在這 一階段，它可以與完成該測試所需要的活性的化學(xué)物質(zhì)混合。放置在斷面收縮 上游的各個(gè)電阻被加熱并且這部分通道被逐次封閉并將與該電阻大小對(duì)應(yīng)的血 量推進(jìn)到該通道中(圖6.c和7.b)。這使得將要被分析的血液量可以控制。然后 各個(gè)電阻沿著一個(gè)通道逐個(gè)被加熱，控制與每個(gè)后續(xù)加熱之間的時(shí)間量(圖6.d-e 和7.c)。各個(gè)電阻沿著不同的通道同時(shí)被加熱，以比較不同通道中的凝固時(shí)間， 即與不同化學(xué)物質(zhì)混合的血液的凝固時(shí)間。只要血液沒有凝固，它就會(huì)由通道
的關(guān)閉而推進(jìn)，但是一旦凝固它就呆在原地并且通道不會(huì)被封閉(圖6.沐7.d)。 通過例如光學(xué)上確定凝塊呆在哪里并且什么時(shí)候?qū)?yīng)電阻被加熱來計(jì)算凝固時(shí) 間。
為了避免血液與被激活區(qū)域直接接觸，不與血液混溶的另一種流體可以放置在通道中血液的上游。因此這種其他流體是由通道的關(guān)閉而排出的流體，而 且它的排出引起排血(圖8)。
當(dāng)然，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.測量血液凝固相關(guān)參數(shù)的系統(tǒng)包括一個(gè)第一通道(6)，該第一通道適于容納血樣；所述系統(tǒng)至少部分含有可膨脹材料，該可膨脹材料在被激勵(lì)源激活時(shí)能夠增大自身體積；所述系統(tǒng)此外還包括幾個(gè)可激勵(lì)區(qū)域，以如下方式靠近所述第一通道(6)分布當(dāng)所述可激勵(lì)區(qū)域之一被激活時(shí)，所述可膨脹材料增大到這樣的程度，即通道橫截面在所述可激勵(lì)區(qū)域所在或附近的地方減小。
2. 根據(jù)前面權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，還包括至少一個(gè)第二通道，所述第二通 道與所述第一通道平行并在它的一個(gè)末端與所述第一通道相通。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，其中所述材料適于由熱量、光線、PH 的變化或者由化學(xué)、電磁或輻射元件作為激勵(lì)因子來激活。
4. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其中所述材料是包括 Expancel 的混合物。
5. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，與跟所述系統(tǒng)分立的激勵(lì)源 比如激光結(jié)合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的系統(tǒng)，還包括一種激勵(lì)源，比如電阻。
7. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其中所述通道由兩個(gè)水平壁 和兩個(gè)側(cè)壁限定。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中至少一個(gè)所述平行壁由所述可膨脹材 料制成。
9. 根據(jù)前面權(quán)利要求1至6中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其中所述通道橫斷面適 于沿著垂直方向減小。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中兩個(gè)側(cè)壁都由所述可膨脹材料制成。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中所述通道橫截面適于沿著水平方向 減小。
12. 根據(jù)前面權(quán)利要求l至ll中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其中所述材料可膨脹 并且是包括PDMS或生物適應(yīng)材料的混合物。
13. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其中所述通道包括至少一 個(gè)收縮區(qū)域。
14. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)具有多分層結(jié)構(gòu)，依次包括襯底層(1)、可膨脹層(3)、剛性層(2)和覆蓋層(5)，所述襯底層 (1)包含所述激勵(lì)源(9)而且所述通道(6)限定在所述剛性層(2)中。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述襯底層(1)由PCB制成，所述 可膨脹層(3)由PDMSXB等制成，并且所述剛性層(2)由PDMS制成。
16. 根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，還包括感應(yīng)裝置。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中所述感應(yīng)裝置為二極管、光密度或 阻抗測量裝置。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的系統(tǒng)，其中所述感應(yīng)裝置適于位于血液停 止的地方。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的系統(tǒng)，其中所述感應(yīng)裝置適于檢測排血。
20. 包括前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)與至少一個(gè)與所述通道相通 的蓄液池結(jié)合的組件，所述蓄液池適于容納在凝固測試中使用的活性物質(zhì)。
21. 前面權(quán)利要求中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)或組件的用途，用于基于該液體 沿著該通道前進(jìn)多少距離才停止來確定凝固時(shí)間，所述液體由所述激勵(lì)源(9) 順次激活來移動(dòng)。
22. 根據(jù)前面權(quán)利要求1至21中任何一個(gè)所述的多通道系統(tǒng)或組件的用途， 其中每個(gè)通道都用于進(jìn)行一個(gè)測試。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所有通道都用于進(jìn)行同一測試。
24. 根據(jù)前面權(quán)利要求1至20中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)或組件的用途，其特征 在于使用推進(jìn)流體，該推進(jìn)流體不與血液混溶并且位于血液和封閉通道區(qū)域之 間。
全文摘要
測量血液凝固相關(guān)參數(shù)的系統(tǒng)包括一個(gè)第一通道(6)，適于容納血樣；所述系統(tǒng)至少部分含有可膨脹材料，在被激勵(lì)源激活時(shí)能夠增大自身體積；所述系統(tǒng)此外還包括幾個(gè)可激勵(lì)區(qū)域，以如下方式靠近所述第一通道(6)分布當(dāng)所述可激勵(lì)區(qū)域之一被激活時(shí)，所述可膨脹材料增大到這樣的程度——通道橫截面在所述可激勵(lì)區(qū)域所在或附近的地方減小。
文檔編號(hào)F04B19/00GK101317011SQ200680044196
公開日2008年12月3日 申請(qǐng)日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日
發(fā)明者勞倫特·多米尼克·皮弗托, 尼古拉斯·勃朗, 弗雷德里克·內(nèi)特爾, 琳達(dá)·梅特萊夫, 維羅尼克·瓦萊特 申請(qǐng)人:生物技術(shù)公司