用于血液凈化的血液透析器的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開涉及透析器，包括適用于血液凈化的半滲透的中空纖維膜束，其中所述透 析器具有去除較大的分子的提高的能力，同時(shí)其能夠有效地去除小的尿毒癥毒素并且有效 率地保留白蛋白和更大的蛋白質(zhì)。本發(fā)明還涉及在血液透析中使用所述透析器。
[0002] 相關(guān)技術(shù)的描述
[0003] 毛細(xì)管透析器廣泛用于患有腎機(jī)能不全的患者中的血液凈化，即，用于通過血液 透析、血液透析濾過或血液濾過治療患者。
[0004] 所述裝置一般地由包括管狀部分的套管組成，其中端帽覆蓋管狀部分的口。中空 纖維膜束在套管中以這樣的方式排列，以使在由纖維腔形成的第一流動(dòng)空間和圍繞在外側(cè) 上的膜的第二流動(dòng)空間之間提供密封。這樣的裝置的實(shí)例公開于EP 0 844 015 A2、EP 0 305 687 A1和W0 01/60477 A2。
[0005] 模塊性能由膜特性和在鄰近內(nèi)腔和外殼中的膜表面的流體中形成的傳質(zhì)邊界層 控制。邊界層阻力在許多方法包括透析中是顯著的。
[0006]因此，影響裝置的性能的最重要的因素是用于實(shí)現(xiàn)裝置的中空纖維膜。目前透析 膜設(shè)計(jì)成允許從患有慢性腎衰竭的患者的血液中去除尿毒癥毒素和過量的水，同時(shí)使用透 析液平衡血液中的電解質(zhì)含量。尿毒癥毒素可以如圖1所示或如Vanholder等人："Review on uremic toxins:Classification，concentration，and interindividual variability"，Kidney Int. (2003)63，1934-1943中所述根據(jù)其尺寸分類，和/或根據(jù)其在 小的水溶性化合物（例如，尿素和肌酸酐）、蛋白結(jié)合的溶質(zhì)（例如，硫酸對(duì)甲酚)和中分子 (例如，b2-微球蛋白和白介素-6)中的理化性質(zhì)分類。小分子的去除主要通過由血流和透析 液流之間的濃度差引起的擴(kuò)散進(jìn)行，而中分子的去除主要通過借助超濾的對(duì)流實(shí)現(xiàn)。擴(kuò)散 和對(duì)流的程度取決于治療模式(血液透析、血液濾過或血液透析濾過）以及取決于目前可用 的膜類型(低通量、高通量、蛋白質(zhì)泄漏或高截留膜）。
[0007]影響裝置性能的另一個(gè)重要因素強(qiáng)烈地取決于殼體和位于其中的纖維束的幾何 結(jié)構(gòu)，包括單一中空纖維的幾何結(jié)構(gòu)。除了其具體的膜結(jié)構(gòu)、組成和有關(guān)性能以外，關(guān)于纖 維的相關(guān)參數(shù)為有效(可接近的）纖維長度、纖維的內(nèi)徑和壁厚以及其整體三維幾何結(jié)構(gòu)。 前述濃度和鄰近纖維表面的熱邊界層以及通過透析器的流動(dòng)的均勻性將以另外的方式被 填充密度和/或單一中空纖維的卷曲影響。卷曲或波動(dòng)使直纖維變形成通常波狀的纖維。卷 曲纖維克服了在纖維周圍和在纖維之間的流動(dòng)的均勻性的問題，以及通過降低鄰近纖維之 間的縱向接觸克服了能夠降低用于傳質(zhì)的纖維表面積的所述縱向纖維接觸的問題，從而提 高了流動(dòng)均勻性和可接近的膜面積。透析器的性能還與膜填充密度有關(guān)，其轉(zhuǎn)而與流動(dòng)特 征緊密聯(lián)系。高膜填充密度提高裝置的性能，只要流動(dòng)的均勻性不受影響即可。這可以通過 向殼體中引入具有至少部分卷曲的纖維的纖維束來實(shí)現(xiàn)。例如，EP 1 257 333 A1公開了一 種過濾裝置，優(yōu)選地用于血液透析的過濾裝置，其由圓柱形的過濾器殼體和在過濾器殼體 中排列的中空纖維束組成，其中所有中空纖維是卷曲的，產(chǎn)生遵循一定的幾何原理的波長 和振幅，其中纖維長度、纖維外徑和纖維束直徑起到一定作用。相對(duì)于通過將橫截面面積乘 以0.907計(jì)算的可使用的殼體的橫截面面積，殼體內(nèi)的纖維的填充密度為60.5至70 %。EP 2 815 807 A1是指包括卷曲纖維的透析器，其中僅有特定部分的纖維是卷曲的，其導(dǎo)致過濾 器性能的一些進(jìn)一步改進(jìn)。
[0008] 膜的篩分性能，即，其對(duì)溶質(zhì)的滲透性，通過孔徑測定并設(shè)定可以被流體流動(dòng)拉過 膜的溶質(zhì)的最大尺寸。給定物質(zhì)的篩分系數(shù)可以簡單地描述為濾液中的物質(zhì)濃度與其在進(jìn) 料（即，血液或血漿）中的濃度之間的比值，因此為0至1的值。假設(shè)溶質(zhì)的尺寸與其分子量成 比例，則說明膜特性的通常方式是通過建立篩分曲線，該曲線描繪作為分子量的函數(shù)的篩 分系數(shù)。如本文互換使用的表述"截留分子量"或"MWC0"或"標(biāo)稱截留分子量"是用于描述膜 的保留能力的值，并且是指溶質(zhì)的分子質(zhì)量，其中膜具有90%的截留率，相當(dāng)于0.1的篩分 系數(shù)。MWC0可以供選擇地描述為其中膜允許通過10%的分子的溶質(zhì)(例如，右旋糖酐或蛋白 質(zhì)）的分子質(zhì)量。曲線的形狀在很大程度上取決于孔徑分布和膜的外觀的物理形式及其孔 結(jié)構(gòu)，其以其他方式僅能不恰當(dāng)?shù)孛枋?。因此，篩分系數(shù)不僅是膜性能的良好描述，而且可 以描述膜的具體膜亞宏觀結(jié)構(gòu)。
[0009] 血液凈化膜的體外表征包括測定小和中分子以及白蛋白的去除速率。出于該目 的，使用不同的標(biāo)記溶質(zhì)進(jìn)行過濾實(shí)驗(yàn)，其中右旋糖酐由于其無毒、穩(wěn)定、惰性和可以大范 圍的分子量得到而廣泛使用（Michaels AS.Analysis and Prediction of Sieving Curves for Ultrafiltration Membranes:A Universal Correlation?Sep Sci Techno 1.1980；15(6):1305-1322.Leypoldt JK, Cheung AK. Characterization of molecular transport in artificial kidneys.Artif Organs·1996;20(5):381-389)〇由 于右旋糖酐接近線性鏈，其尺寸不符合具有類似分子量的蛋白質(zhì)。然而，當(dāng)計(jì)算右旋糖酐旋 鏈的半徑時(shí)，是可以比較的。因此針對(duì)多分散的右旋糖酐混合物測定的篩分曲線可以視為 膜的標(biāo)準(zhǔn)表征技術(shù)，并且許多最近的出版物已經(jīng)分析了該方法(Bakhshayeshi M，Kanani DM，Mehta A等人.Dextran sieving test for characterization of virus filtration membranes.J Membr Sci.2011；379(1-2):239-248.Bakhshayeshi M,Zhou H,01sen C, Yuan ff,Zydney AL.Understanding dextran retention data for hollow fiber ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2011；385-386(1):243-250.Hwang KJ,Sz PY.Effect of membrane pore size on the performance of cross-flow microfiltration of BSA/dextran mixtures.J Membr Sci.2011；378(1-2):272-279.11.Peeva PD,Million N，Ulbricht M.Factors affecting the sieving behavior of antifoul ing thin-layer cross-1 inked hydrogel polyethersulfone composite ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2012；390-391:99-112.Boschetti-de-Fierro A等人Extended characterization of a new class of membranes for blood purification: The high cut-off membranes .Int J Artif Organs 2013；36(7),455-463) 〇
[0010] 常規(guī)的透析膜根據(jù)其滲透性分為低通量或高通量。第三類，稱為蛋白質(zhì)泄漏膜，在 一些市場上也可得到這三種膜類型在Ward的2005年的綜述中描述(Ward RA.Protein-leaking membranes for hemodialysis:a new class of membranes in search of an application?】 Am Soc Nephrol.2005;16(8):2421-2430)。用于裝置的高通量膜，例如， P〇lyftUX?170H(Gambro)、Revaclear? (Gambro)、Ultr:aflUX?EMIC2(Fresenius Medical Care)、 ()ptifl.UX?F180NR(Fresenius Medical Care)目前已上市多年。本文使 用的高通量膜主要是基于聚砜或聚醚砜的膜，并且其生產(chǎn)方法已描述在例如，US 5,891， 338和EP 2 113 298 A1 中。另一種已知的膜用于來自Bellco SocietAunipersonale a r. 1.的Phylther? IF 17G過濾器中。其通常稱為高通量膜并且基于聚亞苯基。在基于聚 砜或聚醚砜的膜中，聚合物溶液通常包含10至20重量％的作為疏水性聚合物的聚醚砜或聚 砜和2至11重量％的親水性聚合物，在大多數(shù)情況下PVP，其中所述PVP-般地由低和高分子 量PVP組分組成。產(chǎn)生的高通量類型膜一般地由80-99重量％的所述疏水性聚合物和1-20重 量％的所述親水性聚合物組成。在膜的生產(chǎn)過程中，噴絲頭的溫度一般地在25-55°C的范圍 內(nèi)。聚合物組合、工藝參數(shù)和性能數(shù)據(jù)可以另外的方式從提及的參考文獻(xiàn)中找回，或可以得 自公眾可得的數(shù)據(jù)表。如本文所使用的表述"高通量膜（或多種高通量膜）"涉及如根據(jù) Boschetti-de-Fierro等人（2013)的右旋糖酐篩分測量測定的具有5kDa至10kDa的MWR0和 25kDa至65kDa的MW⑶的膜。平均孔半徑在3.5至5.5nm的范圍內(nèi)，其中所述孔徑基于根據(jù) Boschetti-de-Fierro等人（2013)和Granath等人（1967)的右旋糖酐篩分系數(shù)，由MWC0測 定。分子量分布通過凝膠色譜在交聯(lián)葡聚糖上分析。J Chromatogr A. 1967;28(C) :69-81。 高通量膜和低通量膜之間的主要差異是更高的水滲透性和去除小到中分子如β2-微球蛋白 的能力。
[0011] 高通量膜還包含在可以用于或已經(jīng)明確地設(shè)計(jì)用于血液透析濾過的目前的過濾 裝置中，例如市售產(chǎn)品Nephros 0Lpur?MD 190或MD 220(Neph-ros Inc.，USA)或 FXc。rDiax600、FXc。rDiax800或FXc。rDiax100 0過濾器（FreseniusMedicalCareDeutschland GmbH)。雖然血液透析(HD)主要基于擴(kuò)散，從而依賴濃度差異作為從血液去除有害物質(zhì)的驅(qū) 動(dòng)力，但血液透析濾過(HDF)除了 HD中使用的擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)力以外還利用對(duì)流力。所述對(duì)流通過 產(chǎn)生跨過透析器膜的正壓梯度實(shí)現(xiàn)。因此，血液以高的超濾速率栗送通過透析器的血液隔 室，因此血漿水從血液到透析液有高速率的運(yùn)動(dòng)，所述透析液必須被直接注入血液管線中 的置換液替換。透析溶液也通過透析器的透析液隔室運(yùn)行。使用血液透析濾過，因?yàn)槠淇梢?導(dǎo)致大和小分子量溶質(zhì)二者的良好的去除。置換液可以由透析溶液在線制備，其中所述透 析溶液通過穿過一組膜來純化，然后直接注入血液管線。因?yàn)榱黧w中的潛在雜質(zhì)，關(guān)于置換 液的在線產(chǎn)生而仍然有一些顧慮。其他顧慮涉及這樣的事實(shí)，即HDF治療需要高血液流量和 相應(yīng)的可及性以及耐受這樣的高流量的患者。然而，相當(dāng)大量的患者是年長的、患糖尿病的 和/或具有差的血管通路;在這種情況下，高的血液流量更難以以更低的稀釋后交換容量為 代價(jià)獲得，從而限制HDF治療的可用性和/或益處。尤其是對(duì)于這些患者，將極其希望也使用 血液透析實(shí)現(xiàn)至少相等的大和小分子量溶質(zhì)的良好的去除，這目前是不可行的。
[0012] 蛋白質(zhì)泄漏膜，應(yīng)在此處提及的另一類膜，具有與低通量膜類似的水滲透性，與高 通量膜類似的去除小到中分子的能力，并且其顯示的白蛋白損失一般高于高通量膜的白蛋 白損失。因此其在HDF應(yīng)用中的用途實(shí)不可取的，因?yàn)橛绕湓趯?duì)流程序，如血液透析濾過中， 其白蛋白泄漏是過高的。
[0013]近來出現(xiàn)了第四種類型，稱為高截留膜，其形成除了前述以外的新組。該類型的膜 首先公開于W0 2004/056460 A1，其中描述了早期的高截留膜，其通過消除敗血癥相關(guān)的炎 性介質(zhì)主要用于治療敗血癥。目前上市的利用高截留類型膜的高等透析器為例如， HCO11 〇0?、septeX?和Theralite?，均得自 Gambro Lundia AB。所述高等高截留膜 的已知用途包括治療敗血癥(EP 2 281 625 Al)、慢性炎癥(EP 2 161 072 Al)、淀粉樣變 性和橫紋肌溶解和治療貧血(US 2012/0305487 A1)，迄今開發(fā)最多的療法是治療骨髓瘤腎 患者(US 7,875,183 B2)。由于損失尚達(dá)40g白蛋白每次標(biāo)準(zhǔn)治療，尚截留U旲目如已僅用于 急性應(yīng)用，但是一些臨床醫(yī)師已考慮在慢性應(yīng)用中使用其的益處，可能與白蛋白置換聯(lián)合 和/或除了標(biāo)準(zhǔn)高通量透析器以外或以與標(biāo)準(zhǔn)高通量透析器交替的順序。如本文使用的表 述〃高截留膜〃或〃多種高截留膜〃是指具有15至20kDa的MWR0和170-320kDa的麗⑶的膜。膜 的特征還可以是在膜的選擇性層表面上的孔半徑為8-12nm。為了避免疑問，如本文使用的 給定膜的MWR0和MWC0的測定根據(jù)Boschetti-de-Fierro等人的方法(2013);參見參考文獻(xiàn) 的"材料和方法"部分和該說明的實(shí)施例3。因此，表述"如通過右旋糖酐篩分測定的"或"基 于右旋糖酐篩分"還指如Boschetti-de-Fierro等人(2013)描述的以及如本文進(jìn)一步描述 的右旋糖酐篩分方法。用于制備高截留膜的方法已經(jīng)描述在例如前述的參考文獻(xiàn)中。如已 經(jīng)在W0 2004/056460 A1中公開的，其生成的關(guān)鍵因素是相對(duì)于用于制備具有大致相同的 聚合物組成的高通量膜的紡絲條件，紡絲過程的溫度（即，噴絲頭的溫度）、紡絲甬道溫度和 凝固浴的溫度升高。此外，對(duì)于最近的高截留膜如Theralite?膜的制備，聚合物溶液中的 水和溶劑之比(h 2〇/溶劑)也輕微變改變成更低的值，而所述溶液中的聚合物含量可以與用 于制備高通量膜如Revadear?膜的類似或相同。
[0014] 在血液或血漿接觸前已測量用于描述現(xiàn)有技術(shù)膜和根據(jù)本發(fā)明的膜的MWC0和 MWR0值，因?yàn)楹铣赡さ暮Y分特性可以在這樣的接觸之后改變。該事實(shí)可以被認(rèn)為是蛋白質(zhì) 粘附到膜表面的結(jié)果，并且因此與膜材料和介質(zhì)特征相關(guān)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)粘附到膜表面時(shí)，在膜 頂部產(chǎn)生蛋白質(zhì)層。該第二層還充當(dāng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)侥さ钠琳?，并且該現(xiàn)象通常稱為積垢。根據(jù) 所述參