專利名稱：利用近紅外光譜對(duì)溶液和分散液進(jìn)行定量分析的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用近紅外光譜對(duì)于溶液和分散液，如用于制藥目的的溶液和分散液，進(jìn)行定量分析的方法和裝置。
背景技術(shù)：
在制藥領(lǐng)域總是希望改善質(zhì)量控制以提高藥品安全性。同時(shí)，要根據(jù)國(guó)際藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(Current Good Manufacturing Practice，cGMP)進(jìn)行制造，所述規(guī)范通過(guò)藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)而制定(如美國(guó)食品和藥品管理局，F(xiàn)DA)。如果嚴(yán)重違反此生產(chǎn)管理規(guī)范，企業(yè)會(huì)被取消藥品生產(chǎn)許可。
藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的一個(gè)重要的部分是物理-化學(xué)和微生物學(xué)的測(cè)試和成品的出廠。在測(cè)試過(guò)程中，檢測(cè)多個(gè)描述該產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)并將其與產(chǎn)品規(guī)格進(jìn)行比較。這些規(guī)格或?qū)戇M(jìn)批文附件或?qū)戇M(jìn)國(guó)際藥典中。當(dāng)所有的規(guī)格被遵守，則該產(chǎn)品可以進(jìn)入市場(chǎng)。這些檢測(cè)參數(shù)之一是必須得到定量確定的有效物質(zhì)含量。定量確定能常以取樣方法和以破壞式的測(cè)試進(jìn)行。作為分析方法優(yōu)先使用液相色譜法或氣相色譜法或也用光譜方法，所述方法都需要進(jìn)行樣品制備。這些方法的特點(diǎn)是有較高的精度，但是分析速度卻非常慢。由此，這些方法并不適合在生產(chǎn)線上，也就是說(shuō)直接在生產(chǎn)期間，提供結(jié)果。
此外，這種測(cè)量還不能在內(nèi)包裝中的產(chǎn)品上進(jìn)行。
這種以抽樣方式進(jìn)行的裝藥檢測(cè)的缺點(diǎn)是，無(wú)法測(cè)得產(chǎn)品中的趨勢(shì)或異常的結(jié)果，例如在裝填懸浮液時(shí)。這存在著這樣的危險(xiǎn)，即藥品作為符合規(guī)格的產(chǎn)品被交付使用，盡管事實(shí)上它并不在交付(規(guī)格)限定的范圍之內(nèi)。這種“不合格”(OOS)-產(chǎn)品比如會(huì)通過(guò)短期的產(chǎn)品問(wèn)題或通過(guò)產(chǎn)品摻雜而產(chǎn)生。
對(duì)于完整的，不只是用取樣方式對(duì)運(yùn)行的生產(chǎn)線上的每個(gè)所生產(chǎn)的單元進(jìn)行檢測(cè)的要求，只能由非破壞性工作的和足夠快速的分析方法來(lái)滿足。這兩種要求原則上可由光譜分析方法來(lái)滿足。但這種方法的絕大部分在沒(méi)有前期的比如通過(guò)試樣的溶解，濃縮或稀釋的樣品制準(zhǔn)的情況下并不適合提供定量分析結(jié)果。通常這種方法也不適合，透過(guò)內(nèi)包裝材料(比如玻璃或塑料)和/或在分散系統(tǒng)中產(chǎn)生可定量評(píng)價(jià)的光譜。只有近紅外射線(NIR)的800-2500nm的較窄的波長(zhǎng)范圍能被用于處理這類任務(wù)。
對(duì)傳送帶輸送的物體監(jiān)控，即進(jìn)行實(shí)時(shí)的和基本上完全監(jiān)控的方法，對(duì)垃圾分選或塑料件的分選是已知的。所述方法部分地應(yīng)用了這種近紅外(NIR)-光譜儀。
EP-B 1030740公開(kāi)了一種用于識(shí)別和分選傳送帶輸送的物體的方法，特別是用于垃圾分選的方法，在這種方法中，借助一種NIR-測(cè)量?jī)x利用光譜分析的方法獲取物體的材料特性并且根據(jù)光譜分析結(jié)果通過(guò)從傳輸帶上取下物體來(lái)進(jìn)行分選。
EP-B 0696236公開(kāi)了一種用于分選塑料件的方法，在該方法中，引導(dǎo)塑料件經(jīng)過(guò)一個(gè)材料識(shí)別系統(tǒng)，所述系統(tǒng)通過(guò)對(duì)一測(cè)量區(qū)內(nèi)的每個(gè)材料件進(jìn)行無(wú)接觸掃描來(lái)確定其材料種類。這種材料識(shí)別系統(tǒng)包含一個(gè)無(wú)接觸工作的材料傳感器，比如一個(gè)微波傳感器，一個(gè)X射線傳感器或一個(gè)在近紅外區(qū)工作的光譜傳感器。
在用于制藥目的裝填懸浮液時(shí)，由于離析過(guò)程，在裝填的過(guò)程中可進(jìn)行搖動(dòng)。這種搖動(dòng)可能導(dǎo)致一部分的被裝填的單元(如藥筒)具有處于所要求規(guī)格范圍以外的(如胰島素的標(biāo)稱值為95.0％至105.0％)的有效物質(zhì)(如胰島素)或助劑(如魚精蛋白硫酸鹽)含量值。
歐洲專利申請(qǐng)EP-A 0887638描述了一種用來(lái)分析運(yùn)動(dòng)樣品的組成成分的方法和裝置，其中采用近紅外(NIR)-照射源，并且檢測(cè)由樣品反射的NIR-射線。作為樣品分析傳送帶上的藥片或膠囊。
高壓液相色譜法(HPLC，high pressure(performance)liquidchromatography)原則上適用于定量分析液態(tài)樣品。但通過(guò)借助于HPLC對(duì)樣品的定量分析進(jìn)行控制有這樣的缺點(diǎn)，即這種方法慢并且不是非破壞性地進(jìn)行的。因此它只適用于抽樣式的質(zhì)量控制?？梢栽O(shè)想，這種方法不適合于這樣的質(zhì)量控制，即其中要檢測(cè)裝填的每個(gè)產(chǎn)品單元的有效物質(zhì)含量是否位于規(guī)格要求之內(nèi)。
Herkert(2001，論文，Eberhard-Karls大學(xué)，圖林根)對(duì)用于包裝線上的藥品進(jìn)行質(zhì)量控制的NIR-方法進(jìn)行了評(píng)估。其工作目標(biāo)尤其是對(duì)光譜儀VisioNIR(Uhlmann Visio Tec GmbH，Laupheim)的評(píng)估。其中，評(píng)估是借助于胰島素懸浮液而進(jìn)行的。
在Herkert的工作中，對(duì)反射射線進(jìn)行檢測(cè)，即檢測(cè)入射的NIR射線的漫射反射射線。其中，只對(duì)三種在其由可溶的和結(jié)晶的胰島素組成的組成成分上不同的胰島素類型進(jìn)行定性的區(qū)分。根據(jù)在原始光譜或分光譜中的光譜的區(qū)別，評(píng)估是否可根據(jù)NIR光譜對(duì)單個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行識(shí)別。借助于主成分分析法(PCA)或VisioNIR-評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)可根據(jù)該區(qū)別進(jìn)行模式識(shí)別。其中沒(méi)有進(jìn)行定量分析。在包裝線上在使用儀器的情況下用這種VisionNIR-光譜儀測(cè)量液體(胰島素懸浮液)是不可能的。在懸浮液上方的玻璃上的和空氣空間中的散射效應(yīng)妨礙了正確地進(jìn)行光譜記錄(見(jiàn)前面引述的Herkert的論文，76頁(yè)，第2段)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，提供一種產(chǎn)品分析方法，所述產(chǎn)品包含例如用于制藥目的溶液和分散液，利用這種分析方法能夠?qū)θ芤褐谢蚍稚⒁褐兴镔|(zhì)進(jìn)行快速的定量確定，并且這種方法不是侵入式的并且非破壞性地工作。尤其是該方法適合于在單位時(shí)間內(nèi)分析大量產(chǎn)品單元，以用于例如在生產(chǎn)過(guò)程中在裝填設(shè)備中或包裝線上裝填時(shí)對(duì)溶液或分散液的組成成分進(jìn)行控制。這里所說(shuō)的控制是指在實(shí)時(shí)的控制，所述控制基本上涵蓋了所有的產(chǎn)品單元。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以用以下步驟應(yīng)用對(duì)產(chǎn)品尤其是運(yùn)動(dòng)中的產(chǎn)品的組成成分進(jìn)行定量的方法用處于近紅外范圍內(nèi)的照射源對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行照射；接收由產(chǎn)品反射的或發(fā)射的射線的，并且對(duì)于一定數(shù)量的不同波長(zhǎng)，提供與所接收的多種波長(zhǎng)的射線的強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的輸出信號(hào)；根據(jù)該輸出信號(hào)利用數(shù)學(xué)方法確定產(chǎn)品是否處于預(yù)先確定的整體標(biāo)準(zhǔn)(Integrittskritrien)之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的方法的特征在于，運(yùn)動(dòng)中的產(chǎn)品含有溶液或均勻的分散液并且根據(jù)該輸出信號(hào)來(lái)定量確定至少一種分散液中的或溶液中包含的物質(zhì)含量。
在本發(fā)明中的定量的意思是，溶液或分散液中包含的、通常為額定值(例如通過(guò)蓋倫氏配方確定的)的±3％，優(yōu)選±5％，特別優(yōu)選±10％，尤其是±20％的范圍內(nèi)的至少一種待確定的物質(zhì)的含量能夠被明確地和正確地確定。明確是指，利用本發(fā)明的方法確定的數(shù)值是可靠的，其中相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不高于1.5％，優(yōu)選不高于1％，特別優(yōu)選不高于0.5％。這里，借助于有效的和被認(rèn)可的基準(zhǔn)方法，如HPLC這樣的色譜法，所確定的基準(zhǔn)值被視為正確的，其中所述基準(zhǔn)值和本發(fā)明的方法所確定的數(shù)值相互的偏差為最大5％，優(yōu)選為3％，特別優(yōu)選為1％。
產(chǎn)品通常在對(duì)NIR-射線透明的容器中含有任意的溶液和分散液。當(dāng)該產(chǎn)品含有分散液時(shí)，則通常是一種液態(tài)分散物，如乳狀液或懸浮液。這種在分散液中所含的、其含量用本發(fā)明的方法來(lái)定量確定的物質(zhì)，只能存在于連續(xù)相或只能存在于分散相但或也可在這兩種相中分布存在。在分散液或溶液可以是溶解和/或分散有有效物質(zhì)的醫(yī)藥產(chǎn)品。在要定量確定含量的物質(zhì)可以是例如藥品的有效物質(zhì)或助劑。例如溶液可以是胰島素溶液，而分散液可以是胰島素懸浮液，該懸浮液懸浮有結(jié)晶的或無(wú)定形的胰島素并且此外有時(shí)含有溶解的胰島素，如NPH-型(中性的含有魚精蛋白的Hagedom胰島素的制品)，NPH-胰島素和溶解的胰島素或胰島素-鋅-懸浮物的混合物。所述胰島素可以是例如人體胰島素或其通過(guò)遺傳方法或酶法改性的類似物。
溶液或分散液可存在于內(nèi)包裝(Primrverpackung)中，例如玻璃或塑料制成的藥筒、安瓿或藥瓶中。所述包裝可處于傳送帶上，并且在例如從裝填裝置到包裝機(jī)的運(yùn)輸過(guò)程中用本發(fā)明的方法進(jìn)行檢查。
本發(fā)明的方法可以以反射結(jié)構(gòu)或傳輸結(jié)構(gòu)實(shí)施。在本方法的一種實(shí)施形式中，以一種傳輸結(jié)構(gòu)進(jìn)行工作，即接收由產(chǎn)品傳輸?shù)纳渚€。
用近紅外范圍的射線源對(duì)需要進(jìn)行成分檢驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行照射。通常這種近紅外范圍包括800至2500nm的波長(zhǎng)范圍。適用的光源例如有水銀-鹵素?zé)簟?br> 由產(chǎn)品反射的或傳輸?shù)纳渚€由一個(gè)射線接收裝置進(jìn)行接收。對(duì)于一定數(shù)量的不同的波長(zhǎng)，提供與所接收的射線強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的輸出信號(hào)。這可以這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)，即，在光譜儀中將所接收的射光分為一定數(shù)量的波長(zhǎng)并用光敏二極管陣列進(jìn)行檢測(cè)。可在一預(yù)定的時(shí)間段內(nèi)每個(gè)光敏二極管的電流進(jìn)行求積分(integrieren)，并隨后借助模擬/數(shù)字(A/D)-轉(zhuǎn)換器將其轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)。
可以根據(jù)運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)品的位置由觸發(fā)裝置—如光電柵欄(Lichtschranke)—來(lái)啟動(dòng)這種積分的時(shí)間段。
根據(jù)對(duì)于不同波長(zhǎng)提供的輸出信號(hào)，可以利用數(shù)學(xué)方法來(lái)定量確定分散液或溶液中所包含的至少一種物質(zhì)的含量。適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)方法是用于多變量數(shù)據(jù)分析的方法。適當(dāng)?shù)姆椒ɡ绨≒LS-法(偏最小二乘法)或主成分分析法(PCA)。所述方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
所述數(shù)學(xué)方法可采用加權(quán)系數(shù)，以便在評(píng)價(jià)過(guò)程中減少在所接收的NIR-光譜中的干擾性的并與組成成分無(wú)關(guān)的變量的影響，并且突出光譜的特征，所述特征在相同產(chǎn)品類型的樣品之間不會(huì)有變化。
通常，通過(guò)借助另一種可選方法來(lái)定量確定溶液或分散液中的至少一種物質(zhì)的含量，進(jìn)行至少一次校準(zhǔn)。
一種用于校準(zhǔn)的優(yōu)選的可選方法是HPLC。這種校準(zhǔn)可在實(shí)施本發(fā)明方法期間以規(guī)則的間隔重復(fù)進(jìn)行。
在本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施形式中，使用了在EP-B 0 887 638中從第5頁(yè)的47行至第8頁(yè)的12行中所描述的數(shù)學(xué)方法。EP-B 0 887 638與此相光的內(nèi)容在本說(shuō)明書中完整地引用。在該文獻(xiàn)中所描述的數(shù)學(xué)方法中采用了加權(quán)系數(shù)。
這里修正了按間隔(如3.8nm)描述光線強(qiáng)度的原光譜數(shù)據(jù)，其中得到一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)值，該標(biāo)準(zhǔn)值與光譜儀和射線接收裝置的特性無(wú)關(guān)。對(duì)這樣進(jìn)行校準(zhǔn)的強(qiáng)度進(jìn)行平滑處理，以使信號(hào)噪音的影響最小化，其中采用高斯平滑函數(shù)。為了使由系統(tǒng)造成的影響最小化，可以對(duì)所述數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)定標(biāo)(autoskalieren)。此外，該光譜的各個(gè)強(qiáng)度在總體波長(zhǎng)范圍上被標(biāo)準(zhǔn)化為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0和一個(gè)方差為1的值。通過(guò)建立一階導(dǎo)數(shù)，可得出各個(gè)光譜在斜率上的差別和各個(gè)產(chǎn)品樣品的頻譜特性。也可以采用2階或0階導(dǎo)數(shù)來(lái)代替一階導(dǎo)數(shù)。
隨后對(duì)于各所測(cè)量的波長(zhǎng)計(jì)算模型光譜和該產(chǎn)品樣品光譜(樣品光譜)之間的差值。如果這個(gè)差值超過(guò)了設(shè)定的限值，則樣品被認(rèn)定為與模型有明顯差別。
這個(gè)模型(主模型)是由不同的產(chǎn)品類型的一定數(shù)量的相同樣品的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)集(組)建立的。同時(shí)計(jì)算出一個(gè)平均值光譜。如果觀察到每個(gè)測(cè)量點(diǎn)(波長(zhǎng))的模型的變化，就可以發(fā)現(xiàn)具有明顯較高的標(biāo)準(zhǔn)偏差的光譜范圍。所述范圍反應(yīng)出對(duì)于不同影響因素—例如玻璃的差別或在藥筒中位置的差別—(具有相同的組成成分的)校準(zhǔn)樣品的變化。為了把所述干擾變量的影響降到最小，計(jì)算加權(quán)系數(shù)。該加權(quán)系數(shù)對(duì)具有較小標(biāo)準(zhǔn)偏差的光譜范圍進(jìn)行高于具有大標(biāo)準(zhǔn)偏差的光譜范圍的加權(quán)。對(duì)于每個(gè)波長(zhǎng)由的強(qiáng)度值之間的間距的標(biāo)準(zhǔn)偏差和模型的強(qiáng)度值的標(biāo)準(zhǔn)偏差獲得所述加權(quán)系數(shù)。
接下來(lái)，在使用所述加權(quán)系數(shù)的情況下，計(jì)算校準(zhǔn)取樣數(shù)據(jù)集中的每一個(gè)數(shù)據(jù)集的歐幾里得距離。所述值的平均值對(duì)應(yīng)于模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差。在建立模型的最后還要計(jì)算模型的平均的歐幾里得距離。在模型標(biāo)準(zhǔn)偏差中給定這個(gè)值作為基準(zhǔn)量。
在本發(fā)明的方法實(shí)施過(guò)程中，對(duì)每個(gè)產(chǎn)品樣品所獲得的光譜與所述模型光譜相對(duì)比。為此，計(jì)算對(duì)于每個(gè)波長(zhǎng)的強(qiáng)度和相應(yīng)的模型強(qiáng)度之間的歐幾里得距離，其中，對(duì)于每個(gè)波長(zhǎng)采用加權(quán)系數(shù)。所采用的加權(quán)系數(shù)在建立模型時(shí)獲取。結(jié)果被用于計(jì)算樣品的歐幾里得距離。它在模型標(biāo)準(zhǔn)偏差中被指定作為基準(zhǔn)量。
樣品的歐幾里得距離值最終與一固定的界限值相比較。這個(gè)界限值由模型的平均歐幾里得距離和概率范圍而計(jì)算得出。
用以上述的數(shù)學(xué)方法能夠檢驗(yàn)溶液和分散液的組成成分。當(dāng)檢驗(yàn)分散液的組成成分時(shí)，則在本方法的一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中在確定步驟中采用基于溶液獲得的加權(quán)系數(shù)。此時(shí)，以其為基礎(chǔ)獲得加權(quán)系數(shù)的溶液最好包含與分散液相同的待定量確定的物質(zhì)。所述物質(zhì)在分散液中分散地并附加地溶解地存在，或者—總體上的—在連續(xù)的相和分散的相之間分布存在。
例如胰島素懸浮液含有一部分溶解的胰島素和一部分結(jié)晶態(tài)的懸浮胰島素。在胰島素含量恒定時(shí)，這部分結(jié)晶態(tài)的胰島素會(huì)在較大的范圍內(nèi)變化。在這種情況下，已經(jīng)證明在確定步驟中采用基于純胰島素溶液獲得的加權(quán)系數(shù)是有利的。采用純?nèi)芤旱募訖?quán)系數(shù)時(shí)可消除由懸浮結(jié)晶體引起的散射效果的影響。
利用所述數(shù)學(xué)評(píng)價(jià)方法，可以以高速進(jìn)行產(chǎn)品的分析，例如在一個(gè)只有5ms的時(shí)間窗口之內(nèi)。這使得可在一個(gè)短的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行大量的產(chǎn)品分析。此外所述方法是非侵入式地并且非接觸地工作。因此例如很好地適合對(duì)包裝線上的產(chǎn)品進(jìn)行分析或適合與用于藥筒或瓶的裝填裝置相結(jié)合對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析。所述分析可實(shí)時(shí)地進(jìn)行并且可以對(duì)包裝線上輸送的產(chǎn)品的100％進(jìn)行測(cè)量。利用本發(fā)明的方法每秒可對(duì)至少3個(gè)，優(yōu)選最少8個(gè)或甚至50個(gè)或更多的產(chǎn)品前后順序地進(jìn)行分析。因此，所述方法例如適于在制造、填充和/或包裝用于制藥目的的溶液和分散液時(shí)對(duì)產(chǎn)品單位進(jìn)行(質(zhì)量)控制。
利用本發(fā)明的方法例如可以，在用于制藥目的溶液或分散液裝填過(guò)程中，可以從抽樣產(chǎn)品的控制轉(zhuǎn)入100％的產(chǎn)品控制。
本發(fā)明的內(nèi)容還包括，一種用于確定運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)品中的至少一種物質(zhì)的定量含量的裝置，所述產(chǎn)品包括容器中的溶液或分散液，所述裝置包括一個(gè)照射源，所述照射源發(fā)射在近紅外范圍內(nèi)的射線，以照射產(chǎn)品；一個(gè)接收由產(chǎn)品反射或傳輸?shù)纳渚€的射線接收裝置；一個(gè)用于接收從射線收接裝置中發(fā)出射線的和用于對(duì)于一定數(shù)量的不同波長(zhǎng)提供與所接收的射線強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的輸出信的光譜儀；一個(gè)用于根據(jù)輸出信號(hào)對(duì)分散液或溶液中包含的至少一種物質(zhì)的含量進(jìn)行定量確定的裝置。
所述射線接收裝置可具有凸透鏡和光纖。所述光譜儀作為檢測(cè)器可具有光敏二極管陣列。
所述裝置最好附加地還具有一個(gè)校準(zhǔn)裝置，利用所述校準(zhǔn)裝置根據(jù)另一種可選的方法確定至少一種物質(zhì)的定量含量，例如高壓液相色譜法。
此外，所述裝置還可附加地具有一個(gè)分選裝置，利用所述分選裝置可以分選出用本發(fā)明的方法探測(cè)到的不符合規(guī)格的產(chǎn)品。不符合規(guī)格的產(chǎn)品是指不在預(yù)先規(guī)定的整體標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)的產(chǎn)品。
如果所述裝置(還)用于分散液的定量分析，則所述裝置最好還包括一個(gè)用于在對(duì)分散液進(jìn)行分析之前使待定量的分散液均勻化的裝置。例如可在容器中通過(guò)搖動(dòng)機(jī)構(gòu)或通過(guò)旋轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)使所述分散液均勻化。但均勻化也可已經(jīng)通過(guò)裝填過(guò)程實(shí)現(xiàn)。
所述裝置還可具有一個(gè)用于識(shí)別產(chǎn)品位置的裝置，比如成像系統(tǒng)或光電柵欄。
所述裝置可與裝填裝置結(jié)合使用，在所述裝填裝置中將溶液或分散液裝填到內(nèi)包裝中。所述裝置也可以是所述裝填裝置的組成部分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施形式中，提供一種裝置，所述裝置的作用是光線傳輸，其中所述裝置具有將由照射源發(fā)射出的射線引導(dǎo)到產(chǎn)品的位置的光纖。
具體實(shí)施例方式
下面參考附圖詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。


圖1示意性地示出本發(fā)明的裝置，這個(gè)裝置按傳輸方式工作。這個(gè)裝置包括一個(gè)照射源(1)，例如鎢-鹵素?zé)?。由所述照射源發(fā)射的近紅外線由凸透鏡(2)進(jìn)行照準(zhǔn)并借助于光纖(3)引導(dǎo)到產(chǎn)品(4)處。所述產(chǎn)品例如可以是含有懸浮物的玻璃注射藥瓶，并且，所述產(chǎn)品例如從裝填裝置起在傳送帶上被引導(dǎo)經(jīng)過(guò)光纖(3)的端部。
由產(chǎn)品(4)傳送的射線由一個(gè)凸透鏡(5)校準(zhǔn)并且借助于光纖傳導(dǎo)給光譜儀(6)。在光譜儀(6)中，包含被射穿的產(chǎn)品(4)的光譜信息的傳送的射線，借助于一個(gè)格柵(7)分成具有不同波長(zhǎng)的射線并且由一個(gè)光敏二極管陣列(8)檢測(cè)。由光敏二極管陣列根據(jù)波長(zhǎng)檢測(cè)到的強(qiáng)度值借助一個(gè)A/D-轉(zhuǎn)換器(9)轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號(hào)，并且在確定裝置(10)中—例如PC機(jī)中—進(jìn)行評(píng)價(jià)。
示例1對(duì)胰島素填裝進(jìn)行(質(zhì)量)監(jiān)控目的是對(duì)100％的所裝填的胰島素安瓿的胰島素含量進(jìn)行定量控制。這里，所裝填的胰島素懸浮液的胰島素含量應(yīng)該與探測(cè)值只有最大+/-5％的偏差。應(yīng)該可以準(zhǔn)確無(wú)誤地檢測(cè)到異常情況。
為了對(duì)模擬胰島素裝填的監(jiān)控，利用一組在內(nèi)包裝中含有結(jié)晶Insuman Basal-胰島素的校準(zhǔn)樣品進(jìn)行校準(zhǔn)，接著對(duì)產(chǎn)品樣品進(jìn)行檢查。為了校準(zhǔn)，采用具有精確已知的為額定含量的90至120％的胰島素含量的胰島素藥筒。利用HPLC確定基準(zhǔn)值。在測(cè)量前對(duì)藥筒進(jìn)行徹底的搖動(dòng)，以存在均勻的懸浮液。
利用一個(gè)光敏二極管陣列-光譜儀(MCS 511 NIR 1.7)在傳輸中接收胰島素光譜。測(cè)量的波長(zhǎng)范圍為960至1760nm，其中對(duì)960至1360nm的波長(zhǎng)范圍進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用20W的鹵素?zé)糇鳛镹IR-光源。通常將光譜儀與基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。采用一個(gè)BG5濾波器和一個(gè)BG9濾波器作為參考。
為了對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理，對(duì)光譜進(jìn)行平滑處理和標(biāo)準(zhǔn)化。以0階導(dǎo)數(shù)使用所述光譜。此時(shí)胰島素樣品的散射特性保持在光譜中。
接著，借助多變量的評(píng)價(jià)方法對(duì)光譜進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用PLS(偏最小二乘法)-回歸作為回歸法。當(dāng)然也可以采用其它的多變量評(píng)價(jià)方法。通過(guò)回歸，建立胰島素試樣的光譜信息和胰島素含量之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。借助所述關(guān)系以后可以從未知樣品的光譜中計(jì)算出該樣品的胰島素含量。
圖2示出對(duì)于Basal-胰島素-校準(zhǔn)樣品用HPLC測(cè)量的和由NIR-傳輸光譜測(cè)量的(分別以額定含量的百分比來(lái)表示)的胰島素-總含量的值之間的相關(guān)性?？梢钥闯觯蒒IR-光譜測(cè)得的值和用HPLC測(cè)得的值之間存在好的相關(guān)性。
接著，對(duì)來(lái)自胰島素-生產(chǎn)過(guò)程的過(guò)程樣品進(jìn)行研究。所述樣品是在日常生產(chǎn)過(guò)程中取得并作為無(wú)法使用而廢棄的樣品。借助于多變量的回歸方程從NIR-光譜中獲得胰島素的含量。接著借助HPLC對(duì)相同安瓿的進(jìn)行研究。
圖3示出用HPLC所確定的胰島素-總含量，圖4示出用在本說(shuō)明書中所說(shuō)明的評(píng)價(jià)方法從NIR-光譜中確定的所研究樣品(分別用IE表示)的胰島素-總含量。
從NIR-傳輸光譜中和用HPLC獲得的值顯示出良好的一致性。很明顯，借助HPLC測(cè)得的異常情況完全能夠借助平滑的和標(biāo)準(zhǔn)化的NIR-傳輸光譜檢測(cè)到。
示例2對(duì)胰島素裝填進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控的目的是對(duì)100％的所裝填胰島素安瓿的胰島素含量進(jìn)行定量控制。這里，所裝填的胰島素懸浮液的胰島素含量與所標(biāo)稱的數(shù)值應(yīng)該只有最大+/-5％的偏差。應(yīng)該可以準(zhǔn)確無(wú)誤地檢測(cè)到異常情況。監(jiān)控應(yīng)該或在裝填期間在運(yùn)動(dòng)的胰島素藥筒上進(jìn)行，或者在裝填后在已裝填的胰島素藥筒上進(jìn)行。在這兩種情況下，測(cè)量都是透過(guò)內(nèi)包裝物(玻璃藥筒)并在運(yùn)動(dòng)的被測(cè)物體中進(jìn)行的。
為了模擬在裝填胰島素藥筒時(shí)存在的速度，采用EISAI Machinery公司288型的光學(xué)控制機(jī)。這種機(jī)器可以用胰島素藥筒(懸浮液)裝填，并能使所述藥筒旋轉(zhuǎn)，從而借助與注射瓶中含有的金屬球形成均勻的懸浮液。在這種機(jī)器中安裝有NIR-測(cè)量裝置，其結(jié)構(gòu)參見(jiàn)圖1所示。測(cè)量以每分鐘150瓶的效率在運(yùn)動(dòng)的、處于轉(zhuǎn)動(dòng)中的藥筒中進(jìn)行。這里要注意的是，在測(cè)量時(shí)刻存在均勻的懸浮液。所安裝的測(cè)量裝置由一個(gè)50W的鹵素?zé)?Comar 12LL50)，一個(gè)用于帶有可將射線的焦點(diǎn)聚焦在胰島素藥筒中心的集成凸透鏡的燈的保持架(例如Comar 20LH00)，一個(gè)第二凸透鏡(例如Comar 80TC50)，所述第二凸透鏡校準(zhǔn)所傳輸?shù)纳渚€并且通過(guò)一個(gè)耦合器(例如Zeiss，Nr.772571-9020-000)和一個(gè)光纖(如Zeiss，CZ-#1050-724)將所述射線輸送給一個(gè)光敏二極管陣列-檢測(cè)器(Zeiss，MMSNIR NR.301261)。對(duì)檢測(cè)器處的模擬信號(hào)進(jìn)行數(shù)字化并將其讀取到文本文件中。在大約900至1670nm范圍上在總共128個(gè)光敏二極管上測(cè)量射線。測(cè)量的時(shí)刻由一個(gè)光電柵欄(Wenglor，UM55PA2 & 083-101-202)來(lái)觸發(fā)，所述光電感應(yīng)器在藥筒通過(guò)射線通道時(shí)控制光譜的記錄。PDA-檢測(cè)器在每個(gè)測(cè)量日首先與Spektralon進(jìn)行對(duì)比。
用所述裝置測(cè)定了Insuman Basal、Insuman Comb 25和InsumanComb 50型的胰島素制品(懸浮液)。光譜記錄的時(shí)長(zhǎng)為8微秒[ms]。
利用在本說(shuō)明書中所述的方法對(duì)比模型光譜對(duì)胰島素光譜進(jìn)行評(píng)價(jià)。模型光譜和其變化性通過(guò)對(duì)8個(gè)裝有水的藥筒進(jìn)行測(cè)量而獲得。對(duì)所述模型光譜和胰島素光譜進(jìn)行平滑處理并自動(dòng)定標(biāo)。接下來(lái)在采用波長(zhǎng)特有的加權(quán)系數(shù)的情況下，計(jì)算每個(gè)胰島素光譜與平均模型光譜之間的歐幾里得距離。
對(duì)于每種胰島素制品類型Insuman Basal、Insuman Comb 25和Insuman Comb 50，制備不同濃度的樣本，并計(jì)算到模型光譜的歐幾里得距離。在圖5中，以Insuman Comb 25為例示例性地示出，對(duì)于不同的制品類型，胰島素含量與歐幾里得距離的相關(guān)性。其中還可以看出這種方法的精度，因?yàn)槭境隽?次重復(fù)測(cè)量。對(duì)于每個(gè)制品類型得出一個(gè)校準(zhǔn)函數(shù)(二階多項(xiàng)式)，利用這個(gè)函數(shù)可將歐幾里得距離換算成胰島素含量。在將歐幾里得距離換算成胰島素含量之后，必須考慮到兩個(gè)校正系數(shù)。必須針對(duì)被測(cè)物的溫度對(duì)所述胰島素含量進(jìn)行校正。還可附加地用到一個(gè)制品特有的系數(shù)，所述系數(shù)來(lái)源于懸浮液中不同的結(jié)晶體尺寸分布。因此也可根據(jù)第一批20個(gè)結(jié)果用百分比表示含量。此時(shí)根據(jù)一次裝填的第一批藥筒，就可以以額定值的百分比的形式得到所述含量。另一方面，所測(cè)得的胰島素含量還可針對(duì)一個(gè)因素/系數(shù)進(jìn)行校正，所述系數(shù)由樣品未校正的值與并行測(cè)量的胰島素含量的比得出。在圖6中，利用樣品16獲得所述校正系數(shù)，并且以這種方式示例性地對(duì)Insuman Comb25的其它制品類型的一系列未知含量的藥筒進(jìn)行評(píng)價(jià)。這里采用的是在日常生產(chǎn)過(guò)程中所獲得的并作為不合格品廢棄的樣品。沒(méi)有使用溫度的校正系數(shù)，因?yàn)樵跍y(cè)度過(guò)程中(溫度)沒(méi)有差別。其它的樣本以取樣的方式用HPLC進(jìn)行分析。
可以看到，用本發(fā)明的方法所得出的結(jié)果(黑色四角形)與通過(guò)傳統(tǒng)的方法獲得的結(jié)果(HPLC，黑色叉)相一致。無(wú)論一值處于95到105％的界限之內(nèi)或之外，都可以明確地和精確地進(jìn)行評(píng)價(jià)。
權(quán)利要求
1.用于對(duì)產(chǎn)品的組成成分進(jìn)行量化的方法，包括以下步驟用近紅外范圍內(nèi)的照射源照射產(chǎn)品；接收由產(chǎn)品反射的或傳輸?shù)纳渚€，并對(duì)于一定數(shù)量的不同波長(zhǎng)，提供與所接收的射線的強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的輸出信號(hào)；根據(jù)所述輸出信號(hào)，利用數(shù)學(xué)方法確定產(chǎn)品是否處于預(yù)先規(guī)定的整體標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，其特征在于，運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)品包含溶液或均勻的分散液，并根據(jù)所述輸出信號(hào)定量確定至少一種包含在所述分散液或溶液中的物質(zhì)的含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述產(chǎn)品是運(yùn)動(dòng)的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述產(chǎn)品包含分散液，并且所述至少一種物質(zhì)以分散液的分散的相和/或連續(xù)的相存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，接收由所述產(chǎn)品傳輸?shù)纳渚€。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，通過(guò)利用另外一種可選方法定量確定溶液中或分散液中的所述至少一種物質(zhì)的含量，進(jìn)行至少一次校準(zhǔn)，。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，采用HPLC作為所述另外的可選方法。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述確定步驟利用加權(quán)系數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，所述產(chǎn)品包含一種分散液，并且在確定步驟中采用基于溶液獲得的加權(quán)系數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，用于獲得加權(quán)系數(shù)的溶液與分散液含有相同的待進(jìn)行定量確定的物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于，所述包含在分散液中的物質(zhì)在連續(xù)的相和分散的相之間分布存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述產(chǎn)品含有包含結(jié)晶的和/或溶解的胰島素的分散液。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)品是一種內(nèi)包裝中的溶液或分散液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)品是一種胰島素安瓿或胰島素藥筒。
14.用于確定運(yùn)動(dòng)產(chǎn)品中的至少一種物質(zhì)的定量含量的裝置，所述產(chǎn)品包括容器中的溶液或均勻分散液，所述裝置包括一個(gè)照射源，所述照射源在近紅外范圍內(nèi)發(fā)射射線，以照射產(chǎn)品；一個(gè)接收由產(chǎn)品反射或傳輸?shù)纳渚€的射線接收裝置；一個(gè)用于接收來(lái)自射線接收裝置的射線并用于對(duì)于一定數(shù)量的不同波長(zhǎng)提供與所接收的射線的強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的輸出信號(hào)的光譜儀；一個(gè)用于根據(jù)所述輸出信號(hào)定量確定包含在分散液或溶液中的至少一種物質(zhì)的含量的裝置。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的裝置，其特征在于，所述光譜儀具有一個(gè)用于將所接收射線分成一定數(shù)量的波長(zhǎng)以通過(guò)一個(gè)光敏二極管陣列檢測(cè)的裝置。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的裝置，其特征在于，所述照射源是水銀-鹵素?zé)簟?br> 17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述裝置還附加具有光纖，所述光纖將由照射源發(fā)射的射線傳導(dǎo)至所述產(chǎn)品處。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述射線接收裝置具有凸透鏡和光纖。
19.根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述定量確定裝置利用加權(quán)系數(shù)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的裝置，其特征在于，基于溶液獲得所采用的加權(quán)系數(shù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求14至20中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述裝置還附加地具有校準(zhǔn)裝置，利用所述校準(zhǔn)裝置可按另一種方法確定所述至少一種物質(zhì)的定量含量。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的裝置，其特征在于，所述校準(zhǔn)裝置包括實(shí)施高壓液相色譜法。
23.根據(jù)權(quán)利要求14至22中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述裝置還附加地包括用于分選出不在預(yù)先確定的整體標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)的產(chǎn)品的分選裝置。
24.根據(jù)權(quán)利要求14至23中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述裝置還附加包括用于使待定量的分散液均勻化的裝置。
25.根據(jù)權(quán)利要求14至24中任一項(xiàng)的裝置，其特征在于，所述裝置附加地包括一個(gè)用于識(shí)別產(chǎn)品位置的裝置。
26.根據(jù)權(quán)利要求14至25中任一項(xiàng)所限定的裝置的應(yīng)用，用于在以制藥為目的的溶液或分散液的制造、裝填和/或包裝過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品單元進(jìn)行質(zhì)量控制。
27.用于裝填溶液和分散液的裝填裝置，包括根據(jù)權(quán)利要求14至25中任一項(xiàng)的裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于對(duì)產(chǎn)品的組成成分進(jìn)行量化的方法，包括以下步驟用近紅外范圍內(nèi)的照射源照射產(chǎn)品；接收由產(chǎn)品反射的或傳輸?shù)纳渚€，并對(duì)于一定數(shù)量的不同波長(zhǎng)，提供與所接收的射線的強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的輸出信號(hào)；根據(jù)所述輸出信號(hào)，利用數(shù)學(xué)方法確定產(chǎn)品是否處于預(yù)先規(guī)定的整體標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)品包含溶液或均勻的分散液，并根據(jù)所述輸出信號(hào)定量確定至少一種包含在所述分散液或溶液中的物質(zhì)的含量。本發(fā)明還涉及一種用于實(shí)施所述方法的裝置。
文檔編號(hào)B07C5/342GK1802120SQ200480015780
公開(kāi)日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者H-J·普洛斯, R·梅爾騰斯, H·普林茨, C-P·克里斯蒂安森 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司, 烏爾曼維西奧技術(shù)有限公司