動態(tài)監(jiān)控的高頻超聲霧化微粒制備系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及納米顆粒制備、收集裝置領(lǐng)域，具體而言涉及一種動態(tài)監(jiān)控的高頻超聲霧化微粒制備系統(tǒng)，更特別的是，該系統(tǒng)可實時監(jiān)測納米顆粒的粒度、粒形等參數(shù)，為進一步工藝優(yōu)化提供指導(dǎo)。該系統(tǒng)適用于微量樣品的納米顆粒制備，具有收率高的優(yōu)點。
【背景技術(shù)】
[0002]納米技術(shù)作為一種重要的新型輸送系統(tǒng)，在生物醫(yī)藥、生物技術(shù)和生物材料領(lǐng)域帶來了巨大的變革和發(fā)展，已成為近年來研究的熱門方向。
[0003]然而，現(xiàn)有的納米載體制備技術(shù)和設(shè)備在實際應(yīng)用過程中尚存在許多問題:
[0004](I)無法滿足微量化樣品的制備需要:在研發(fā)初期，候選化合物、生物材料或生物技術(shù)產(chǎn)品的獲得量很少(毫克級)并且非常珍貴，科研工作者希望能夠用盡量少的樣品完成其成藥性、體內(nèi)外活性的評價。然而，現(xiàn)有的納米載體制備設(shè)備如氣流粉碎機、球磨機、膠體磨機、高壓均質(zhì)機等最低制備量往往需要幾克甚至幾十克的原料，并且制備工藝需要多步驟操作，包括粉碎、乳化、干燥等，制備過程繁瑣復(fù)雜，且收率極低(克級樣品，收率往往低于50% )。這在很大程度限制了創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)。
[0005](2)無法滿足納米樣品快速制備、穩(wěn)定保存的需要:常見的納米載體如脂質(zhì)體、納米晶、納米粒等多是通過均質(zhì)、粉碎、聚合等原理在溶液環(huán)境中分散和制備的。由于納米顆粒表面能巨大，在溶液中分散狀態(tài)下均屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，放置過程中易發(fā)生顆粒間相互碰撞聚集，粒徑增長，包載藥物泄漏；同時，有些藥物或化合物本身不穩(wěn)定，在放置過程中易水解或氧化；從而嚴(yán)重影響有效性和安全性。因此，需要進一步對制備的納米載體進行干燥處理。目前常用的干燥技術(shù)(冷凍干燥)存在諸多問題:效率低、周期長、配料(如保護劑，溶劑，緩沖劑等)或工藝選擇不適當(dāng)易導(dǎo)致納米載體聚集，藥物水解等，無法快速制備和穩(wěn)定保存納米樣品。
[0006](3)無法滿足納米樣品檢測和制備一體化的需要:納米顆粒的粒徑和粒形是影響其在體內(nèi)的分布、靶器官富集率、藥效發(fā)揮以及安全性的重要因素。現(xiàn)有的納米制備設(shè)備無法在線式監(jiān)測和控制顆粒的大小和形態(tài)，往往需要反復(fù)試驗確定工藝的各參數(shù)后才能進行正式的樣品制備。這不僅無法滿足研究初期微量樣品制備的需要，同時，在大批量生產(chǎn)過程中還存在因環(huán)境改變質(zhì)量不均一的隱患。
[0007](4)無法滿足納米樣品綠色環(huán)保制備的需求:大量候選藥物或新化合物由于水溶性差，需要采用特殊的有機溶劑溶解后才能進行后續(xù)處理，現(xiàn)有設(shè)備缺乏有機溶劑回收系統(tǒng)，有機溶劑難以完全循環(huán)回收，而被排放在空氣中，造成污染。此外，對于干燥后粒子的收集效率有限，譬如，噴霧干燥技術(shù)中，傳統(tǒng)的旋風(fēng)分離式收集系統(tǒng)對于粒徑在10微米以下的粒子收集效率很低(往往低于30%)，微小粒子很容易漂浮在空氣中，而這些顆粒可能具有很強的毒性(如抗癌藥物顆粒)，可能給操作者和周邊環(huán)境帶來潛在的傷害，這都難以滿足實驗室綠色環(huán)保制備的需求。
[0008]因此，為滿足創(chuàng)新納米載體制備的需要，亟待開發(fā)一種具備在線監(jiān)測和控制功能，能夠微量、快速、高效地制備具有良好穩(wěn)定性納米載體的設(shè)備。
[0009]目前，國內(nèi)外研究中納米載體的制備大多采用納米化-干燥二步工藝完成，即首先采用高壓均質(zhì)、膠體磨、高分子聚合等方法在溶液體系下制備納米載體，再通過冷凍干燥等方法將納米載體制備成長期貯存穩(wěn)定的固態(tài)粉末。
[0010]然而，這些常用的納米載體制備技術(shù)一方面需要多步驟操作，制備過程繁瑣復(fù)雜，參數(shù)難以控制；常用的干燥技術(shù)(冷凍干燥)存在諸多問題:周期長，配料(如保護劑，溶劑，緩沖劑等)或工藝選擇不適當(dāng)極易導(dǎo)致納米載體不穩(wěn)定聚集，藥物水解等，需要有針對性的反復(fù)試驗。應(yīng)用現(xiàn)有的技術(shù)制備納米載體至少需要幾克至幾十克原料，這對于微量合成的化合物幾乎是無法實現(xiàn)的，這在很大程度限制了創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)和高通量評價。
[0011]噴霧干燥技術(shù)可用于納米載體、多肽蛋白和納米乳劑干燥粉末的制備。噴霧干燥過程中物料被霧化成微米級的霧滴，蒸發(fā)干燥表面積非常巨大，所處理的物料能瞬時加熱干燥，其干燥效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于冷凍干燥。噴霧干燥后的粉末，質(zhì)量優(yōu)良可通過加入水溶液重新分散。相對冷凍干燥來說，噴霧干燥是一種可以實現(xiàn)一步式制備微米載體的干燥技術(shù)，有利于批量化生產(chǎn)。但當(dāng)前的噴霧干燥設(shè)備尚存在一些不足:
[0012]當(dāng)前噴霧干燥制得的產(chǎn)品粒徑多為微米級別，粒徑分布寬，且不可控，微米級別粒子已不能滿足臨床的需要。目前，瑞士的BUCHI公司推出的新型霧化裝置是根據(jù)壓電驅(qū)動往復(fù)式薄膜振動原理制造?？讖綖?-7um的薄膜以60kHz的固定頻率振動，將液滴霧化。但由于其孔徑狹窄，一方面容易被物料堵塞，噴頭一旦堵塞，就必須更換噴頭。溶液必須經(jīng)過微孔濾膜過濾才能進行噴霧，因此不能用于納米混懸液的后處理。此外，所采用的60kHz的固有頻率，不能滿足粘稠物料的霧化需要。
[0013]傳統(tǒng)噴霧干燥技術(shù)是通過旋風(fēng)分離的原理收集干燥的粉末顆粒，粒徑較小的粉末會隨氣流飛散，不易在收集口處沉積，導(dǎo)致收率很低，最高僅為50% ;對于納米粒的收集，產(chǎn)率甚至更低，或根本無法收集。因此采用傳統(tǒng)噴霧干燥技術(shù)每次實驗至少需要消耗幾十克的藥物，這對于新藥研發(fā)初期來說是難以實現(xiàn)的要求。
[0014]對于納米制劑來說，顆粒的粒度分布和形態(tài)是非常關(guān)鍵的參數(shù)。納米制劑給藥后，粒度大小不僅影響藥物的溶出，而且影響體內(nèi)分布最終導(dǎo)致臨床治療效果的差異。為了得到理想的制劑，最大程度地發(fā)揮活性成分的功效，往往要進行多次實驗，不斷調(diào)整處方，進行制劑優(yōu)化，需反復(fù)進行儀器拆卸獲取樣品進行粒度、粒形檢測，不僅耗時，更重要的是耗費了大量的活性成分。
[0015]傳統(tǒng)噴霧干燥設(shè)備多采用開放式干燥系統(tǒng)，這對于制備的產(chǎn)品和溶劑系統(tǒng)具有一定的局限性。含有機溶劑(易燃易爆氣體)和易氧化物質(zhì)的噴霧干燥在通入高溫?zé)峥諝膺^程中，會導(dǎo)致產(chǎn)品與熱空氣中的氧氣反應(yīng)，甚至引起爆炸。另外，有些產(chǎn)品有劇毒性，如果采用開放式干燥系統(tǒng)，要求排放的尾氣必須清潔，但通過旋風(fēng)除塵、袋式除塵等方式不能夠完全將尾氣中的劇毒物質(zhì)除掉。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明針對當(dāng)前創(chuàng)新藥物研制過程中納米化、微量化、和可視可控化的特殊要求，研制了具有實時監(jiān)測功能的高頻超聲噴霧干燥裝置，拓展了噴霧干燥技術(shù)在納米顆粒制備領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是采用高頻超聲噴霧和靜電收集的技術(shù)，結(jié)合動態(tài)測定納米顆粒粒度分布和形態(tài)的理念，設(shè)計研制一種具有動態(tài)監(jiān)控功能的高頻超聲納米霧化微粒制備系統(tǒng)。該制備系統(tǒng)實現(xiàn)了顆粒制備的納米化、微量化、和可視可控化。
[0017]根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有動態(tài)監(jiān)控功能的高頻超聲納米霧化微粒制備系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)包括:高頻超聲納米霧化裝置；多點動態(tài)納米顆粒實時粒徑和形態(tài)監(jiān)測裝置；層流靜電收集系統(tǒng)；惰性氣體循環(huán)和有機溶劑回收系統(tǒng)；和自動化控制和數(shù)據(jù)集成處理裝置，其中，液體(溶液、混懸液或膠體溶液)經(jīng)高頻超聲納米霧化裝置霧化為納米級霧滴；在層流靜電收集系統(tǒng)內(nèi)通過層流干燥氣體的吹送而干燥為固體顆粒，并將固體顆粒收集在高效層流靜電收集系統(tǒng)的靜電收集器中；干燥氣體經(jīng)惰性氣體循環(huán)和有機溶劑回收系統(tǒng)后去除有機溶劑，實現(xiàn)惰性氣體的循環(huán)使用；其中，所述多點動態(tài)納米顆粒實時粒徑和形態(tài)監(jiān)測裝置對干燥后的固體顆粒進行相關(guān)參數(shù)的采集和計算并將得到的數(shù)據(jù)和參數(shù)發(fā)送