本申請(qǐng)是下述中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)：申請(qǐng)日：2014年1月7日、申請(qǐng)?zhí)枺?01480004048.8，發(fā)明創(chuàng)造名稱：改良的疾病檢測(cè)儀。原申請(qǐng)(母案)是下述國(guó)際申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的發(fā)明專利申請(qǐng)：國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枺簆ct/cn2014/070219，國(guó)際申請(qǐng)日：2014年1月7日。

相關(guān)申請(qǐng)案及技術(shù)領(lǐng)域

本案主張2013年1月7日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/749,661的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容在此以引用的方式并入本文。本案系關(guān)于一種改良的疾病檢測(cè)儀。

背景技術(shù)：

對(duì)于許多疾病，很難通過單一方法或途徑進(jìn)行檢測(cè)。特別地，對(duì)于許多高發(fā)病率、高死亡率的重大疾病，包括癌癥和心臟疾病，很難在早期利用單一一種檢測(cè)設(shè)備進(jìn)行高靈敏度、高特異性、高準(zhǔn)確率的診斷。目前的疾病診斷技術(shù)通常依賴于單一的宏觀數(shù)據(jù)和信息，如體溫、血壓、身體掃描圖像。例如，檢測(cè)癌癥這類重大疾病，現(xiàn)在用于常用儀器大多是基于影像技術(shù)的設(shè)備，包括x-射線、ct掃描和核磁共振(nmr)成像技術(shù)。當(dāng)這些診斷設(shè)備組合使用時(shí)，對(duì)疾病的診斷在不同程度上的有用的。然而，當(dāng)這些設(shè)備單獨(dú)使用時(shí)都不能在重大疾病發(fā)病的早期進(jìn)行準(zhǔn)確的、可信的、高效的、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)。另外，很多這些現(xiàn)有設(shè)備體型較大且具有侵入性，如x-射線、ct掃描或核磁共振(nmr)成像技術(shù)。

即使最近涌現(xiàn)出了基于基因檢測(cè)的新技術(shù)，它也通常依賴于單一的診斷技術(shù)，不能對(duì)重大疾病進(jìn)行全面的、可靠的、準(zhǔn)確的、可信的、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)。近年來，人們?cè)趯⒓{米技術(shù)應(yīng)用于多種生物領(lǐng)域方面做了諸多努力，大量的工作集中在疾病檢測(cè)領(lǐng)域中基因圖譜及其微小變化。例如，pantel等人討論了利用微機(jī)電系統(tǒng)傳感器(mems)在體外檢測(cè)血液和骨髓內(nèi)的癌細(xì)胞的方法(詳見《自然評(píng)論》2008，8，329klauspantel等人)；kubena等人在美國(guó)專利6,922,118提到利用mems檢測(cè)生物藥劑；weissman等人在美國(guó)專利號(hào)6,330,885中提到的利用mems傳感器檢測(cè)生物物質(zhì)的增生。

總之，到目前為止，大多數(shù)上述技術(shù)局限于單一的傳感技術(shù)，使用相對(duì)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、大尺寸且功能有限、缺乏靈敏度與特異性的系統(tǒng)。而且現(xiàn)有這些技術(shù)需要用多種一起進(jìn)行多次檢測(cè)。這些會(huì)增加費(fèi)用并影響靈敏度和特異性。

這些缺點(diǎn)需要全新的解決方法來克服，即提供一種集成多種技術(shù)的檢測(cè)儀并以較低的成本在疾病的早期帶來高精度、高靈敏度、高特異性、高效率、非侵入性、實(shí)用的、簡(jiǎn)單的、快速的檢測(cè)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

當(dāng)前的發(fā)明涉及一類新型的、集成的儀器，這類器件能夠在體內(nèi)或體外，在微觀水平，對(duì)單個(gè)細(xì)胞、單個(gè)生物分子上(如dna、rna或蛋白質(zhì))、單個(gè)生物體(如單個(gè)病毒)或其它足夠小的單元及基本生物成分上進(jìn)行疾病檢測(cè)。這類器件可以通過使用先進(jìn)的微型器件制造技術(shù)和新的工藝流程如集成電路制造技術(shù)來制造。本文所用的術(shù)語“疾病檢測(cè)儀器”可以與如下術(shù)語互換：疾病檢測(cè)器件、集成了微型器件的儀器或者其它含義相同或相近的術(shù)語。本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀包括輸送系統(tǒng)，它將生物樣品輸運(yùn)至各個(gè)帶多個(gè)子單元以執(zhí)行不同的診斷功能，并檢測(cè)被測(cè)樣品的多種參數(shù)。檢測(cè)儀的可選部件至少包括進(jìn)行尋址、控制、驅(qū)動(dòng)、接收、放大、操縱、處理、分析、判定(如邏輯判定)或存儲(chǔ)來自每個(gè)探針的信息等功能的工具。該工具可以是，例如，一個(gè)中央控制單元，其包括了控制電路、尋址單元、放大電路、邏輯處理電路、模擬器件、記憶單元、特定應(yīng)用的芯片、信號(hào)發(fā)生器、信號(hào)接收器或傳感器。該儀器的可選組件還包括：用于回收和處理每個(gè)子單元產(chǎn)生醫(yī)療廢棄物的工具。

這些疾病檢測(cè)儀能夠在一個(gè)儀器上利用或結(jié)合多種診斷技術(shù)和子單元，從而在早期檢測(cè)疾病，具有高靈敏度、高特異性、速度快、簡(jiǎn)單、實(shí)用、方便(如簡(jiǎn)單的操作程序或更小的裝置尺寸)、可負(fù)擔(dān)(如更低的成本)、無侵入性、顯著降低副作用等優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀比傳統(tǒng)檢測(cè)儀和檢測(cè)技術(shù)性能優(yōu)越得多。

用于本發(fā)明中微型器件制造的技術(shù)或工藝的例子包括但不限于力學(xué)、化學(xué)、物理化學(xué)、化學(xué)力學(xué)、電學(xué)、物理學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)、生物物理力學(xué)、電化學(xué)、生物電力學(xué)、電機(jī)械學(xué)、電光學(xué)、生物電光學(xué)、生物熱光學(xué)、電化學(xué)光學(xué)、生物電學(xué)機(jī)械學(xué)、微電力學(xué)、電化學(xué)力學(xué)、電生物化學(xué)力學(xué)、納米制造技術(shù)，集成電路和半導(dǎo)體制造技術(shù)與工藝。一些使用的制造技術(shù)可參見如r.zaouketal.,introductiontomicrofabricationtechniques,inmicrofluidictechniques(s.minteer,ed.),2006,humanapress；microsystemengineeringoflab-on-a-chipdevices,1sted.(geschke,klank&telleman,eds.),johnwiley&sons,2004。微型器件的功能將至少包括用于疾病檢測(cè)的傳感、檢測(cè)、測(cè)量、診斷、監(jiān)測(cè)和分析。多個(gè)微型器件可以整合于一個(gè)檢測(cè)儀，使檢測(cè)儀更先進(jìn)和復(fù)雜，能夠進(jìn)一步加強(qiáng)檢測(cè)靈敏度、特異性、速度和功能，具有檢測(cè)同一參數(shù)或一組不同參數(shù)的能力。

具體地說，本發(fā)明一方面提供了一種檢測(cè)生物樣品疾病的儀器，它具有高精度、高靈敏度、高特異性、高效、非侵襲性、實(shí)用、簡(jiǎn)單或高檢測(cè)速度等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)成本更低、尺寸更小。其中每個(gè)儀器包括：一個(gè)輸送系統(tǒng)和至少兩個(gè)子單元，其中輸送系統(tǒng)能夠輸運(yùn)生物樣品至一個(gè)或多個(gè)特定子單元，每個(gè)子單元能夠檢測(cè)生物樣品的一種或多種性質(zhì)。通過多個(gè)子單元的集成，多種微器件被整合于一個(gè)儀器。

在某些實(shí)施例中，子單元中至少有一個(gè)包含第一層材料，該材料具有外表面和內(nèi)表面，其中所述的內(nèi)表面定義了一個(gè)單元間通道，用于生物樣品在通道中流過該子單元。在另外某些實(shí)施例中，至少有一個(gè)子器件包括第一分揀單元，它能夠在微觀水平檢測(cè)生物樣品的一種性質(zhì)，并基于所測(cè)性質(zhì)分揀生物樣品；第一檢測(cè)單元，它能夠檢測(cè)被分揀的樣品在微觀層面的相同或不同的性質(zhì)；所述第一分揀單元和第一檢測(cè)單元集成于第一層材料，并且至少有部分暴露于單元內(nèi)通道中。

在一些實(shí)施例中，子單元還包括一個(gè)第二分揀單元，其中所述的生物樣品在到達(dá)第二分揀單元之前流過第一分揀單元，第二分揀單元能夠檢測(cè)出與第一分揀單元檢所測(cè)相同或不同的性質(zhì)，進(jìn)而將生物樣品按照檢測(cè)到的性質(zhì)進(jìn)一步分揀?；蛘?，微型器件還可以包括第二檢測(cè)單元，生物樣品在到達(dá)第二檢測(cè)單元之前流過第一檢測(cè)單元，第二檢測(cè)單元能夠檢測(cè)到與第一檢測(cè)單元檢測(cè)到的相同或不同的生物樣品的性質(zhì)?？蛇x擇地，從分揀單元流出的生物樣品，部分是病變的疑似樣本，會(huì)繼續(xù)流入檢測(cè)單元，而剩余的生物樣品會(huì)導(dǎo)向另外的方向做分離處理(如作為廢棄物排向另外的出口或作另外的測(cè)試用)。

在一些實(shí)施例中，從檢測(cè)單元流出的生物樣品被送回分揀單元，做進(jìn)一步的分揀、檢測(cè)微觀水平上相同或不同的性質(zhì)。該過程可以重復(fù)，以進(jìn)一步聚集可疑樣本的數(shù)量(如增加病變生物體在每單位體積中的數(shù)量達(dá)到可以檢測(cè)的水平)。

在一些實(shí)施例中，通過分揀單元和檢測(cè)單元檢出的性質(zhì)獨(dú)立地是，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，機(jī)電，電子化學(xué)，光電，電熱，電化學(xué)機(jī)械，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱，生物物理，生物電子機(jī)械，生物電化學(xué)，生物光電，生物電熱，生物力學(xué)光學(xué)，生物熱力學(xué)，生物熱光學(xué)，生物電化學(xué)光學(xué)，生物機(jī)電光，生物電熱光，生物電化學(xué)機(jī)械學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理學(xué)、力學(xué)或上述多種學(xué)科的結(jié)合性質(zhì)。例如，熱學(xué)性質(zhì)包括，溫度和振動(dòng)頻率；光學(xué)性質(zhì)包括光吸收，光傳輸，光反射，光電特性，亮度，或熒光發(fā)射；化學(xué)性質(zhì)包括ph值，化學(xué)反應(yīng)，生物化學(xué)反應(yīng)，生物電化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)速度，反應(yīng)能量，氧氣濃度，耗氧率，離子強(qiáng)度，催化性能，增強(qiáng)信號(hào)響應(yīng)的化學(xué)添加劑、生物添加劑、生物化學(xué)添加劑，提高檢測(cè)的靈敏度化學(xué)品或生物化學(xué)品，以提高檢測(cè)靈敏度或粘接強(qiáng)度生物添加劑；物理性質(zhì)包括密度、形狀、體積、表面積；電學(xué)性能包括，表面電荷，表面電位，靜息電位，電流，電場(chǎng)分布，表面電荷分布，電偶極子，雙電偶極子，電信號(hào)的振蕩，電流，電容，三維電子或電荷云分布，端粒dna和染色體的電容，或阻抗的電性能，表面電荷的變化，表面電勢(shì)的變化，靜息電位的變化，電流的變化，電場(chǎng)分布的變化，電偶極子的變化，電偶極子對(duì)的變化，三維電場(chǎng)分布和電子云的變化，染色體dna粒端電學(xué)性質(zhì)的變化，電容的變化以及阻抗的變化；生物學(xué)性質(zhì)包括表面的形狀，表面積，表面電荷，表面的生物學(xué)特性，表面化學(xué)性質(zhì)，ph值，電解質(zhì)，離子強(qiáng)度，電阻率，細(xì)胞濃度，或者是某溶液的物理、化學(xué)或電氣特性；聲學(xué)性質(zhì)包括聲波的速度，聲波的頻率和強(qiáng)度的光譜分布，聲強(qiáng)，吸聲，或聲學(xué)共振；機(jī)械性能是內(nèi)部壓力，硬度，流速，粘度，流體機(jī)械性能，剪切強(qiáng)度，延展強(qiáng)度，斷裂強(qiáng)度，附著力，機(jī)械共振頻率，彈性，可塑性，或壓縮性。以由任意兩個(gè)子設(shè)備單元被檢測(cè)出的屬性可以是相同或不同。某些實(shí)施例中，任意兩個(gè)子器件檢測(cè)到生物樣品的性質(zhì)可以是相同的或不同的。

某些實(shí)施例中，子單元，或可選地每個(gè)分揀單元和檢測(cè)單元，包括一個(gè)或多個(gè)傳感器，該傳感器部分置于通道內(nèi)，能夠檢測(cè)生物樣品在微觀水平的性質(zhì)，被分揀單元內(nèi)的傳感器和檢測(cè)單元內(nèi)的傳感器檢測(cè)到的性質(zhì)可以是相同的或不同的。某些實(shí)施例中，有一個(gè)傳感器位于定義了通道的內(nèi)表面中，能夠檢測(cè)和其它傳感器相同或不同的性質(zhì)。例如，分揀單元或檢測(cè)單元可進(jìn)一步包括至少三個(gè)附加傳感器，分別位于定義了通道的同一內(nèi)表面中，并能夠檢測(cè)與第一傳感器相同或不同的性質(zhì)。這些傳感器可以布置為一組或至少兩組。

在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)傳感器、分揀單元或檢測(cè)單元是由微電子技術(shù)制作的。例如，傳感器可以整合于內(nèi)表面，該表面定義了第一單元間通道，或者，傳感器也可以獨(dú)立制造，然后再連結(jié)至定義了第一單元間通道的內(nèi)表面。

在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)傳感器是通過第一層材料的外表面和內(nèi)表面，暴露于該材料內(nèi)表面外表面外部的空間定義的單元間通道。

在一些實(shí)施例中，第一傳感器連接至外表面之外的電路。

在一些實(shí)施例中，分揀單元或檢測(cè)單元還包括一個(gè)讀取電路，其連接到第一傳感器，并將數(shù)據(jù)從第一傳感器傳送到記錄器件。讀取電路和第一傳感器之間的連接可以是數(shù)字的、模擬的、光學(xué)的、熱學(xué)的、壓電電學(xué)的、壓電光電的、壓電電學(xué)光電的、光電的、電熱的、光熱的、電氣的、電磁的、電力學(xué)或力學(xué)的。

在一些實(shí)施例中，每個(gè)傳感器都獨(dú)立地為熱學(xué)傳感器，光學(xué)傳感器，聲學(xué)傳感器，生物傳感器，化學(xué)傳感器，電力學(xué)傳感器，電化學(xué)傳感器，電光學(xué)傳感器，電熱學(xué)傳感器，電化學(xué)力學(xué)傳感器，生物化學(xué)傳感器，生物力學(xué)傳感器，生物光學(xué)傳感器，生物熱學(xué)傳感器，生物物理學(xué)傳感器，生物電力學(xué)傳感器，生物電化學(xué)傳感器，生物電光學(xué)傳感器，生物電熱學(xué)傳感器，生物力學(xué)光學(xué)傳感器，生物電力光學(xué)傳感器，生物電熱光學(xué)傳感器，生物電化學(xué)力學(xué)傳感器，電學(xué)傳感器，磁學(xué)傳感器，電磁學(xué)傳感器，物理學(xué)傳感器，力學(xué)傳感器，壓電電學(xué)傳感器，壓電電光學(xué)傳感器，生物電學(xué)傳感器，生物標(biāo)志物傳感器，圖像傳感器，或輻射傳感器。例如，熱學(xué)傳感器可以包括電阻式微型溫度傳感器，微型熱電偶，熱敏二極管和熱敏三極管和表面聲波(saw)溫度傳感器；圖像傳感器包括一個(gè)電荷耦合器件(ccd)或cmos圖像傳感器(cis)；輻射傳感器包括光導(dǎo)器件，光伏器件，高溫電學(xué)器件，或微型天線；力學(xué)傳感器可以包括壓力微傳感器，微加速度計(jì)，流量計(jì)，粘度測(cè)量工具，微陀螺，或微流量傳感器；磁傳感器可以包括磁電偶微傳感器，磁阻傳感器，磁敏二極管或磁敏晶體管；生化傳感器可以包括電導(dǎo)測(cè)量器件或電位器件。

在一些實(shí)施例中，至少有一個(gè)傳感器是探測(cè)傳感器，能夠施加一個(gè)探測(cè)或干擾信號(hào)至待測(cè)的生物樣品?？蛇x地，至少一個(gè)傳感器(并非之前提及的探測(cè)傳感器)或另外一個(gè)傳感器(與前面剛提到的探測(cè)傳感器一起)是檢測(cè)傳感器，檢測(cè)來自生物體對(duì)所施加的探測(cè)或干擾信號(hào)的回饋信號(hào)。

在一些實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)傳感器制備于在材料層的內(nèi)表面。例如，至少兩個(gè)傳感器，可制作在材料層的內(nèi)表面上，并置于一個(gè)陣列中。

在一些實(shí)施例中，內(nèi)表面定義的通道有一個(gè)對(duì)稱的布局，如橢圓形、圓形、三角形、正方形或矩形布局。在某些特定的實(shí)施例中，該通道有一個(gè)矩形的布局和4個(gè)側(cè)壁。

在一些實(shí)施例中，通道的長(zhǎng)度范圍為1微米到5000微米。

在一些實(shí)施例中，至少兩個(gè)傳感器位于定義了通道的內(nèi)表面的一側(cè)或相對(duì)兩側(cè)。例如，至少有四個(gè)傳感器可以位于定義了通道的內(nèi)表面的一側(cè)，對(duì)面的兩側(cè)或者四個(gè)側(cè)壁上。

在一些實(shí)施例中，分揀單元或檢測(cè)單元包括兩個(gè)平板，兩個(gè)平板中的至少一個(gè)由微電子技術(shù)制造，其包括讀取電路和傳感器，傳感器位于定義了通道的內(nèi)表面上。

在一些實(shí)施例中，分揀單元或檢測(cè)單元進(jìn)而包括兩個(gè)微型柱，微型柱置于兩個(gè)平板之間且與平板相連。每個(gè)微型柱可以是實(shí)體的、空心的、多孔的，并可選地，由微電子技術(shù)制造。

在一些實(shí)施例中，微型柱是實(shí)體的，并且其中至少一個(gè)微型柱包含由微電子技術(shù)制造的傳感器。微型柱中的傳感器可以檢測(cè)與平板中傳感器所測(cè)相同或不同的性質(zhì)。

在一些實(shí)施例中，微型柱中的傳感器向生物樣品施加一個(gè)探測(cè)信號(hào)。

在一些實(shí)施例中，微型柱中的至少一個(gè)包括至少兩個(gè)由微電子技術(shù)制造的傳感器，每?jī)蓚€(gè)傳感器被布置于微型柱中使得在面板上形成一個(gè)傳感器陣列。

在一些實(shí)施例中，微型柱中的兩個(gè)傳感器之間的距離范圍為0.1微米到500微米、0.1微米到50微米、1微米到100微米、2.5微米到100微米或5微米到250微米。

在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)平板包括至少兩個(gè)傳感器，傳感器置于至少兩個(gè)相互獨(dú)立的陣列中，每個(gè)陣列被微型柱中的至少一個(gè)傳感器隔離。

在一些實(shí)施例中，平板中的至少一個(gè)傳感器陣列中包括兩個(gè)或更多傳感器。

在一些實(shí)施例中，分揀單元或檢測(cè)單元還包括特定應(yīng)用的集成電路芯片，芯片與平板或微型柱內(nèi)部鍵合(粘接)或集成于平板或微型柱上。

在一些實(shí)施例中，分揀單元或檢測(cè)單元進(jìn)而包括光學(xué)器件、圖像器件、鏡頭、觀測(cè)點(diǎn)、聲學(xué)器件、壓電探測(cè)器、壓電光探測(cè)器、光電探測(cè)器、電熱探測(cè)器、電學(xué)探測(cè)器、生物電探測(cè)器、生物標(biāo)志物探測(cè)器、電熱探測(cè)器、生化探測(cè)器、化學(xué)傳感器、熱學(xué)探測(cè)器、離子發(fā)射探測(cè)器或熱學(xué)探測(cè)器，這些探測(cè)器都集成在平板或微型柱中。

在一些實(shí)施例中，內(nèi)表面定義至少一個(gè)附加單元間通道用于運(yùn)輸和分揀或探測(cè)生物樣品。

在一些實(shí)施例中，內(nèi)表面定義至少一個(gè)附加單元間通道用于在分揀或檢測(cè)時(shí)，將生物樣品的非疑似病變的部分運(yùn)輸走。

在一些實(shí)施例中，內(nèi)表面定義至少一個(gè)附件單元間通道用于在分揀或檢測(cè)時(shí)，將生物樣品的疑似病變的部分運(yùn)輸走。進(jìn)一步的分揀和/或檢測(cè)可能包括如將疑似病變的生物樣品運(yùn)回分揀和/或檢測(cè)單元中，并在此處經(jīng)處理進(jìn)一步濃縮(如增加單位體積內(nèi)病變生物樣品的數(shù)量或生物樣樣本中病變生物體的數(shù)量)。

在一些實(shí)施例中，任一或每一個(gè)子單元有許多(例如，從幾個(gè)到上百或百萬個(gè))通道，用于生物樣品傳輸和分揀或檢測(cè)。

在一些實(shí)施例中，單元間通道的直徑或高度或?qū)挾确秶鷱?.1微米到150微米、從0.5微米到5微米、從1微米到2.5微米、從3微米到15微米、從5微米到25微米、從5微米到50微米、從25微米到50微米或從50微米到80微米。通道的長(zhǎng)度范圍從0.5微米到50000微米。

在一些實(shí)施例中，分揀單元或檢測(cè)單元包括并能夠釋放生物標(biāo)志物、納米顆粒、磁性顆粒、酶、蛋白質(zhì)、發(fā)光組分、放射性物質(zhì)、染料、聚合物組分、有機(jī)組分、催化劑、氧化劑、還原劑、離子組分或附著納米顆粒的生物標(biāo)志物，或以上幾者的組合，用以和生物樣品混合及分揀或檢測(cè)。

在一些實(shí)施例中，附著于生物標(biāo)志物的納米顆粒是磁性納米顆粒，一個(gè)或多個(gè)磁性納米顆粒與生物樣品混合，用于生物樣品的分離與檢測(cè)。例如，生物標(biāo)志物可以附著發(fā)光組分并與生物樣品混合。發(fā)光組分可以是一種熒光成分。

在一些實(shí)施例中，混合后的生物樣品流經(jīng)單元間通道，混合后生物樣品的信號(hào)被分揀或檢測(cè)單元中的傳感器檢測(cè)并收集到，信號(hào)可以是熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，機(jī)電，電化學(xué)，光電，電熱，電化學(xué)機(jī)械，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱，生物物理，生物電子機(jī)械，生物電化學(xué)，生物光電，生物電熱，生物力學(xué)，光學(xué)，生物熱力學(xué)，生物熱光學(xué)，生物電化學(xué)品光學(xué)，生物機(jī)電光，生物電熱光，生物電化機(jī)械，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理學(xué)、力學(xué)信號(hào)或上述多種信號(hào)的結(jié)合。

在一些實(shí)施例中，生物樣品流過第一單元間通道，經(jīng)過分揀單元后，被分離為疑似病變成分與非疑似病變成分。兩種成分繼續(xù)在通道內(nèi)向兩個(gè)不同方向流動(dòng)。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的微型器件進(jìn)而包括一個(gè)或多個(gè)附加單元間通道，每個(gè)通道都由第一層材料或附加材料層的內(nèi)表面定義，并集成于第一通道。疑似病變成分與非疑似病變成分流過附加通道，做進(jìn)一步的分離。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的微型器件進(jìn)而包括多個(gè)附加通道，每個(gè)通道都由第一層材料或附加材料的內(nèi)表面定義，直接或間接地集成于第一通道或其它通道，可選地，包括一個(gè)分揀單元或檢測(cè)單元，附著于定義了通道的內(nèi)表面；生物樣品同時(shí)流過多級(jí)通道，在其中進(jìn)行分揀和分離。

在一些實(shí)施例中，第一單元間通道相比于其它附加單元間通道位于儀器的中間，并連接著至少兩個(gè)其它單元間通道。特定成分注入到第一單元間通道，從第一單元間通道流向其它相連的單元間通道。

在一些實(shí)施例中，特定成分為生物標(biāo)志物、納米顆粒、磁性顆?；蚋街舜判灶w粒的生物標(biāo)志物、酶、蛋白質(zhì)、發(fā)光組分、放射性物質(zhì)、染料、聚合物組分、有機(jī)組分、催化劑、氧化劑、還原劑、離子組分、附著納米顆粒的生物標(biāo)志物、干擾流體或上述幾者的組合。

在一些實(shí)施例中，注入到第一通道中的特定成分的數(shù)量、時(shí)間或速度是預(yù)先設(shè)定的或是實(shí)時(shí)控制的。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的微型器件還包括探測(cè)單元，能夠像生物樣品或包含生物樣品的介質(zhì)施加一個(gè)探測(cè)或干擾信號(hào)，從而改變生物樣品的或包含生物樣品的媒介的某一性質(zhì)的屬性或數(shù)值。

在一些實(shí)施例中，探測(cè)信號(hào)可以是與待測(cè)信號(hào)相同或不同，并能該變待測(cè)信號(hào)數(shù)值。探測(cè)信號(hào)或待測(cè)信號(hào)可以獨(dú)立地是熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，機(jī)電學(xué)，電子化學(xué)，光電學(xué)，電熱學(xué)，電化學(xué)機(jī)械學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱學(xué)，生物物理學(xué)，生物電子機(jī)械學(xué)，生物電化學(xué)，生物光電學(xué)，生物電熱學(xué)，生物力學(xué)，光學(xué)，生物熱力學(xué)，生物熱光學(xué)，生物電化學(xué)光學(xué)，生物機(jī)電光學(xué)，生物電熱光學(xué)，生物電化機(jī)械學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理學(xué)，力學(xué)或上述多種學(xué)科的結(jié)合性質(zhì)。其中熱學(xué)性能是溫度或振動(dòng)頻率；光學(xué)性質(zhì)包括光吸收，光傳輸，光反射，光電特性，亮度，或熒光發(fā)射；化學(xué)性質(zhì)包括ph值，化學(xué)反應(yīng)，生物化學(xué)反應(yīng)，生物電化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)速度，反應(yīng)能量，氧氣濃度，耗氧率，離子強(qiáng)度，催化性能，增強(qiáng)信號(hào)響應(yīng)的化學(xué)添加劑、生物添加劑、生物化學(xué)添加劑，提高檢測(cè)的靈敏度化學(xué)品或生物化學(xué)品，以提高檢測(cè)靈敏度或粘接強(qiáng)度生物添加劑；物理性質(zhì)包括密度、形狀、體積、表面積；電學(xué)性能包括，表面電荷，表面電位，靜息電位，電流，電場(chǎng)分布，表面電荷分布，細(xì)胞電學(xué)特性，細(xì)胞表面電學(xué)特性，電學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化，細(xì)胞電學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化，細(xì)胞表面電學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化，表面電學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化，細(xì)胞膜的電學(xué)特性，膜表面的電學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化，細(xì)胞膜電學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化，電偶極子，雙電偶極子，電信號(hào)的振蕩，電流，電容，三維電子或電荷云分布，端粒dna和染色體的電容，阻抗或這些性質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化；生物學(xué)性質(zhì)包括表面的形狀，表面積，表面電荷，表面的生物學(xué)特性，表面化學(xué)特性，ph值，電解質(zhì)，離子強(qiáng)度，電阻率，細(xì)胞濃度，或者是某溶液的物理、化學(xué)或電氣特性；聲學(xué)性質(zhì)包括聲波的速度，聲波的頻率和強(qiáng)度的光譜分布，聲強(qiáng)，吸聲，或聲學(xué)共振；機(jī)械性能是內(nèi)部壓力，硬度，流速，粘度，流體機(jī)械性能，剪切強(qiáng)度，延展強(qiáng)度，斷裂強(qiáng)度，附著力，機(jī)械共振頻率，彈性，可塑性，或壓縮性。

在一些實(shí)施例中，探測(cè)信號(hào)由靜態(tài)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)態(tài)數(shù)值，或轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)脈沖數(shù)值，或從一個(gè)較低的數(shù)值變?yōu)橐粋€(gè)較高的數(shù)值。

在一些實(shí)施例中，所述媒介的至少一種性質(zhì)由靜態(tài)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)態(tài)數(shù)值，或轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)脈沖數(shù)值，或從一個(gè)較低的數(shù)值變?yōu)橐粋€(gè)較高的數(shù)值。

在一些實(shí)施例中，探測(cè)信號(hào)或媒介性質(zhì)可以是熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，機(jī)電學(xué)，電化學(xué)，光電學(xué)，電熱學(xué)，電化學(xué)機(jī)械學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱學(xué)，生物物理學(xué)，生物電子機(jī)械學(xué)，生物電化學(xué)，生物光電學(xué)，生物電熱學(xué)，生物力學(xué)，光學(xué)，生物熱力學(xué)，生物熱光學(xué)，生物電化學(xué)光學(xué)，生物機(jī)電光學(xué)，生物電熱光學(xué)，生物電化機(jī)械學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理學(xué)，力學(xué)或上述多種學(xué)科的結(jié)合性質(zhì)。例如，探測(cè)信號(hào)或介質(zhì)屬性是激光強(qiáng)度，溫度，催化劑濃度，聲能，生物標(biāo)志物濃度，電壓，電流，發(fā)光染料濃度，生物樣品的攪拌量或流體的流量。

在一些實(shí)施例中，子單元進(jìn)而包括預(yù)篩選單元，能夠基于兩者的不同性質(zhì)，將病變樣本從非病變樣本中預(yù)篩選出來。

某些實(shí)施例中，待測(cè)疾病是癌癥。癌癥的例子包括乳腺癌，肺癌，食管癌，腸癌，與血液相關(guān)的癌癥(如白血病)，肝癌，胃癌。而附加的例子包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctcs)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞非常重要，并能在晚期癌癥病人身上出現(xiàn)(有時(shí)，也出現(xiàn)在癌癥治療相關(guān)的手術(shù)后)。

某些實(shí)施例中，輸送系統(tǒng)包括第二層材料，該材料層內(nèi)表面定義了單元內(nèi)通道，生物樣品在通道中流向一個(gè)或多個(gè)子單元的單元間通道。定義單元內(nèi)通道和單元間通道的材料可以是相同的或不同的。

單元內(nèi)通道的任意部分和單元間通道可以是相同或不同的。在某些實(shí)施例中，單元內(nèi)通道具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)，如橢圓形、圓形、三角形、正方形或矩形結(jié)構(gòu)。例如，具有矩形結(jié)構(gòu)的單元內(nèi)部通道有4面?zhèn)葔Α?/p>

在某些實(shí)施例中，單元內(nèi)通道的長(zhǎng)度范圍是1微米到50000微米、1微米到15000微米、1微米到10000微米、1.5微米到5000微米、3微米到1000微米。

在某些實(shí)施例中，單元內(nèi)通道的高度和寬度范圍從0.5微米至100微米、從0.5微至25微米、從1微米到15微米或從1.2微米至10微米。

在某些實(shí)施例中，至少兩個(gè)傳感器位于定義了單元內(nèi)通道的內(nèi)表面定的一側(cè)或的對(duì)面的兩側(cè)。例如，至少有四個(gè)傳感器可以位于義了單元內(nèi)通道的內(nèi)表面的同一側(cè)，對(duì)面的兩側(cè)，或者四個(gè)側(cè)壁上。

在某些實(shí)施例中，輸送系統(tǒng)還包括至少一個(gè)附加的單元內(nèi)通道，附加的通道和第一單元內(nèi)通道可以是相同或不同的。在某些實(shí)施例中，輸送系統(tǒng)包括多個(gè)單元內(nèi)通道(例如，成千上萬)，能夠同時(shí)或分時(shí)向一個(gè)或多個(gè)特定子單元輸運(yùn)生物樣品。

在某些實(shí)施例中，輸送系統(tǒng)是一個(gè)流體推送系統(tǒng)，包括壓力發(fā)生器、壓力調(diào)節(jié)閥、節(jié)流閥、壓力表以及其它配套部件。其中壓力發(fā)生器包括活塞系統(tǒng)和壓縮氣體儲(chǔ)存容器；壓力調(diào)節(jié)閥(可以包括多個(gè)閥)可以上調(diào)或下調(diào)所需壓力值；根據(jù)壓力表回饋的節(jié)流閥的壓力值調(diào)整壓力至目標(biāo)值。

用于傳輸?shù)纳锪黧w可以是用于疾病檢測(cè)的生物樣品也可以是其它物質(zhì)。在某些情況下用于傳輸?shù)目梢允且后w樣品(如血液、尿液、唾液或生理鹽水)或氣體(例如氮?dú)?、氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣或氡?。壓力調(diào)解器可以用一個(gè)或多個(gè)，用于上調(diào)或下調(diào)壓力至特定值，特別當(dāng)實(shí)例壓力太大或大小時(shí)，壓力調(diào)解器會(huì)將壓力調(diào)整到可接受的水平。

可選地，檢測(cè)儀帶有一種或多種附加特性或結(jié)構(gòu)，每種都能夠輸運(yùn)第二液體溶液，該溶液是含有酶、蛋白質(zhì)、氧化劑、還原劑、催化劑、放射性成分、光學(xué)發(fā)光成分或離子成分；第二液體可以在分揀生物樣品前或分揀同時(shí)，或檢測(cè)之前或檢測(cè)同時(shí)，輸運(yùn)并加入被測(cè)生物樣品中，從而增加檢測(cè)靈敏度。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀還包括一個(gè)中央控制單元，它連接到每個(gè)子單元和輸送系統(tǒng)，并且能夠控制所述生物樣本運(yùn)輸至一個(gè)或多個(gè)特定子單元，以及讀取和分析來自每個(gè)子單元的數(shù)據(jù)。中央控制單元包括控制電路，尋址單元，放大器電路，邏輯處理電路，模擬器件，內(nèi)存單元，專用芯片，信號(hào)發(fā)射器，信號(hào)接收器和傳感器。該傳感器包括溫度傳感器，流量計(jì)，光學(xué)傳感器，聲學(xué)檢測(cè)器，電流計(jì)，ph計(jì)，硬度測(cè)定傳感器，成像器件，照相機(jī)，壓電傳感器，壓電光電傳感器，壓電-電-光電傳感器，光電傳感器，電熱傳感器，生物電傳感器，生物標(biāo)記物傳感器，生物化學(xué)傳感器，化學(xué)傳感器，離子發(fā)射傳感器，光檢測(cè)器，x射線傳感器，放射材料傳感器，電氣傳感器，磁傳感器，電磁傳感器，電壓表，熱傳感器，流量計(jì)和壓電表。在一些實(shí)施例中，中央控制單元還包括前置放大器，鎖相放大器，熱傳感器，流量計(jì)，光學(xué)傳感器，聲學(xué)檢測(cè)器，成像器件，照相機(jī)，壓電電傳感器，壓電光電池傳感器，壓電電光電池傳感器，光電傳感器，電熱傳感器，生物電傳感器，生物標(biāo)記物傳感器，生物化學(xué)傳感器，化學(xué)傳感器，離子發(fā)射傳感器，光檢測(cè)器，電表，交換矩陣，系統(tǒng)總線，非易揮發(fā)性存放裝置，或隨機(jī)內(nèi)存。

在某些實(shí)施例中，中央控制單元包括顯示單元，用于顯示檢測(cè)或分析結(jié)果。在一些其它實(shí)施例中，中央控制單元被連接到一臺(tái)計(jì)算機(jī)并受計(jì)算機(jī)軟件控制。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及的儀器還包括與每個(gè)子單元連接的系統(tǒng)，用于回收和處理每個(gè)子單元產(chǎn)生的廢棄物。廢棄物回收或處理，可以在同一系統(tǒng)或兩個(gè)不同系統(tǒng)中進(jìn)行。

在某些實(shí)施例中，多個(gè)微型器件可以配對(duì)、連結(jié)、連接，并通過物理或電結(jié)合方法構(gòu)成了更先進(jìn)的器件。

在某些實(shí)例中，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀可以集成為一個(gè)單個(gè)器件(例如利用半導(dǎo)體加工技術(shù))或者組裝成電路板(例如利用計(jì)算機(jī)封裝工藝)

在某些實(shí)施例中,定義單元內(nèi)部通道和單元間通道的材料層包括二氧化硅生物相容的材料，生物相容的材料是一種合成聚合物材料，磷酸鹽類材料，碳類材料，碳的氧化物材料，碳的氮氧化物基材料或天然存在的生物材料。

在某些實(shí)施例中，子單元、輸送系統(tǒng)或中央處理單元通過微電子技術(shù)制造。

在某些實(shí)施例中，用本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀檢測(cè)的疾病包括癌癥，如乳腺癌，肺癌，食道癌，腸癌，血癌，肝癌，胃癌或循環(huán)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的癌癥。

利用本發(fā)明涉及的新穎檢測(cè)儀對(duì)多種癌癥做了實(shí)驗(yàn)。對(duì)于多種癌癥高靈敏度和特異性的檢測(cè)結(jié)果證明了本發(fā)明涉及的新穎檢測(cè)儀能夠檢測(cè)疾病(例如癌癥)，特別是早期檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀可以用于多種癌癥檢測(cè)，相對(duì)現(xiàn)有許多檢測(cè)儀，這是一種進(jìn)步。

本發(fā)明的另一方面提供了用于檢測(cè)疾病的方法，包括將病變生物樣品和檢測(cè)儀接觸，該檢測(cè)儀包括：用于檢測(cè)生物樣品性質(zhì)的第一子單元；至少一個(gè)附加子單元，用于檢測(cè)生物樣品的性質(zhì)，該性質(zhì)可以與第一子單元檢測(cè)到的性質(zhì)相同或不同；輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)至少包括一個(gè)內(nèi)部通道，用于將生物樣品輸入至一個(gè)或多個(gè)特定的子單元；可選地，一個(gè)中央控制單元，它連接到每個(gè)子設(shè)備單元和輸送系統(tǒng)，并且能夠控制所述生物物質(zhì)向一個(gè)或多個(gè)特定子單元的輸運(yùn)，以及讀取、分析和顯示來自每個(gè)子設(shè)備單元的數(shù)據(jù)；可選地，一個(gè)回收或處理系統(tǒng)，它連接到每個(gè)子單元用于回收或處理各個(gè)子單元產(chǎn)生的醫(yī)療廢棄物；其中子單元可選地包括單元間通道、分揀單元、檢測(cè)單元、探測(cè)單元、預(yù)篩選單元。

在某些實(shí)施例中，病變的生物樣品是細(xì)胞、器官或組織的樣本，dna，rna，病毒或蛋白質(zhì)。例如，細(xì)胞包括了循環(huán)腫瘤或癌細(xì)胞，如乳腺癌，肺癌，食道癌，子宮頸癌，卵巢癌，直腸癌，腸癌癥，癌癥相關(guān)的血液，肝癌，胃癌。在某些實(shí)施例中，生物樣品包含于一些媒介中，并輸運(yùn)至第一單元內(nèi)內(nèi)通道。

本文所使用的術(shù)語“或”，是指既包括“與”和“或”。它可以互換，“和/或”。

本文所用的，單數(shù)名詞包含復(fù)數(shù)的含義。例如，一個(gè)微型檢測(cè)儀可以是一個(gè)單一的微型檢測(cè)儀或多個(gè)微檢測(cè)儀。

本文所使用的術(shù)語“模式化”的手段，塑造一種材料在一定的物理形式或模式，包括平面(在這種情況下，“構(gòu)圖”也意味著“平坦”。)

本文所使用的術(shù)語“生物兼容性材料”，是指材料與生物體或生物體組織的接口接觸且當(dāng)緊密接觸時(shí)具有一定功能。當(dāng)生物兼容性材料用作涂料時(shí)，它可以減少生物體器官或組織對(duì)涂層內(nèi)部材料的不良反應(yīng)，例如，減輕甚至消除生物體器官或組織的排斥反應(yīng)。所述的生物兼容性材料，它包括合成材料和天然材料。合成材料通常包括生物兼容性的聚合物，由合成的或天然的原料，而自然發(fā)生的生物兼容性材料包括，例如，蛋白質(zhì)或組織。

所述的，用于分析、檢測(cè)或診斷胡“生物樣品”或“生物樣本”是指主體用于疾病檢測(cè)儀分析的樣品。它可以是一個(gè)細(xì)胞、一個(gè)單一的生物分子(例如dna、rna、蛋白質(zhì))、一個(gè)單一的生物體(例如，一個(gè)單細(xì)胞生物或病毒)、其它任何足夠小的單元或基本的生物成分或病變樣品的器官或組織。

所述的“疾病”與“病變”，是可以互換的術(shù)語，一般是指生物樣品(例如，哺乳動(dòng)物或生物物種)的任何不正常的微觀性質(zhì)或狀態(tài)(例如，物理?xiàng)l件)。

所述的“生物體”，一般是指一種哺乳動(dòng)物，例如，一個(gè)人。

所述的，“微觀水平”供本發(fā)明涉及的疾病檢測(cè)儀分析的生物樣品的性質(zhì)是微觀的，該生物樣品可以是一個(gè)細(xì)胞、一個(gè)單一的生物分子(例如，dna、rna、蛋白質(zhì))、一個(gè)單一的生物樣品(例如，一個(gè)單細(xì)胞生物或病毒)或其它的足夠小的單位和基本的生物成分。

所述的“微型器件”可以是任何復(fù)雜性質(zhì)，形狀的材料的集合。這個(gè)詞有普遍意義，可以是單一材料或是非常復(fù)雜的儀器，該儀器包括多種材料，多個(gè)子單元，具有多種功能。在本發(fā)明的復(fù)雜性可以從非常小的，具有特定的性質(zhì)的單粒子延伸至非常復(fù)雜的具有各種功能的單元。例如，一個(gè)簡(jiǎn)單的微器件可以是一個(gè)直徑100埃的具有特定硬度，特定表面電荷，表面吸附了特定有機(jī)化學(xué)物的小球。一個(gè)更復(fù)雜的微型器件可以是1毫米的器件，帶有傳感器，簡(jiǎn)單計(jì)算器，存儲(chǔ)單元，邏輯單元，微刀。前面所述的粒子可以通過氣相或膠體沉淀工藝形成，而帶有各種復(fù)雜組件的器件可以采用不同的集成電路制造工藝制造。在某些位置，微器件和子單元具有相同意義。

若無具體定義，所述的通道可以是單元間通道或單元內(nèi)通道。

本發(fā)明涉及的微器件的尺寸范圍是(例如，直徑)從約1埃到5毫米左右。例如，一個(gè)尺寸從約10埃到100微米的檢測(cè)儀，可用于本靶向生物分子，生物體或足夠小的成分，如細(xì)胞結(jié)構(gòu)，dna和細(xì)菌?；蛘?，尺寸為1微米至約5毫米的微器件可用于靶向比較大的生物物質(zhì)如人體器官的一部分。舉個(gè)例子，本發(fā)明涉及的一種簡(jiǎn)單的檢測(cè)儀可以是一個(gè)直徑小于100埃的顆粒，具有特定的表面性質(zhì)(如，特定的表面電荷或化學(xué)涂層)容易吸附于目標(biāo)細(xì)胞或被這種細(xì)胞吸收。

本發(fā)明還提供了一個(gè)檢測(cè)生物體疾病的檢測(cè)儀，包括預(yù)處理單元，輸送系統(tǒng)，探測(cè)和檢測(cè)單元(至少包括兩個(gè)子單元)，信號(hào)處理單元和廢棄物處理單元。

在一些實(shí)施例中，檢測(cè)儀的預(yù)處理單元包括一個(gè)簡(jiǎn)單的過濾單元，充電單元，恒壓輸送單元，和樣品預(yù)探測(cè)干擾單元。這增加了特定物質(zhì)的濃度(如癌細(xì)胞)，使對(duì)生物體的(如癌細(xì)胞)檢測(cè)具有較高的靈敏度和特異性。

在一些實(shí)施例中，過濾單元可以通過物理過濾去除不需要的物質(zhì)(例如，基于電子的電荷或物質(zhì)的大小)或通過化學(xué)反應(yīng)，生化反應(yīng)，電反應(yīng)，電化學(xué)反應(yīng)，或生物反應(yīng)分離樣本(從而完全去除不需要的物質(zhì))。

在一些實(shí)施例中，樣品過濾單元可以包括一個(gè)入口通道，一個(gè)擾流通道，加速腔，和狹縫。狹縫的入口通道內(nèi)壁定義兩個(gè)通道(例如，一個(gè)頂通道和底部通道)，生物樣品基于性質(zhì)(例如，電或物理性能)的差異分離。

在一些實(shí)施例中，一種生物兼容性流體可注入擾流體通道用于分離生物樣品。例如，生物兼容性流體可以從擾流通道的入口注入并流入出口通道的開口。生物兼容性流體可以是液體或半液體，并可以包括鹽水，水，血漿，富氧液體，或任何組合。

在另一些實(shí)施例中，入口通道和擾流通道之間的夾角范圍從約0度至約180度(例如，從大約30到150度，約60至120度，或約75度到約105度，或約90度)。

在另一些實(shí)施例中，每個(gè)通道(例如，單元間通道，單元內(nèi)部通道，出口單元通道，擾流通道等)的寬度范圍從1納米到1毫米(例如，從2納米到0.6毫米或約10納米到約0.2毫米)。

在另一些實(shí)施例中，至少一個(gè)通道包括一個(gè)探測(cè)器件，它附于通道的側(cè)壁，探測(cè)器件能在微觀水平探測(cè)生物體的熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，力學(xué)，化學(xué)，光學(xué)，電熱學(xué)，電化學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱學(xué)，生物物理學(xué)，生物電學(xué)，生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電熱，生物力學(xué)光學(xué)，生物力學(xué)熱，生物熱光學(xué)，電光學(xué)生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電的熱光學(xué)，生物電化學(xué)力學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理和力學(xué)性質(zhì)，或它們的組合。

在某些實(shí)施例中，至少一個(gè)通道(例如，單元間通道，單元內(nèi)通道，進(jìn)口單元通道，擾流液體通道等)包括至少兩個(gè)探測(cè)器件連接到該通道的側(cè)壁，探測(cè)器件可以測(cè)量生物樣品微觀水平的熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，力學(xué)，化學(xué)，光學(xué)，電熱化學(xué)力學(xué)，電學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱學(xué)，生物物理學(xué)，生物電學(xué)，生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電熱學(xué)，生物力學(xué)光學(xué)，生物力學(xué)熱學(xué)，生物熱光學(xué)，電光學(xué)生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電學(xué)熱光學(xué)，生物電化學(xué)力學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理學(xué)和力學(xué)性質(zhì)，或它們的組合。探測(cè)儀可以在同一時(shí)間或不同的時(shí)間測(cè)量相同或不同的性質(zhì)。

兩個(gè)或兩個(gè)以上的探測(cè)器件可以以一定的間距放置(至少10埃)。該間距范圍從5納米到100毫米，從10納米到10毫米，從10納米到5毫米，從10納米到1毫米，從約15納米到約500納米。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的微器件包括至少一個(gè)探針和至少一個(gè)檢測(cè)器。探針可以用來發(fā)射探測(cè)(干擾或模擬)信號(hào)探測(cè)(即，干擾或刺激)生物樣品，檢測(cè)器件用來檢測(cè)生物樣品對(duì)探測(cè)信號(hào)的響應(yīng)(信號(hào))。舉個(gè)例子，微器件至少帶有一個(gè)聲學(xué)探測(cè)器(如聲換能器或麥克風(fēng))和至少一個(gè)聲學(xué)檢測(cè)器(如聲信號(hào)接收器)用于生物樣品的檢測(cè)，所述的聲學(xué)探測(cè)器和檢測(cè)器由一種或多種壓電材料制成。在這個(gè)例子中，首先產(chǎn)生一種聲音信號(hào)并通過探針掃描整個(gè)頻率范圍(例如，從亞赫茲到mhz)。對(duì)該聲音信號(hào)的響應(yīng)信號(hào)被檢測(cè)器收集，記錄，放大(例如，由一個(gè)鎖定放大器)并分析。響應(yīng)信號(hào)中包含被測(cè)樣本的特征信息。例如，根據(jù)被測(cè)生物樣品的某些性質(zhì)，被檢測(cè)器件檢測(cè)到的共振頻率，聲音強(qiáng)度，頻率與強(qiáng)度譜或強(qiáng)度分布的這些信息會(huì)表征被測(cè)樣本的特征信息。這類信息包括密度，密度分布，吸收特性，形狀，表面特性，和其它生物樣品的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)性質(zhì)。

在某些實(shí)施例中，樣品過濾單元可以包括一個(gè)入口通道，一個(gè)生物過濾器，一個(gè)出口通道，或它們的任何組合。當(dāng)生物樣品經(jīng)入口通道流向出口通道時(shí)，尺寸大于濾孔的樣本將不會(huì)通過出口通道，而較小的生物樣品可以流過出口通道。生物兼容性液體從出口注入以清理堆積在過濾器的生物樣品并且沖洗通道。較大的生物樣品經(jīng)過濾后于檢測(cè)單元中進(jìn)行進(jìn)一步分析和檢測(cè)。

在某些實(shí)施例中，樣品預(yù)探測(cè)干擾單元可以包括一個(gè)帶有通道的微器件，位于通道內(nèi)的狹縫，和可選的通道外的兩個(gè)平板。這兩個(gè)平板可以向流過通道的生物樣品施加一個(gè)信號(hào)，例如，電壓，通過生物樣品所帶電荷的不同而將其分離。狹縫和內(nèi)部通道定義兩個(gè)通道，已分離的生物樣品由此進(jìn)入，可選的檢測(cè)其微觀性質(zhì)。

在某些實(shí)施例中，樣品預(yù)探測(cè)干擾單元向生物樣品施加熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，電機(jī)械學(xué)，電化學(xué)，電光學(xué)，電熱學(xué)，電化學(xué)機(jī)械學(xué)，生物化學(xué)，生物機(jī)械學(xué)，生物光學(xué)，生物熱學(xué)，生物電，生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電熱，生物力學(xué)光學(xué)，生物力學(xué)熱，生物熱光學(xué)，電光學(xué)生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電的熱光學(xué)，生物電化學(xué)力學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理或力學(xué)信號(hào)，或它們的組合。信號(hào)可以通過上述兩平板施加或采用其它方式詻(取決于信號(hào)的性質(zhì))。信號(hào)可以脈沖或恒定信號(hào)。

在某些實(shí)施例中，補(bǔ)給單元向生物樣品提供營(yíng)養(yǎng)和呼吸所需的氣體(如氧氣)?？蛇x地，它還可以清理生物樣品的代謝物。利用這種補(bǔ)給單元，能維持生物樣品生命特征的穩(wěn)定性延續(xù)其應(yīng)用，從而得到更加準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)結(jié)果。所述營(yíng)養(yǎng)的例子包括生物兼容性的強(qiáng)或弱電解質(zhì)，氨基酸，礦物質(zhì)，離子，氧，富氧液，靜脈滴注，葡萄糖，和蛋白質(zhì)。另一個(gè)例子是所述的營(yíng)養(yǎng)成分是一種含有納米顆粒的溶液，所述納米顆粒能選擇性地被某些生物樣品吸收(例如，細(xì)胞或病毒)。

補(bǔ)給系統(tǒng)可以和檢測(cè)儀的其它組件分開或位于外部?？蛇x地，它也可以安裝在其它部件的內(nèi)部，例如，檢測(cè)探測(cè)單元或廢棄物處理單元。

在某些實(shí)施例中，該信號(hào)處理單元包括放大器(例如，一個(gè)鎖定放大器)，一個(gè)a/d(交流/直流電流或模擬到數(shù)字)轉(zhuǎn)換器，微型計(jì)算機(jī)，一個(gè)機(jī)械手，顯示和網(wǎng)絡(luò)連接器。

在某些情況下，信號(hào)處理單元采集多個(gè)信號(hào)(例如，多個(gè)信號(hào))，這些信號(hào)可以迭加以消除噪聲增強(qiáng)信噪比。這些信號(hào)可以來自不同地點(diǎn)或不同時(shí)間段。

本發(fā)明還提供了一種增強(qiáng)靈敏度的疾病檢測(cè)方法，包括：分別從正常和患病的生物體上取部分生物樣品；可選地，將生物樣品放置于生物兼容性的介質(zhì)中；利用微器件分析兩種生物樣品的微觀性質(zhì)，所述的微器件包括檢測(cè)生物樣品微觀性質(zhì)的第一微傳感器和定義了一個(gè)通道的內(nèi)壁，所述的微傳感器位于微器件的內(nèi)壁，能夠檢測(cè)生物樣品的微觀性質(zhì)，生物樣品在通道內(nèi)傳輸；對(duì)兩種樣本進(jìn)行對(duì)比測(cè)試。

在某些實(shí)施例中，檢測(cè)儀還包括第二微傳感器，用于向生物樣品，或可選地媒介施加探測(cè)信號(hào)，從而改變和優(yōu)化(提升)被測(cè)樣本的微觀性質(zhì)。這一過程將會(huì)放大或增強(qiáng)被測(cè)性質(zhì)，從而易于檢測(cè)，進(jìn)而提高檢測(cè)靈敏度。探測(cè)信號(hào)與被檢測(cè)的性能可以是同類型或不同類型的。例如，探測(cè)信號(hào)和被測(cè)性質(zhì)都可以是電學(xué)，光學(xué)，力學(xué)或熱學(xué)性質(zhì)?；蛘叻謩e是，例如，光學(xué)性質(zhì)和電學(xué)性質(zhì)，光學(xué)性質(zhì)和磁性質(zhì)，電性質(zhì)和力學(xué)性質(zhì)，力學(xué)性質(zhì)和電氣性質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)和生物性質(zhì)，物理性質(zhì)和電性質(zhì)，電氣性質(zhì)和熱性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，生物電的力學(xué)性質(zhì)和熱性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)和電氣性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)和光學(xué)性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)和熱性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，一生物學(xué)性質(zhì)和電氣性質(zhì)，生物性質(zhì)和光學(xué)性質(zhì)，和生物性質(zhì)和熱性質(zhì)。

每個(gè)探測(cè)信號(hào)和被測(cè)性質(zhì)可以是熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，電機(jī)械學(xué)，電化學(xué)，電光學(xué)，電熱學(xué)，電化學(xué)機(jī)械學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物光學(xué)，生物熱學(xué)，生物物理學(xué)，生物電力學(xué)，生物電化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電熱學(xué)，生物力學(xué)光學(xué)，生物力學(xué)熱學(xué)，生物熱光學(xué)，電光學(xué)生物化學(xué)，生物電光學(xué)，生物電熱光學(xué)，生物電化學(xué)力學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理或力學(xué)的生物樣品的屬性，或它們的組合。

在某些實(shí)施例中，該性質(zhì)的變化是從靜態(tài)到動(dòng)態(tài)的或脈沖的狀態(tài)，或從一個(gè)較低的值到一個(gè)較高值的變化。

在另一些實(shí)施例中，探測(cè)信號(hào)或至少一個(gè)被測(cè)生物樣品的環(huán)境參數(shù)從一個(gè)值改變到一個(gè)新的參數(shù)值，或從靜態(tài)到動(dòng)態(tài)，從而提高被檢測(cè)的性質(zhì)，從而優(yōu)化微器件的檢測(cè)靈敏度。這種參數(shù)或探測(cè)信號(hào)包括，但不限于光學(xué)，熱學(xué)，生物化學(xué)，化學(xué)，機(jī)械學(xué)，物理學(xué)，聲學(xué)，生物電學(xué)，生物光學(xué)，電光學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)光學(xué)，電學(xué)，電磁學(xué)或它們的組合。具體來說，探測(cè)信號(hào)的例子和媒體的屬性包括，但不限于，激光強(qiáng)度，溫度，催化劑濃度，聲能，生物標(biāo)記物濃度，電壓，電流，熒光染料的濃度，在生物樣品攪拌量，和流體流速。

具體地說，為了提高測(cè)量的靈敏度和最大限度地放大正常的生物樣品和患病的生物樣品的信號(hào)之間的差異，用于探測(cè)(干擾)信號(hào)和/或至少一個(gè)生物樣品的周圍環(huán)境參數(shù)需要從一個(gè)值變到一個(gè)新的參數(shù)值，或從靜態(tài)值(直流值)到一個(gè)脈沖值(交流值)。新的值可以被優(yōu)化以觸發(fā)生物樣品的最大響應(yīng)。新的值也可以被優(yōu)化以獲得增強(qiáng)正常的生物樣品和患病的樣本的差異，從而提高測(cè)量靈敏度。例如，利用動(dòng)態(tài)檢測(cè)進(jìn)一步提高檢測(cè)靈敏度，在檢測(cè)過程中，至少一個(gè)參數(shù)應(yīng)用于生物樣品測(cè)定或至少一個(gè)在周圍介質(zhì)的性質(zhì)(即生物樣品駐留)是從靜態(tài)故意改變(定值)到一個(gè)動(dòng)態(tài)(例如，一個(gè)脈沖值或交替值)，或從一個(gè)值到一個(gè)新的價(jià)值。作為一種新型的例子，在檢測(cè)過程中，施加于生物樣品的直流電流變?yōu)榻涣?。在另一個(gè)新的實(shí)例，加在生物樣品的溫度有恒溫轉(zhuǎn)變到一個(gè)更高的溫度，或施加脈沖熱波(例如，從30℃到50℃，然后從50℃到30℃)。上述公開發(fā)明的方法(動(dòng)態(tài)探測(cè)(干擾或刺激)信號(hào)，優(yōu)化探測(cè)(干擾或刺激)值和探測(cè)信號(hào)的上升速度)也可結(jié)合各種鎖定技術(shù)包括連接但不限于鎖相技術(shù)和/或使用脈沖或與探測(cè)信號(hào)頻率同步的交流探測(cè)信號(hào)。

檢測(cè)儀可以檢測(cè)的生物樣品包括，例如，血液，尿液，唾液，眼淚，和汗水。檢測(cè)結(jié)果可以顯示生物樣品患病或可能患病(例如，在疾病早期階段)。

所述的“吸收”，通常是指表面和吸收材料(能夠被表面吸收的材料)之間的物理連接。另一方面，“吸附”通常意味著兩者之間通過強(qiáng)大的化學(xué)鍵結(jié)合。這些特性對(duì)于本發(fā)明是非常重要的，因?yàn)樗麄兛梢杂行У赜糜谔囟ㄎ⑵骷谖⒂^水平的檢測(cè)。

所述的，“接觸”(如“第一微器件和生物實(shí)體接觸”)包括“直接”(或物理)和“非直接”(或間接的或非物質(zhì)的)接觸。當(dāng)兩個(gè)物體“直接接觸”時(shí)，在兩物體的接觸點(diǎn)一般沒有可測(cè)量的空間或距離；而當(dāng)他們?cè)凇伴g接”接觸，則有一個(gè)可測(cè)量的空間或距離。

所述的“探針”或“探測(cè)”除了字典的意義外，可能意味著向生物體施加一個(gè)信號(hào)(例如，電，聲，磁或熱信號(hào))，從而刺激了生物體，使其癪某種內(nèi)在的響應(yīng)。

所述的“熱學(xué)性質(zhì)”指的是溫度，凝固點(diǎn)，熔點(diǎn)，蒸發(fā)溫度，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，和熱導(dǎo)率。

所述的“光學(xué)性質(zhì)”，是指反射，光吸收，光散射，波長(zhǎng)依賴性，色彩，光澤，光彩，閃爍，或分散。

所述的“電學(xué)性質(zhì)”指的是被測(cè)樣本的表面電荷，表面電位，電場(chǎng)，電荷分布，電場(chǎng)分布，靜息電位，動(dòng)作電位，或阻抗。

所述的“磁學(xué)性質(zhì)”指的是抗磁性，順磁性，或鐵磁性。

所述的“電磁性質(zhì)”是指同時(shí)具有電、磁的屬性

所述的“聲學(xué)性質(zhì)”，是指影響回聲質(zhì)量的特定結(jié)構(gòu)的性質(zhì)。它通常用聲吸收系數(shù)來表征。詳見，例如，美國(guó)專利號(hào)3915016，決定材料聲學(xué)性質(zhì)的方法；t.j.cox等人的acousticabsorbersanddiffusers,2004,spon出版社.

所述的“生物學(xué)性質(zhì)”，一般包括生物樣品的物理和化學(xué)性質(zhì)。

所述的“化學(xué)性質(zhì)”指的是生物樣品的ph值，電離強(qiáng)度，或鍵強(qiáng)度。

所述的“物理學(xué)性質(zhì)”是指給定時(shí)間內(nèi)的任一時(shí)刻可測(cè)量的描述物理系統(tǒng)狀態(tài)的性質(zhì)。生物樣品的物理性質(zhì)可能包括，但不限于吸收，反射率，面積，脆性，沸點(diǎn)，電容，顏色，濃度，密度，介電常數(shù)，電荷，導(dǎo)電性，電阻抗，電場(chǎng)，電勢(shì)，輻射，流速，流動(dòng)性，頻率，電感，固有阻抗，強(qiáng)度，照度，亮度，光澤，柔韌性，磁場(chǎng)，磁通量，品質(zhì)，動(dòng)量，熔點(diǎn)，磁導(dǎo)率，介電常數(shù)，壓力，輻射，溶解度，比熱，強(qiáng)度，溫度，張力，熱傳導(dǎo)系數(shù)，流量，速度，粘度，體積，表面積，形狀，和波阻抗。

所述的“力學(xué)性質(zhì)”，是指強(qiáng)度，硬度，流速，粘度，韌性，彈性，塑性，脆性，延展性，剪切強(qiáng)度，拉伸強(qiáng)度，斷裂應(yīng)力，或?qū)ι飿悠返恼掣叫浴?/p>

所述的“干擾信號(hào)”和“探測(cè)信號(hào)”、“激勵(lì)信號(hào)”具有相同的意義。

所述的“干擾單元”與“探測(cè)單元”和“激勵(lì)單元”具有相同的意義。

所述的“導(dǎo)電材料”(導(dǎo)可稱為“導(dǎo)體”)是帶有可移動(dòng)的電荷的材料。導(dǎo)電材料可以是金屬(例如，銅，銀，金)或非金屬(如，石墨，鹽溶液，血漿，或?qū)щ娋酆衔?。金屬導(dǎo)體是，如銅或鋁，可移動(dòng)的帶電粒子是電子(見電氣傳導(dǎo))。正電荷也可在晶格中以丟失了電子的空位(空穴)的形式移動(dòng)，或以離子形式移動(dòng)，如電池中的電解質(zhì)。

所述的“電絕緣材料”(也稱為“絕緣體”或“介質(zhì)”)是指一個(gè)阻擋電流流動(dòng)的材料。絕緣材料具有與原子緊密結(jié)合的價(jià)電子。電絕緣材料的例子包括玻璃或有機(jī)聚合物(例如，橡膠，塑料，或聚四氟乙烯)。

所述的“半導(dǎo)體”(“半導(dǎo)體材料”)是指導(dǎo)電能力介于導(dǎo)體和絕緣體之間的材料。例如無機(jī)半導(dǎo)體材料包括硅基材料和鍺材料。有機(jī)半導(dǎo)體材料包括多環(huán)芳烴化合物五苯，蒽，紅熒烯等芳香烴；；如聚合物有機(jī)半導(dǎo)體如聚(3-己基噻吩)，聚(對(duì)苯乙炔)，乙炔及其衍生物。半導(dǎo)體材料是結(jié)晶固體(如硅)，無定形體(如氫化無定形硅或砷，硒，碲以各種不同的比例混合)，甚至液體。

所述的“生物學(xué)材料”和業(yè)內(nèi)人士說的“生物材料”具有相同意義。“生物學(xué)材料”和“生物材料”還有其它含義，一般指天然生成的或在實(shí)驗(yàn)室里通過化學(xué)手段利用有機(jī)(例如有機(jī)小分子或聚合物)或無機(jī)化合物(金屬化合物或陶瓷)合成的物質(zhì)。它們常常用于醫(yī)療領(lǐng)域，用于組成整個(gè)或部分生物體結(jié)構(gòu)，或制成能夠執(zhí)行，增強(qiáng)或替代某些本能功能的醫(yī)療器件。這些功能可以是良性的，例如用作心臟瓣膜，或者是更具生物活性的帶有羥基磷灰石涂層的植入髖關(guān)節(jié)。這些生物材料可以用于日常的牙科，手術(shù)以及藥物輸運(yùn)。例如，可以將浸漬過某種藥物的結(jié)構(gòu)放置于人體內(nèi)，以使藥物達(dá)到緩釋的效果。生物材料也可以是移植材料如自體移植物，同種異體移植物，異種移植物。所有已發(fā)現(xiàn)的其它醫(yī)學(xué)或生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中的材料也可以用于本發(fā)明。

所述的“微電子技術(shù)或工藝”一般包括用于制造微電子器件和光電器件的技術(shù)或工藝。包括光刻，蝕刻(例如，濕法蝕刻，干法蝕刻，或氣相蝕刻)，氧化，擴(kuò)散，離子注入，退火，薄膜淀積，清洗，直寫，拋光，平坦化(例如，通過化學(xué)機(jī)械拋光)，外延，金屬化，工藝集成，模擬，或上述工藝的任何組合。關(guān)于微電子技術(shù)更多的描述詳見以下參考數(shù)據(jù)，jaeger的《微電子制造簡(jiǎn)介》prenticehall出版社2002第二版；ralphe.williams的《現(xiàn)代砷化鎵工藝技術(shù)》artechhouse出版社1990年第二版；robertf.pierret的《高級(jí)半導(dǎo)體器件原理》prenticehall出版社2002第二版；s.campbell,的《微電子制造科學(xué)與工程》牛津大學(xué)出版社2001年第二版；上述這些內(nèi)容都作為本文的引用。

所述的“選擇性”是指如“微電子工藝過程中材料b對(duì)材料a的選擇性”是指工藝過程中對(duì)材料b的操作是有效的而對(duì)材料a是無效的，或者對(duì)材料b的作用比對(duì)材料a的作用更明顯(例如，去除材料b的速率比去除材料a的速率大，那么在相同時(shí)間去除材料b的量要比材料a多)。

本文使用的“碳納米管”一般指圓柱形納米結(jié)構(gòu)的碳的同素異形體。更多描述詳見p.j.f.harris的《碳納米管科學(xué)》，劍橋大學(xué)出版社2009。

疾病檢測(cè)儀通過使用單個(gè)或多個(gè)整合的微器件提高了檢測(cè)的靈敏度，特異性和速度，擴(kuò)展了功能，便于使用并且侵入性低副作用小?？梢酝ㄟ^微細(xì)加工技術(shù)和本專利提出的新技術(shù)將能夠?qū)ι飿悠穋tc進(jìn)行全方位性質(zhì)檢測(cè)的多個(gè)類型的微器件集成為一種疾病檢測(cè)儀。為了更好的解釋和說明用于制造多功能、高靈敏度微型檢測(cè)器件的微電子技術(shù)和納米技術(shù)，下面列舉了一些新穎的詳細(xì)的例子，用于設(shè)計(jì)和制造高性能微型檢測(cè)器件的規(guī)則和方法是經(jīng)過嚴(yán)格考究的，涉及到以下工藝的組合，包括但不僅限于薄膜淀積，圖形化(光刻和蝕刻)，研磨(包括化學(xué)機(jī)械拋光)，離子注入，擴(kuò)散，清洗，以及各種材料，各種工藝流程和及其組合。

附圖說明

圖1(a)示出了一系列傳統(tǒng)檢測(cè)儀，其中每種都依賴于單一檢測(cè)技術(shù)。圖1(b)和(c)所示為本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀，集成了多個(gè)子單元。

圖2是本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀的示意圖，它包括多個(gè)子單元，輸送系統(tǒng)和中央處理系統(tǒng)。

圖3是本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀的透視圖，生物樣品位于檢測(cè)儀內(nèi)并且流過檢測(cè)儀才能檢測(cè)。

圖4所示為本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀的兩個(gè)平板，每個(gè)平板上制備一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)或探測(cè)單元。

圖5所示為制備本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀所采用的新穎的微電子加工工藝流程。

圖6是利用本專利提出的方法制造的疾病檢測(cè)儀的透視圖。該檢測(cè)儀能夠檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的微觀性質(zhì)。

圖7是本專利涉及的疾病檢測(cè)儀的剖面透視圖，該檢測(cè)儀中多個(gè)微器件按特定距離放置用于增強(qiáng)靈敏度特異性的，高速的飛行時(shí)間測(cè)量，包括與時(shí)間無關(guān)的信息和動(dòng)態(tài)信息。

圖8是包括于疾病檢測(cè)儀的一系列新穎微觀探針的透視圖，用于檢測(cè)生物樣品的電學(xué)或磁學(xué)狀態(tài)，結(jié)構(gòu)，或其它性質(zhì)。

圖9是本發(fā)明涉及的疾病檢測(cè)儀內(nèi)部新型四探針的透視圖，用于檢測(cè)生物樣品(如，單個(gè)細(xì)胞)的弱電信號(hào)。

圖10所示為制備本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀的工藝流程。

圖11所示為制備一系列微器件的工藝流程，該器件能夠檢測(cè)生物體物理性質(zhì)，如，與細(xì)胞膜相關(guān)性質(zhì)力學(xué)性質(zhì)或其它性質(zhì)。

圖12展示了帶有兩個(gè)微探針的微器件是如何工作的，兩個(gè)微探針施加動(dòng)力后可以向相反方向移動(dòng)以探測(cè)生物的性質(zhì)(如細(xì)胞膜的機(jī)械性質(zhì))。

圖13示出了一種用于疾病檢測(cè)的新的飛行時(shí)間的檢測(cè)配置，采用了時(shí)鐘信號(hào)發(fā)生器和信號(hào)探測(cè)器，根據(jù)記錄的時(shí)鐘信號(hào)，探測(cè)信號(hào)(由探測(cè)微器件檢測(cè)到的信號(hào))，使用鎖相處理技術(shù)處理和放大信號(hào)，以增強(qiáng)檢測(cè)信號(hào)。

圖14展示了疾病檢測(cè)儀的另一種飛行時(shí)間檢測(cè)配置，其中使用了時(shí)鐘信號(hào)發(fā)生器，探測(cè)信號(hào)發(fā)生器以及信號(hào)檢測(cè)器，隨著記錄的時(shí)鐘信號(hào)，被微器件檢測(cè)到的信號(hào)響應(yīng)探測(cè)信號(hào)，通過鎖相處理技術(shù)增強(qiáng)放大后，檢測(cè)信號(hào)為時(shí)間的函數(shù)(圖中響應(yīng)信號(hào)有所延遲)。

圖15展示了疾病檢測(cè)儀的另一種新穎的飛行時(shí)間檢測(cè)應(yīng)用，其中一系列過濾器應(yīng)用于生物樣品，并基于生物樣品性質(zhì)的不同而將其分離，這些性質(zhì)具體包括，如尺寸，重量，形狀，電學(xué)性質(zhì)或表面性質(zhì)。

圖16所示為流體輸送系統(tǒng)，是檢測(cè)儀的預(yù)處理部件，它能夠以一定的壓力和速度向器件注入樣品或輔助材料。

圖17展示了本發(fā)明涉及的疾病檢測(cè)儀中的微器件是如何在微觀水平與生物樣品建立通信，探測(cè)，檢測(cè)或可選地處理和修飾生物樣品的。

圖18所示為檢測(cè)儀的系統(tǒng)框圖，包括各種功能模塊。

圖19(b)-19(l)展示了一種新穎的微器件，它能夠在細(xì)胞水平通過產(chǎn)生激勵(lì)蜂窩信號(hào)并接受細(xì)胞響應(yīng)信號(hào)而進(jìn)行蜂窩通信，細(xì)胞的響應(yīng)信號(hào)可以是電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，電機(jī)械學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)機(jī)械學(xué)，生物化學(xué)，生物機(jī)械不，生物電機(jī)械學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化學(xué)機(jī)械學(xué)，電學(xué)，磁學(xué)，物理學(xué)或機(jī)械學(xué)性質(zhì)；該器件能夠捕獲，分類，分析，處理，或修飾dna并與之通信，能夠檢測(cè)dna的多種性質(zhì)。

圖20所示的微器件或子單元能夠檢測(cè)生物樣品的表面電荷并根據(jù)電荷的不同通過一個(gè)狹縫將生物樣品分離。

圖21所示的另一種微器件或子單元，帶有多個(gè)光學(xué)傳感器并能夠檢測(cè)生物樣品的光學(xué)性質(zhì)。

圖22所示的另一種微器件或子單元，能夠根據(jù)生物樣品的幾何尺寸進(jìn)行區(qū)分，并分別檢測(cè)其性質(zhì)。

圖23所示的微器件或子單元能夠檢測(cè)生物樣品聲學(xué)性質(zhì)。

圖24所示的微器件或子單元能夠檢測(cè)生物體內(nèi)部壓力。

圖25所示的微器件或子單元，在一對(duì)探針之間，通道的底部和頂部帶有凹坑。

圖26所示的另一種微器件或子單元帶有和圖25形狀不同的凹坑。

圖27所示的微器件或子單元具有階梯通道結(jié)構(gòu)。

圖28所示的微器件或子單元帶有一套熱學(xué)儀表。

圖29所示的微器件包括管道內(nèi)含有dna的碳納米管。

圖30所示的微器件或子單元集成電了檢測(cè)器件和光學(xué)傳感器。

圖31展示了集成了檢測(cè)器件和邏輯電路的檢測(cè)儀。

圖32所示的微器件或子單元集成了檢測(cè)器件和過濾器件。圖33展示了本發(fā)明涉及的微器件是如何用于檢測(cè)dna幾何參數(shù)的。

圖34展示了檢測(cè)儀的制造工藝，通過覆蓋溝槽的頂部來實(shí)現(xiàn)通道。

圖35展示了使子單元檢測(cè)生物樣品的示意圖。

圖36所示為樣品過濾單元。

圖37所示為另一種樣品過濾單元。

圖38所示為本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀的預(yù)處理單元示意圖。

圖39所示為本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀信息處理單元示意圖。

如圖40所示，多個(gè)信號(hào)的迭加消除了噪聲增大了信噪比。

圖41所示為至少帶有一個(gè)檢測(cè)腔和檢測(cè)器件的檢測(cè)儀的部分制備工藝。

圖42所示為帶有封閉檢測(cè)腔，檢測(cè)器和用于傳輸生物樣品(如液體樣品)的多通道的檢測(cè)儀的部分制造工藝。

圖43所示為一種新的疾病檢測(cè)方法，用該方法至少要求一個(gè)探針以特定的速度和方向碰撞生物樣品。

圖44所示為在同一器件水平用不同材料組成多個(gè)組件的新的工藝方法。

圖45展示了用本發(fā)明涉及的疾病檢測(cè)儀檢測(cè)生物樣品的流程。

圖46展示了另一種檢測(cè)流程，將患病樣品和健康樣品分離并將患病樣品輸運(yùn)用于進(jìn)一步測(cè)試。

圖47展示了生物檢測(cè)器件陣列，由一系列檢測(cè)器件組成一臺(tái)檢測(cè)儀。

圖48所示為本發(fā)明的涉及的疾病檢測(cè)儀的另一實(shí)施例，包括用于生物樣品流過的入口和出口，以及通道，檢測(cè)器件沿著內(nèi)部側(cè)墻排列。

圖49所示為用于制造本發(fā)明涉及的微壓電檢測(cè)器的流程圖。

圖50所示為本發(fā)明涉及的已封裝好待用的微器件的實(shí)例。

圖51所示為本發(fā)明涉及的已封裝好待用的另一個(gè)檢測(cè)儀的實(shí)例。

圖52所示為本發(fā)明涉及的已封裝好待用的另一個(gè)微器件的實(shí)例。

圖53示出了本發(fā)明涉及的帶有微通道(溝槽)和微傳感器陣列的微器件。

圖54所示為本發(fā)明涉及的帶有兩個(gè)平板的微器件，這兩個(gè)平板中有一個(gè)帶有微傳感器陣列和兩個(gè)微型圓桶。

圖55示出了本發(fā)明涉及的帶有兩個(gè)平板的微器件，這兩個(gè)平板中有一個(gè)帶有微傳感器陣列和兩個(gè)微型圓桶,其中每個(gè)圓桶內(nèi)帶有一個(gè)探測(cè)器。

圖56所示為本發(fā)明涉及的包含多個(gè)子器件的微器件。

圖57所示為本發(fā)明涉及的微器件的一個(gè)例子，它包括一個(gè)帶有i/o口焊盤的專用集成電路(asic)芯片。

圖58是本發(fā)明涉及的微器件的基本原理圖，它通過非顯而易見的方式將樣品的篩選和檢測(cè)結(jié)合起來實(shí)現(xiàn)功能。

圖59所示為生物體可以流入的通道的剖面視圖和外部視圖。

圖60示出了本發(fā)明涉及的微器件中被測(cè)生物體流過通道的過程，其中沿著通道排列著探測(cè)器。

圖61所示為器件的制備工藝流程以及相關(guān)的器件結(jié)構(gòu)。

圖62所示為帶有一個(gè)或兩個(gè)分揀單元的微器件。

圖63所示為本發(fā)明涉及的微器件帶有許多同時(shí)制備在一塊芯片上的特定結(jié)構(gòu)。

圖64所示為本發(fā)明涉及的另一種微器件，用于分揀，篩選，分離，探測(cè)和檢測(cè)病變生物體，其中特定的組件或多種組件通過中間通道與中間腔體連接起到廣泛的作用。

如圖65所示為本發(fā)明涉及的帶有多個(gè)子單元的檢測(cè)儀。和多個(gè)孤立的檢測(cè)儀相比，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀集成了多個(gè)具有多種功能和技術(shù)的子單元，是一個(gè)集成設(shè)備，大大減少了體積和尺寸，由于集成檢測(cè)儀內(nèi)的硬件為常規(guī)硬件(例如，樣本處理單元，樣本檢測(cè)單元，數(shù)據(jù)分析單元，顯示輸出單元)，因此成本較低。

如圖66所示為本發(fā)明涉及的帶有多個(gè)不同功能子單元的檢測(cè)儀。當(dāng)具有多種功能和技術(shù)的多個(gè)子單元集成為一臺(tái)檢測(cè)儀時(shí)，功能更加多樣化，檢測(cè)功能，靈敏度，檢測(cè)靈活性得到增強(qiáng)，并且減小體積降低成本，許多通用設(shè)施可以共享如輸入硬件，輸出硬件，樣本處理單元，樣本檢測(cè)單元，數(shù)據(jù)分析單元和數(shù)據(jù)顯示單元。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明一方面，涉及到在生物體內(nèi)或體外的(例如，在一定程度上指人類器官、組織或細(xì)胞)疾病檢測(cè)儀器。每個(gè)儀器包括一個(gè)輸送系統(tǒng)，至少兩個(gè)子單元，可選地，一個(gè)中央控制系統(tǒng)。每個(gè)子單元至少能夠檢測(cè)生物樣品的一種微觀性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀能夠檢測(cè)生物樣品的不同參數(shù)，能夠進(jìn)行準(zhǔn)確率高，靈敏度高，特異性好，效率高，侵入性小，實(shí)用性高，結(jié)論明確，檢測(cè)速度快，成本低的疾病早期檢測(cè)。另外，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀還有一些主要優(yōu)點(diǎn)，例如，降低了有效占用空間(單位空間的功能)，降低的醫(yī)療器件的空間，降低了整體成本，利用一個(gè)器件提供結(jié)論明確的有效的診斷。

輸送系統(tǒng)是一套流體輸送系統(tǒng)。通過施加恒定壓力，將微觀的生物樣品輸運(yùn)到檢測(cè)儀的一個(gè)或多個(gè)特定子單元。

作為檢測(cè)儀的關(guān)鍵組件，微器件至少包括對(duì)來自探頭的信息進(jìn)行處理，控制，加壓，接收，放大，或存儲(chǔ)的功能。例如，檢測(cè)儀進(jìn)一步包括中央處理系統(tǒng)，用于控制生物物質(zhì)向一個(gè)或多個(gè)子單元的輸運(yùn)以及讀取和分析來每個(gè)子單元的檢測(cè)數(shù)據(jù)。中央處理器包括控制電路，尋址單元，放大電路(如鎖相放大器)，邏輯處理電路，存儲(chǔ)單元，應(yīng)用程序特定的芯片，信號(hào)發(fā)射器，信號(hào)接收器，傳感器。

在某些實(shí)施例中，流體推送系統(tǒng)包括壓力發(fā)生器，壓力調(diào)節(jié)閥，節(jié)流閥，壓力表以及其它配套部件。其中壓力發(fā)生器包括活塞系統(tǒng)和壓縮氣體儲(chǔ)存容器；壓力調(diào)節(jié)閥(可以包括多個(gè)閥)可以上調(diào)或下調(diào)所需壓力值；根據(jù)壓力表回饋的節(jié)流閥的壓力值調(diào)整壓力至目標(biāo)值。

用于傳輸?shù)纳锪黧w可以是用于疾病檢測(cè)的生物樣品也可以是其它物質(zhì)。在某些情況下用于傳輸?shù)目梢允且后w樣品(如血液或淋巴)。壓力調(diào)解器可以用一個(gè)或多個(gè)，用于上調(diào)或下調(diào)壓力至特定值，特別當(dāng)實(shí)例壓力太大或大小時(shí)，壓力調(diào)解器會(huì)將壓力調(diào)整到可接受的水平。

可選地，檢測(cè)儀帶有一種或多種附加特性和結(jié)構(gòu)，每種都能夠輸運(yùn)第二液體溶液，該溶液是含有酶，蛋白質(zhì)，氧化劑，還原劑，催化劑，放射性成分，光學(xué)發(fā)光成分或離子成分；第二液體可以在分離生物樣品前或分離同時(shí)，或檢測(cè)之前或檢測(cè)同時(shí)加入或輸運(yùn)至被測(cè)生物樣品中，從而增加檢測(cè)靈敏度。

在某些實(shí)施例中，中央控制單元還包括前置放大器，鎖相放大器，電學(xué)儀表，熱學(xué)儀表，交換矩陣，系統(tǒng)總線，非易揮發(fā)性存放裝置，隨機(jī)內(nèi)存，處理器或使用者接口。該接口包括一個(gè)傳感器，它可以是熱學(xué)傳感器，流量計(jì)，光學(xué)傳感器，聲學(xué)檢測(cè)器，電流表，電學(xué)傳感器，磁學(xué)傳感器，電磁傳感器，ph計(jì)，硬度檢測(cè)傳感器，成像器件，照相機(jī)，壓電電傳感器，壓電光電池傳感器，壓電電光電池傳感器，光電傳感器，電熱傳感器，生物電傳感器，生物標(biāo)記物傳感器，生物化學(xué)傳感器，化學(xué)傳感器，離子發(fā)射傳感器，光檢測(cè)器，x射線傳感器，輻射材料傳感器，電傳感器，電壓表，熱傳感器，流量計(jì)或壓電表。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的裝置還包括生物接口，系統(tǒng)控制器，廢棄物回收或處理系統(tǒng)。廢棄物回收或處理，可以在同一系統(tǒng)或兩個(gè)不同系統(tǒng)中進(jìn)行。

本發(fā)明涉及一種能夠和細(xì)胞相互作用的檢測(cè)儀，包括向細(xì)胞發(fā)送信號(hào)并接收細(xì)胞回饋信號(hào)的微器件。

在某些實(shí)施例中，和細(xì)胞的相互作用包括按照特定的信號(hào)進(jìn)行探測(cè)，檢測(cè)，通信，處理，或修改，這些特定信號(hào)可以是熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，機(jī)電學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)機(jī)械，生物化學(xué)，生物機(jī)械，生物機(jī)電，生物電化學(xué)，生物電化學(xué)機(jī)械，電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，物理或機(jī)械信號(hào)，或多者兼而有之。

在某些實(shí)施例中，檢測(cè)儀內(nèi)的器件或子單元可以有多種表面涂層，這個(gè)涂層由一種或多種元素或化合物組成，并且有一個(gè)控制系統(tǒng)來控制元素的釋放。在某些情況下，控制系統(tǒng)可以借助某種可控的能量通過器件的表面釋放元素，這種能量包括但不限于熱能，光能，聲能，電能，電磁能量，磁場(chǎng)能量，輻射能量，或機(jī)械能。這些能量可以是特定頻率的脈沖。

在某些實(shí)施例中，檢測(cè)儀內(nèi)的器件或子單元包括一種向細(xì)胞表面或內(nèi)部釋放元素或化合物的部件，還包括另一種控制元素或化合物釋放的部件(例如，控制元素釋放的一塊電路)。這些元素可以是生物成分，化學(xué)化合物，離子，催化劑，鈣ca,碳c,氯cl,鈷co,銅cu,氫h,碘i,鐵fe,鎂mg,錳mn,氮n,氧o,磷p,氟f,鉀k,鈉na,硫s,鋅zn及它們的化學(xué)物。信號(hào)可以是脈沖式的也可以是恒定的，可以通過釋放元素或化合物攜帶，也可以通過液體溶液，氣體或兩者結(jié)合攜帶。信號(hào)的頻率范圍是1x10-4hz到100mhz或1x10-4hz到10hz，或在濃度約1.0nmol/l到10.0mmol/l的范圍內(nèi)振蕩。此外，在特定的振蕩頻率下該信號(hào)包括生物成分的振蕩，化學(xué)成分的振蕩，如鈣，碳，氯，鈷，銅，氫，碘，鐵，鎂，錳，氮，氧，磷，鐵，鉀，鈉，硫，鋅，或它們的有機(jī)物。

在某些實(shí)施例中，發(fā)送給細(xì)胞的信號(hào)可以是振蕩元素，化合物或生物成分的振蕩強(qiáng)度，細(xì)胞對(duì)該信號(hào)的回饋可以是振蕩元素，化合物，或生物成分的振蕩強(qiáng)度。

某些實(shí)施例中，需要用生物膜包裹器件或子單元以獲得和細(xì)胞更好的兼容性。

在某些實(shí)施例中，器件或子單元包括多個(gè)部件用于產(chǎn)生發(fā)送給細(xì)胞的信號(hào)，接收細(xì)胞回饋信號(hào)，分析回饋信號(hào)，處理回饋信號(hào)，以及器件和細(xì)胞的接口(包括器件和細(xì)胞的通信)，修改或糾正細(xì)胞的某種形態(tài)。

本發(fā)明的另一方面是所提出的器件或子單元均包括微過濾器，遮光器，細(xì)胞計(jì)數(shù)器，選擇器，微型手術(shù)工具，定時(shí)器，數(shù)據(jù)處理電路。微過濾器可以根據(jù)物理性質(zhì)(如尺寸，形狀，或速度)，機(jī)械性質(zhì)，電學(xué)性質(zhì)，磁學(xué)性質(zhì)，電磁性質(zhì)，熱性質(zhì)(例如，溫度)，光學(xué)性質(zhì)，聲學(xué)性質(zhì)，生物學(xué)性質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)，電化學(xué)性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)，生物電化學(xué)性質(zhì)，生物電機(jī)械學(xué)性質(zhì)分離異常細(xì)胞。每個(gè)器件包括一個(gè)或多個(gè)微過濾器。每個(gè)微過濾器可以集成兩個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)器，一個(gè)安裝在微過過濾器的入口，一個(gè)安裝在過濾器的出口。微過濾器的形狀可以是長(zhǎng)方形，橢圓形，圓形或多邊形；微過濾器的尺寸范圍從約0.1微米到500微米左右，或約5微米到200微米左右。這里所說的“尺寸”是指過濾器開口的，例如，直徑，長(zhǎng)度，寬度或高度等物理或特征尺寸。微過濾器被生物涂層或生物兼容性涂層所包裹以增強(qiáng)細(xì)胞和器件之間的生物兼容性。

除了通過尺寸等物理性質(zhì)分離生物樣品外，過濾器還可以包含附加的結(jié)構(gòu)和功能通過其它性質(zhì)分離生物樣品，其它性質(zhì)包括機(jī)械性質(zhì)，電學(xué)性質(zhì)，磁學(xué)性質(zhì)，電磁性質(zhì)，熱性質(zhì)(例如，溫度)，光學(xué)性質(zhì)，聲學(xué)性質(zhì)，生物學(xué)性質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)，電化學(xué)性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)，生物電化學(xué)性質(zhì)，電機(jī)械學(xué)性質(zhì)。

在某些實(shí)施例中，器件的遮光罩夾在兩層過濾膜中間并受定時(shí)器控制。細(xì)胞計(jì)數(shù)器可以觸發(fā)定時(shí)器。例如，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞通過過濾器入口的計(jì)數(shù)器時(shí)，時(shí)鐘觸發(fā)重置遮光罩，使遮光罩以預(yù)定的速度向細(xì)胞路徑移動(dòng)，定時(shí)器會(huì)記錄細(xì)胞通過出口計(jì)數(shù)器的時(shí)間。

本發(fā)明的另一方面是提供了制造帶有微型溝槽；溝槽側(cè)墻內(nèi)帶有微探針的微器件。微器件上的微溝槽是開口的(見圖2(i)2030)，需要和另一與之對(duì)稱的結(jié)構(gòu)(見圖2(k),2031)鍵合在一起形成一個(gè)封閉的通道(見圖2(l),2020)。制造方法包括利用學(xué)氣相淀積，物理氣相淀積，原子層淀積等方法向襯底淀積各種材料；利用光刻，蝕刻，將設(shè)計(jì)化成具體結(jié)構(gòu)，化學(xué)機(jī)械拋光技術(shù)用于表面平坦化，化學(xué)清洗用于去除顆粒；擴(kuò)散或離子注入用于特定層元素?fù)诫s；熱退火用于減少晶格缺陷，并啟動(dòng)離子。舉例說明這種方法，向襯底淀積第一層材料；在第一層材料上淀積第二層材料，并利用微電子技術(shù)(光刻，蝕刻)圖形化第二層材料，形成用于檢測(cè)的尖端結(jié)構(gòu)；淀積第三層材料并利用化學(xué)機(jī)械拋光將進(jìn)行平坦化；淀積第四層材料并利用微電子技術(shù)將其圖形化，利用微電子技術(shù)去除部分第三層材料，也可以去除部分第一層材料，蝕刻對(duì)第二層材料是有選擇性的，這里第四層材料作為硬掩膜。硬掩膜一般指半導(dǎo)體工藝中用來替代聚合物或有機(jī)軟材料掩膜的材料。

在某些實(shí)施例中，可以將對(duì)稱器件鍵合形成帶有溝道的檢測(cè)器件。溝道的入口一般呈喇叭形，入口端較內(nèi)部通道尺寸較大，這樣細(xì)胞更容易進(jìn)入。每個(gè)通道的截面形狀可以是矩形，橢圓形，圓形或多邊形。微器件上的溝槽可以通過每個(gè)器件版圖上的對(duì)準(zhǔn)標(biāo)記來對(duì)準(zhǔn)。微溝道的尺寸范圍可從0.1um到500微米左右。

另外，該方法還包括用于覆蓋微器件通道的平板的制造。這種平板可以用包括或鍺，硅，二氧化硅，氧化鋁，石英，光損耗低的玻璃或其它光學(xué)材料制成。其它可選的光學(xué)材料包括丙烯酸酯聚合物，銀銦銻碲合金，人造翡翠，三硒化二砷，三硫化二砷，氟化鋇，cr-39，硒化鎘，氯化鎘銫，方解石，氟化鈣，硫系玻璃，磷化鎵，銻碲鍺合金，鍺，二氧化鍺，氫硅氧烷，冰洲石，液晶，氟化鋰，陶瓷材料，光超導(dǎo)材料，氟化鎂，氧化鎂，負(fù)折射率材料，中子超鏡，磷，光學(xué)塑料，聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸酯，溴化鉀，藍(lán)寶石，暗光磷光體，標(biāo)準(zhǔn)白板，制鏡合金，開環(huán)諧振器，氟化鍶，釔鋁石榴子石，釩酸釔，氟鋯酸鹽玻璃，硒化鋅和硫化鋅。

在某些實(shí)施例中，該方法還包括將三個(gè)或更多個(gè)微器件整合成具有通道陣列的器件。

本發(fā)明的另一方面涉及微器件(包括微探針和微壓探針)的一系列新穎的制造流程，該器件根據(jù)生物樣品的微觀性質(zhì)進(jìn)行疾病檢測(cè)。集成于檢測(cè)儀的微器件可以作為子單元用于檢測(cè)生物樣品的一種或多種性質(zhì)。例如，癌細(xì)胞和具有不同于正常細(xì)胞的硬度(更硬)，密度(密度更大)和彈性。

本專利的另一方面涉及細(xì)胞間的蜂窩通信以及在所述的微器件發(fā)出的信號(hào)作用下細(xì)胞的反應(yīng)(如分化，去分化，細(xì)胞分裂和凋亡)。這可以用于進(jìn)一步的檢測(cè)和治療疾病。

為了進(jìn)一步提高檢測(cè)能力，可以在一個(gè)檢測(cè)儀內(nèi)集成多個(gè)微器件形成子單元，采用時(shí)間飛行技術(shù)，其中至少有一個(gè)微器件和一個(gè)傳感器件放在預(yù)設(shè)位置。探測(cè)器件對(duì)被測(cè)樣品施加一個(gè)信號(hào)，(如電壓，電荷，電場(chǎng)，激光，熱脈沖，離子束或聲波)傳感器件感知生物樣品經(jīng)過一段特定距離或特定時(shí)間后的反應(yīng)。例如，檢測(cè)器件可以先向一個(gè)細(xì)胞釋放一個(gè)電荷，然后樣品經(jīng)過一段時(shí)間(t)或特定距離(l)后傳感器件馬上檢測(cè)其表面電荷。

本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀中的微器件有很多種設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和功能，并且靈活性好，應(yīng)用范圍廣，因?yàn)樗鼈冃阅芏鄻樱叨褥`活，便于集成化、小型化、規(guī)?；Ｎ⑵骷ㄋ鼈儼?，電壓比較器，四探針，計(jì)算器，邏輯電路，內(nèi)存單元，微型銑刀，微錘，微屏蔽器，微型染料，微刀，微針，微持線鉗，微型鑷子，微型激光器，微型光學(xué)吸收器，微型鏡子，微型車，微型過濾器，微型斬波器，微粉碎機(jī)，微泵，微減震器，微型信號(hào)探測(cè)器，微鉆，微吸盤，微測(cè)試儀，微容器，信號(hào)發(fā)射器，信號(hào)發(fā)生器，摩擦傳感器，電荷傳感器，溫度傳感器，硬度檢測(cè)儀，聲波發(fā)生器，光學(xué)波發(fā)生器，加熱器，微型制冷機(jī)和微型發(fā)電機(jī)。

此外，應(yīng)當(dāng)指出，在制造技術(shù)進(jìn)步的今天，將大量多功能的微器件集成在一起是靈活的、經(jīng)濟(jì)的。人體細(xì)胞典型尺寸是10微米。利用最先進(jìn)的集成電路制造技術(shù)，最小特征尺寸可以達(dá)到0.1微米或更小。因此將這種微器件應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域是理想的。

對(duì)于制造微器件的材料，主要考慮和生物體的兼容性。由于微器件接觸生物樣品(如細(xì)胞)的時(shí)間可能會(huì)有所不同，這取決于其預(yù)期的應(yīng)用，不同材料或不同的材料組合，可能會(huì)被用來制造微型器件。在某些特殊情況下，需要將材料以可控的方式溶于特定ph值的溶液中，從而變成一種合適的材料。其它考慮因素包括成本，使用的便捷性和實(shí)用性。隨著微加工技術(shù)，如集成電路制造技術(shù)的重大進(jìn)步，最小特征尺寸小至0.1微米的高度集成的器件制造已經(jīng)走向商業(yè)化。一個(gè)很好的例子是微機(jī)電器件(mems)的設(shè)計(jì)和制造，這類器件正廣泛應(yīng)用于電子工業(yè)和其它行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域。

利用本發(fā)明涉及的新穎檢測(cè)儀對(duì)多種癌癥做了實(shí)驗(yàn)。對(duì)于多種癌癥高靈敏度和特異性的檢測(cè)結(jié)果證明了本發(fā)明涉及的新穎檢測(cè)儀能夠檢測(cè)疾病(例如，癌癥)，特別是早期檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀可以用于多種癌癥檢測(cè)，相對(duì)現(xiàn)有許多檢測(cè)儀，這是一種進(jìn)步。

下面四個(gè)部分是對(duì)本發(fā)明涉及的檢測(cè)儀舉例，該檢測(cè)儀包括一系列集成了新穎微器件的子單元。

圖1(a)示出了一系列傳統(tǒng)檢測(cè)儀，其中每種都依賴于單一檢測(cè)技術(shù)。如圖1(a)所示，目前的診斷設(shè)備常常局限于單一技術(shù)(如x射線或核磁共振儀)。

圖1(b)和(c)展示了本發(fā)明中將多個(gè)子單元整合于一體的檢測(cè)儀。因此，全新的檢測(cè)儀比傳統(tǒng)器件尺寸更小。

圖2展示了本發(fā)明中檢測(cè)儀，它包括了多個(gè)子單元，輸送系統(tǒng)和中央控制系統(tǒng)。中央控制系統(tǒng)包括了多個(gè)處理單元，處理單元可以是計(jì)算機(jī)，數(shù)據(jù)分析單元或顯示單元。中央控制系統(tǒng)與各個(gè)子單元相互作用，并被其使用。這種共享的流程可有效減少成本，減小檢測(cè)儀體積。生物樣品(如流體樣品)可通過輸送系統(tǒng)流向各個(gè)子單元。輸出系統(tǒng)還可以將生物樣品運(yùn)輸至一個(gè)或多個(gè)所學(xué)的子單元，實(shí)現(xiàn)特定的診斷目的。

為了提高檢測(cè)速度和靈敏度，大量的微型器件可以集成到本發(fā)明的單個(gè)檢測(cè)儀中。每個(gè)微器件可以是檢測(cè)儀中的獨(dú)立的子單元。為了達(dá)到上述要求，應(yīng)優(yōu)化檢測(cè)儀使其表面積最大化能夠放置更多的微器件以更好地接觸生物樣品。

集成了多個(gè)微器件的檢測(cè)儀能夠檢測(cè)生物體的多種性質(zhì)，而不僅僅是用于疾病診斷的某個(gè)單一的性質(zhì)。各種微器件可代替不同的子單元。圖3是集成了微器件311,312,313,314和315的檢測(cè)儀133的剖面圖。其中血液樣品(211)可以放置在檢測(cè)儀內(nèi)部測(cè)試或在流過時(shí)測(cè)試一種或幾種微觀性質(zhì)，如力學(xué)性能(如密度，硬度，剪切強(qiáng)度，延展強(qiáng)度，斷裂應(yīng)力，附著力)，熱學(xué)性質(zhì)(例如，溫度)，生物學(xué)性質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)(如ph值)，物理學(xué)性質(zhì)，升學(xué)性質(zhì)，電學(xué)性質(zhì)(包括表面電荷，表面電位，電流和阻抗)，磁學(xué)性質(zhì)，電磁學(xué)性質(zhì)，和光學(xué)性質(zhì)。

需要說明的是，對(duì)檢測(cè)儀表面的優(yōu)化設(shè)計(jì)使測(cè)試表面積最大化是十分必要的。因?yàn)楸砻娣e越大，能夠放置并同時(shí)測(cè)試樣品的器件就越多，這樣可以提高檢測(cè)速度并減少測(cè)試樣品使用量。

圖4是本發(fā)明中的疾病檢測(cè)儀或子單元的透視圖。它包括兩個(gè)間隔很小的極板，兩極板中間有血液樣品流過，極板內(nèi)表面的微器件可以在微觀層面上對(duì)樣品的一種或多種性質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。

本專利的另一方面涉及制造疾病檢測(cè)器件的制造工藝。圖5展示了利用微電子技術(shù)制造疾病檢測(cè)器件的新工藝。首先，材料412淀積到襯底411上(如圖5(a)所示)，接下來利用光刻和蝕刻技術(shù)將其圖形化(如圖5(b)所示)。之后淀積材料413并利用化學(xué)機(jī)械拋光平坦化(如圖5(d)所示)。利用光刻和蝕刻技術(shù)在材料413上形成凹坑(如圖5(e)所示)，然后淀積材料414(如圖5(f))。利用化學(xué)機(jī)械拋光技術(shù)將413上面的414去掉(如圖5(g)所示)，然后淀積材料415.接下來利用光刻和蝕刻技術(shù)將415圖形化(如圖5(i)所示)。接下來再次淀積414，并利用化學(xué)機(jī)械拋光把415上面的414去掉(如圖5(j)所示)。最后對(duì)415進(jìn)行輕蝕刻和拋光，對(duì)414是有選擇性的(如圖5(l)所示)，造成414的輕微凸起。412可以是壓電材料，對(duì)其正確位置加電壓時(shí)，它會(huì)有擴(kuò)展，導(dǎo)致材料414內(nèi)的尖端部分向上運(yùn)動(dòng)。因些，利用上述工藝就制成了帶有兩個(gè)探針的能夠測(cè)量生物樣品多種性質(zhì)的微器件。

本專利涉及的集成了多個(gè)微器件的檢測(cè)儀能夠檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞,單個(gè)dna或rna分子，一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體或小尺寸的生物物質(zhì)的預(yù)選性質(zhì)。圖6是利用本專利提出的方法制造的555器件的透視圖(見圖5對(duì)工藝流程的描述)，展示了這種器件是如何檢測(cè)細(xì)胞666，并搜集特定參數(shù)信息的。圖6(a)是帶有一對(duì)微探針531和520的器件555的剖面圖，531是尖形的而520是環(huán)形的。531和520都是導(dǎo)電的，可以做為檢測(cè)生物樣品電學(xué)特性的探針。531和壓電材料518接觸。當(dāng)給518加一電壓時(shí)，518會(huì)膨脹并推動(dòng)531向上移動(dòng)，這樣有助于檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的多個(gè)性質(zhì)。圖6(b)展示了器件555對(duì)單細(xì)胞666的檢測(cè)，其中531劃破細(xì)胞膜611進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部空間622，520和細(xì)胞膜611外表面接觸。這樣，器件555可以對(duì)細(xì)胞做多項(xiàng)測(cè)試包括電性能測(cè)試(例如，電勢(shì)，流過細(xì)胞膜的電流，膜的阻抗和表面電荷)，力學(xué)性能(如硬度)，熱性能(例如，溫度)，物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)(如ph值)。

另一方面，本發(fā)明提出的微器件的設(shè)計(jì)和制造工藝使其靈敏高，能夠在復(fù)雜環(huán)境下和強(qiáng)背景噪聲下對(duì)疾病的微弱信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)。本專利涉及的疾病檢測(cè)儀的功能包括但不僅限于動(dòng)態(tài)測(cè)量，實(shí)時(shí)測(cè)量(如飛行測(cè)量時(shí)間，探針信號(hào)和響應(yīng)信號(hào)檢測(cè))，以減少背景雜音鎖相技術(shù)，測(cè)量非常微弱的信號(hào)四點(diǎn)探針技術(shù)，獨(dú)特，新穎的在單細(xì)胞(如dna或染色體端粒)，單個(gè)分子(例如dna，rna，或蛋白質(zhì))，單個(gè)生物體(如病毒)測(cè)量生物樣品的各種電學(xué)，電磁學(xué)，磁學(xué)性質(zhì)。

例如，可以利用飛行時(shí)間的方法獲得生物樣品(如細(xì)胞,細(xì)胞的部分結(jié)構(gòu)，dna，rna或病毒)的動(dòng)態(tài)信息，第一個(gè)微器件用于向被診斷生物體施加激勵(lì)信號(hào)，然后第二個(gè)微器件精確測(cè)量生物實(shí)體的回饋信號(hào)。另一種情況，第一個(gè)微器件和第二個(gè)微器件保持特定距離，然后被測(cè)樣品從第一個(gè)微器件流向第二個(gè)微器件。當(dāng)生物樣品從第一個(gè)微器件流過時(shí)，第一微器件向生物體施加信號(hào)，然后第二微器件檢測(cè)生物體的回饋信號(hào)。從兩個(gè)微器件間的距離，時(shí)間間隔，第一微器件的擾動(dòng)性質(zhì)，測(cè)量生物體飛行時(shí)間的變化，可以得到生物體的微觀動(dòng)態(tài)性質(zhì)。另一種情況，第一微器件用于向生物體施加信號(hào)，而第二器件探測(cè)到的回饋信號(hào)作為時(shí)間的函數(shù)。

為進(jìn)一步提高檢測(cè)靈敏度，全新的疾病檢測(cè)方法會(huì)被使用，其中包括飛行時(shí)間技術(shù)。圖7是檢測(cè)儀器155的接口透視圖，其中器件321和331放置在理想的間距為700的位置，從而以更高的靈敏度，特異性，和速度測(cè)量生物樣品211(例如細(xì)胞)的動(dòng)態(tài)信息在這樣一次飛行時(shí)間測(cè)量中，生物樣品211一個(gè)或多個(gè)性質(zhì)在通過第一微型器件321時(shí)首先被測(cè)到。當(dāng)樣本211行進(jìn)700距離，通過第二個(gè)器件331后，這些性質(zhì)再次被測(cè)試。樣本211在微型器件321和331直接性質(zhì)的變化表征了運(yùn)動(dòng)期間樣本與周圍環(huán)境(例如，特定的生物環(huán)境)的相互作用。在這期間將揭示與提供樣本211性質(zhì)隨時(shí)間的變化的深入信息。另外，如圖7所示，微型器件321可以作為探針，當(dāng)樣本211通過微型器件321時(shí)，在樣本211上施加探測(cè)信號(hào)(如電荷)。隨后，當(dāng)樣本通過器件331時(shí)，該樣本對(duì)探測(cè)信號(hào)的響應(yīng)可通過331檢測(cè)到(如飛行中樣本上電荷的變化)。對(duì)生物樣品211的測(cè)試可以通過接觸式或非接觸式的。該方法的一個(gè)體現(xiàn)是，通過一個(gè)以理想的間距排布的微型器件陣列測(cè)量生物實(shí)體的性質(zhì)隨時(shí)間的變化。

如上所述及圖7所示，利用微型器件(如通過使用本發(fā)明的工藝流程所制備)，可測(cè)試生物樣品(如細(xì)胞，細(xì)胞部分結(jié)構(gòu)，生物分子如dna，rna和蛋白質(zhì))的一組微觀性質(zhì)，這些微觀性質(zhì)通過現(xiàn)有的技術(shù)無法測(cè)試。這些微觀性質(zhì)可以是生物樣品(單一生物實(shí)體，如細(xì)胞，生物分子如dna，rna和蛋白質(zhì)或組織、器官樣品)的熱，光，聲，生物，化學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)機(jī)械，電子機(jī)械，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物電機(jī)械學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化學(xué)機(jī)械，電，磁，電磁，物理，或力學(xué)性質(zhì)。眾所周知，生物物質(zhì)包含從基本的化學(xué)鍵諸如oh,co和ch鍵到復(fù)雜dna，rna的三維結(jié)構(gòu)，其中一些具有獨(dú)特的電子組態(tài)的特征信號(hào)，其中的另一些可能具有獨(dú)特的熱，光，聲，生物，化學(xué)，電化學(xué)，電-化學(xué)-機(jī)械，電子機(jī)械，生化，生物力學(xué)，生物電機(jī)械學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化學(xué)機(jī)械學(xué)，電，磁，電磁，物理或機(jī)械性質(zhì)和組態(tài)。正常的生物實(shí)體和病變的生物實(shí)體可攜帶基于上述性質(zhì)的不同的特征信號(hào)。然而常規(guī)的疾病的檢測(cè)中沒有關(guān)于上述參數(shù)或性質(zhì)的測(cè)量。通過使用本發(fā)明中包含一個(gè)或者多個(gè)微型器件的疾病測(cè)試儀器，可對(duì)上述性質(zhì)進(jìn)行探測(cè)、測(cè)量，并作為疾病檢測(cè)中的有用信號(hào)，特別適合于癌癥的早期診斷。

圖8是一套全新的微型探針341，342，343，344，345，346，和347的透視圖。這些探針設(shè)計(jì)并設(shè)置為檢測(cè)各種電子，磁性，電磁狀態(tài)或生物樣品212，213，214，和215在微觀層面上的其它性質(zhì)。生物樣品212，213，214，和215均為單個(gè)細(xì)胞，組織或樣品的dna、rna。例如，在電子學(xué)性質(zhì)測(cè)試方面，生物樣品212，213，214，和215在圖8中分別代表了單極子(樣本212)，偶極子(樣本213和214)以及四極子。微型器件341，342，343，344，345，346，和347優(yōu)化后將參數(shù)測(cè)試的靈敏度最大化。這些參數(shù)包括但不限于電子態(tài)，電子電荷，電子云分布，電場(chǎng)和磁場(chǎng)，和電磁性質(zhì)。微器件可以設(shè)計(jì)并呈在三維結(jié)構(gòu)分布。就癌癥而言，正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，dna和rna和組織的電子態(tài)及相應(yīng)的電學(xué)性質(zhì)有差異，所以通過測(cè)量微觀層次包括在細(xì)胞，dna和rna水平電學(xué)、磁學(xué)和電磁性性質(zhì)，可提疾病檢測(cè)的靈敏度和特異性。

除了上述例子中測(cè)量的電學(xué)性質(zhì)(如電荷，電子態(tài)，電子電荷，電子云分布，電場(chǎng)，電流，和電力的潛力，和阻抗)，單個(gè)細(xì)胞的機(jī)械性質(zhì)(如硬度，密度，強(qiáng)度，斷裂強(qiáng)度)和化學(xué)性質(zhì)(如酸堿度)，及在圖8中測(cè)量的電學(xué)，磁學(xué)或電磁態(tài)或者生物樣品分子水平(dna，rna或蛋白質(zhì))的組態(tài)外，本專利應(yīng)用中披露的其余微型器件用以靈敏的電學(xué)測(cè)試

圖9展示了采用四探針法測(cè)試生物樣品(如細(xì)胞)中微弱電信號(hào)的方法。其中四探針348設(shè)計(jì)為測(cè)試生物樣品216的電學(xué)性質(zhì)(阻抗，電容，和弱電流)

本發(fā)明的一個(gè)重要方面是微型器件的設(shè)計(jì)與制造流程，以及利用微型器件在微觀水平或三維空間上捕捉或測(cè)量生物實(shí)體(如細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)，dna，rna)。微型器件在三維方向上有微型探針陣列，其特征尺寸與細(xì)胞、dna或rna的大小相當(dāng)，能夠捕獲，分類，探測(cè)，測(cè)量，檢測(cè)，計(jì)數(shù)，通信，或修飾的生物樣品。這些微型裝置可以采用目前先進(jìn)的微電子加工技術(shù)制造，如制造繼承電路的技術(shù)工藝。通過薄膜淀積技術(shù)如分子束外延(mbe)和原子層淀積(ald)技術(shù)，薄膜的厚度可減至幾個(gè)單層原子的水平，進(jìn)而通過電子束或x射線光刻，器件的特征尺寸可達(dá)到納米量級(jí)，似的微型器件捕獲，探測(cè)，測(cè)量，和修飾的生物體(如單個(gè)細(xì)胞，單個(gè)dna，rna分子)成為可能。

圖10是制造本發(fā)明中儀器或微型器件的工藝流程圖，微型器件能夠誘捕，分類，探測(cè)，測(cè)量，和修飾生物體(如單個(gè)細(xì)胞，dna或rna分子)。在該工藝流程中，利用微電子工藝制造設(shè)計(jì)的微型器件，實(shí)現(xiàn)上述的獨(dú)特功能。具體來說，第一材料712(通常為導(dǎo)電材料)首先淀積到沉底711上(圖10(a)和圖10(b))。第一材料712隨后通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化(圖10(c))。之后淀積第二材料713并通過化學(xué)機(jī)械拋光工藝實(shí)現(xiàn)平坦化并去除第一材料712之上的多余的材料713(如圖10(e)所示)。之后淀積另一層材料714并圖形化，接著淀積材料712并通過化學(xué)機(jī)械拋光工藝完成平坦化(圖10(f))。接著，第三材料715完成淀積并通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化(圖10(g)和圖10(h))，然后是第四材料716(圖10(i)和圖10(j))的淀積和平坦化，該材料通常為犧牲層材料。交替重復(fù)材料712或者715的淀積與圖形化，并淀積材料716并通過化學(xué)機(jī)械拋光實(shí)現(xiàn)平坦化(圖10(k)-(m))，形成微型器件中具有多層交替結(jié)構(gòu)(導(dǎo)電材料712和絕緣材料715)的薄膜堆棧部分。最后，薄膜堆棧771和772之間的材料716通過干法蝕刻，濕法蝕刻(需要用到光刻工藝)，或氣相蝕刻去除，蝕刻對(duì)其他材料具有選擇性(如圖10(n))。如圖10(o)所示，當(dāng)材料712為導(dǎo)電材料并連接至外電路或電源(如電荷源)，通過堆棧(如781和782)尖端的712形成的每個(gè)探針可以選擇性的帶有正電荷或負(fù)電荷，也可以是正電場(chǎng)或者負(fù)電場(chǎng)。另一方面，這樣的探針也可以檢測(cè)生物的各種性能(如電子云，電場(chǎng)，或當(dāng)探針是一個(gè)熱探測(cè)器時(shí)測(cè)量溫度，當(dāng)探針是一個(gè)光學(xué)傳感器時(shí)測(cè)量發(fā)光量)。使用電路或電源，微型器件上可以形成電荷分布或電場(chǎng)的多種組合，如圖10(o)和圖10(p)，用以分類、捕獲各種生物體如細(xì)胞或脫氧核糖核酸分子。例如，當(dāng)一個(gè)生物體帶有與圖10(p)中電荷分布相反的電荷時(shí)，該生物體可被圖10(p)中的微型器件捕獲。具有不同電荷分布或電場(chǎng)分布的微型器件陣列可以快速的捕獲各自對(duì)應(yīng)的生物體，用作分類器件。圖10(q)展示了微型器件能夠捕獲脫氧核糖核酸或當(dāng)每個(gè)探針頂部尖端在空間上與脫氧核糖核酸的大溝或者小溝匹配時(shí)，可測(cè)量雙螺旋結(jié)構(gòu)的脫氧核糖核酸的多種性質(zhì)(如電學(xué)，熱學(xué)或光學(xué)性質(zhì))圖10(r)說明探頭尖端是如何與電路連接，途中至畫出了電線。值得注意的是，本例中的微型器件可以整合至獨(dú)立的芯片中，芯片中包含十億多個(gè)微型器件，可以高速捕獲、分類細(xì)胞、dna、rna和其它生物體。

本專利的另一方面涉及微探針和微壓痕探針，這些探針用于測(cè)量生物樣品的一系列物理性質(zhì)(如力學(xué)性質(zhì))。力學(xué)性質(zhì)的實(shí)例包括硬度，抗剪強(qiáng)度，拉伸強(qiáng)度，斷裂應(yīng)力及其它與細(xì)胞膜相關(guān)的特性，而細(xì)胞膜通常認(rèn)為是疾病診斷的關(guān)鍵組成部分。

圖11說明了用于探測(cè)細(xì)胞膜一系列性質(zhì)(如細(xì)胞膜的力學(xué)性質(zhì))的微型期間的全新制造流程。在該流程鐘，材料812首先淀積至沉底811上，隨后淀積另一種材料813(圖11(a))，接著通過光刻與蝕刻工藝，對(duì)材料813圖形化，之后，材料814完成淀積(圖11(b))和平坦化(圖11(c))。隨后，淀積另一層材料813，并通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化，并去除部分材料813，接著淀積材料815(可以是壓電材料并可用作驅(qū)動(dòng)器)并平坦化(圖11(d))。接著淀積一層材料813，然后淀積并圖形化另一層材料813，之后淀積并平坦化材料816(圖11(e))。隨后，材料816通過回蝕減小厚度，并圖形化，接著將三層結(jié)構(gòu)的材料813進(jìn)行圖形化(圖11(f))。淀積另一層材料814(圖11(g))并通過化學(xué)機(jī)械拋光(圖11(h))實(shí)現(xiàn)平坦化并圖形化(圖11(i))。最后，多層材料813通過濕法蝕刻，電離子體蝕刻或氣相蝕刻去除(圖11(j))。圖11(k)是微型器件在垂直于圖11(j)(從圖11(j)旋轉(zhuǎn)90度)的平面上截面透視圖。圖11(l)展示了具有兩個(gè)微型尖端871和872的微型器件，當(dāng)驗(yàn)電驅(qū)動(dòng)器881和882上加上電壓后，微型尖端871和872可沿相反方向運(yùn)動(dòng)，可用于探測(cè)生物樣品諸如細(xì)胞。

圖12說明了采用圖11所示流程制造的微型器件是如何工作的。圖12中，微型器件850有兩個(gè)微型探針866和855，當(dāng)施加外力時(shí)，它們能沿相反方向運(yùn)動(dòng)(圖12(a))。當(dāng)兩個(gè)探針的尖端穿透細(xì)胞870時(shí)，增加施加在兩個(gè)探針間的力，兩個(gè)探針之間的距離增大，將細(xì)胞拉伸。最終，當(dāng)施加的力達(dá)到臨界值，細(xì)胞將破碎成兩塊(圖12(b))。細(xì)胞對(duì)施加外力的動(dòng)態(tài)響應(yīng)提供了細(xì)胞上的信息，特別是細(xì)胞膜的力學(xué)性質(zhì)(例如，彈性)。細(xì)胞破裂成兩塊時(shí)所施加的外力的臨界點(diǎn)可稱為破裂點(diǎn)：細(xì)胞膜的力學(xué)強(qiáng)度越大，破臉點(diǎn)對(duì)應(yīng)的外力越大。

本發(fā)明提供的另一新方法，是將鎖相技術(shù)應(yīng)用于疾病的檢測(cè)，從而降低背景噪聲，有效地提高了信號(hào)的信噪比。一般來說，在這種測(cè)量方法中，用一個(gè)周期信號(hào)來探測(cè)生物樣品，與周期頻率相干的探測(cè)信號(hào)被檢測(cè)、放大并響應(yīng)，而其它不相干的頻率信號(hào)被過濾掉，從而有效地降低背景噪聲。本發(fā)明的一個(gè)體現(xiàn)是，用以微型探測(cè)器件可以向生物體發(fā)送一個(gè)周期性探測(cè)信號(hào)(如一個(gè)激光脈沖，熱波脈沖，或交變電場(chǎng))，生物體對(duì)探測(cè)信號(hào)的響應(yīng)可以被微型探測(cè)器件探測(cè)到。鎖相技術(shù)可以用來過濾掉不需要的噪音并提高與探測(cè)信號(hào)頻率同步的響應(yīng)信號(hào)。以下的兩個(gè)例子說明了結(jié)合鎖相檢測(cè)技術(shù)的飛速檢測(cè)裝置的新型功能，以增強(qiáng)微弱信號(hào)，提高疾病檢測(cè)的檢測(cè)靈敏度。

圖13的例子是全新的飛速檢測(cè)在疾病檢測(cè)中的應(yīng)用。具體來說，圖13(a)是生物體911檢測(cè)用的探頭933和時(shí)鐘頻率發(fā)生器922，圖13(b)包括根據(jù)結(jié)構(gòu)922測(cè)試記錄的信號(hào)921，探針933記錄的信號(hào)931,以及通過鎖相技術(shù)處理并濾除信號(hào)931噪聲的信號(hào)941，其中只有與時(shí)鐘頻率同步的響應(yīng)信號(hào)保留下來。圖13(a)中，當(dāng)生物體如細(xì)胞911通過結(jié)構(gòu)922時(shí)，觸發(fā)一個(gè)清晰的信號(hào)(若922是光源，則觸發(fā)光散射信號(hào)；若922是電阻的孔狀結(jié)構(gòu)，則引起電阻的急劇增加)。因此，922可用以記錄生物體的到達(dá)，并作為一個(gè)時(shí)鐘在有多個(gè)922結(jié)構(gòu)以一定距離周期排列時(shí)記錄追蹤信號(hào)921，如圖13(b)。此外當(dāng)922是放置在探針933前的已知距離處，它標(biāo)記了生物體向933方向過來，探針933記錄的信號(hào)比922處觸發(fā)的信號(hào)有一個(gè)固定的延遲t,t等于922與933之間的距離除以生物體的運(yùn)動(dòng)速度。如圖13(b)，基于結(jié)構(gòu)922的信號(hào)921是清晰的，且有周期性，與多個(gè)結(jié)構(gòu)922間的周期距離成比例。而探針933測(cè)得的信號(hào)具有很高的噪聲水平，且基于生物體的信號(hào)較弱。利用鎖相技術(shù)，記錄探針933上的信號(hào)931時(shí)過濾與時(shí)鐘信號(hào)921異步的噪聲，大大提高信噪比，圖13(b)中處理信號(hào)941的處理也是如此。

圖14展示了另一個(gè)疾病的飛行時(shí)間檢測(cè)方法，其中使用了時(shí)鐘信號(hào)發(fā)生器922，探測(cè)信號(hào)發(fā)生器944，以及信號(hào)探測(cè)器955并記錄時(shí)鐘信號(hào)921，總響應(yīng)信號(hào)951(時(shí)鐘信號(hào)除外)和用鎖相放大技術(shù)處理的信號(hào)952。在這種方法中，探測(cè)信號(hào)發(fā)生器944用以擾亂生物體911(如使用光束加熱911，或?yàn)?11添加一個(gè)電荷)并通過探針陣列955對(duì)探測(cè)信號(hào)的響應(yīng)的進(jìn)行測(cè)量。過濾后的信號(hào)在952顯示對(duì)探測(cè)信號(hào)的動(dòng)態(tài)響應(yīng)，因?yàn)樗S時(shí)間衰減。因?yàn)檎＜?xì)胞與異常細(xì)胞對(duì)探測(cè)信號(hào)的響應(yīng)可能是不同的，該方法中適合的探針可用來檢測(cè)癌癥。利用此方法的另一體現(xiàn)為(如圖14)探測(cè)信號(hào)發(fā)生器944可以向生物體911發(fā)送一個(gè)周期信號(hào)，通過探針955檢測(cè)來自生物體的響應(yīng)信號(hào)。響應(yīng)信號(hào)可使用鎖相技術(shù)處理，過濾與頻率探測(cè)信號(hào)異步的噪聲，放大與探測(cè)信號(hào)同步的信號(hào)。

圖15是全新的多屬性微型過濾器的透視圖。定時(shí)開關(guān)1502夾在兩片帶孔的濾膜中。當(dāng)生物體1511穿過孔，首先被計(jì)數(shù)器1512探測(cè)到，觸發(fā)屏1502的時(shí)鐘，大細(xì)胞將被濾膜的孔(圖中未顯示)過濾或阻斷，只有特定的具有足夠速度的生物體能在定時(shí)開關(guān)1502關(guān)閉前(圖15(b))通過孔1503，否則生物體會(huì)被定時(shí)開關(guān)1502阻斷，如圖15(c)。

圖16是一個(gè)流體輸送系統(tǒng)，包括壓力發(fā)生器，壓力調(diào)節(jié)閥，節(jié)流閥，壓力表，和配件。壓力發(fā)生器1605維持流體壓力發(fā)生器所需的壓力，進(jìn)一步通過壓力調(diào)節(jié)閥1601和節(jié)流閥1602準(zhǔn)確地控制。同時(shí)，對(duì)壓力實(shí)時(shí)監(jiān)控并通過壓力表1603回饋到節(jié)流閥1602。調(diào)整后的流體平行輸送至多個(gè)器件，器件處需要常壓以驅(qū)動(dòng)流體樣品。

圖17展示了本發(fā)明中疾病檢測(cè)儀中的微型器件如何在微觀尺度上通信、探測(cè)、選擇性的處理和修飾生物體。圖17(a)展示了從信號(hào)識(shí)別到細(xì)胞命運(yùn)決定的細(xì)胞事件的次序。首先，信號(hào)1701被細(xì)胞表面的接收器1702接收到，細(xì)胞將信號(hào)進(jìn)行編碼與整合，轉(zhuǎn)化為生物信息，如鈣振蕩1703。結(jié)果，細(xì)胞中對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)1704接收該生物信息，然后將會(huì)修飾和轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的蛋白質(zhì)1705。通過如此的轉(zhuǎn)化，修飾過的蛋白質(zhì)1705將攜帶的信息傳遞給核蛋白，核蛋白上受控的修飾將調(diào)節(jié)基因表達(dá)1707，包括轉(zhuǎn)錄，翻譯，后生過程，以及染色質(zhì)的修改。通過信使rna1709，生物信息依次傳遞給特定的蛋白質(zhì)1710，從而改變其濃度，這將決定或調(diào)整細(xì)胞的決定或行為，如分化，分裂甚至死亡。

圖17(b)展示了本發(fā)明中的檢測(cè)儀，它能夠探測(cè)，通信，處理，修飾或探測(cè)單個(gè)細(xì)胞，通過接觸或非接觸的方式。檢測(cè)儀配有微型探針和微型注射器，通過控制電路1720處理和調(diào)制。每個(gè)微型注射器配有單獨(dú)的微型容器，用于攜帶設(shè)計(jì)好的化學(xué)品或化合物。

為了說明如何將本發(fā)明的裝置可以用來模擬一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，采用鈣振蕩作為示例。首先，是ca2+釋放啟動(dòng)通道(crac)打開至最大程度，可以通過各種方法實(shí)現(xiàn)。一個(gè)實(shí)例中，存儲(chǔ)在盒1724中的生化物質(zhì)(例如，毒胡蘿卜素)由注射器1725釋放至細(xì)胞，crac將在生物體的刺激下打開。應(yīng)用本方法在另一個(gè)實(shí)例，注射器1724向細(xì)胞膜上施加一個(gè)特定的電壓，這也會(huì)導(dǎo)致crac打開。

注射器1728中的溶液的ca2+離子濃度可以調(diào)節(jié)，因?yàn)樗呛琧a2+離子的1726溶液與不含ca2+離子的1727溶液的特定組合。當(dāng)注射器1730中含無ca2+的溶液，注射器1728和1730交替地以所需頻率接通和關(guān)斷。由此，實(shí)現(xiàn)了ca2+的振蕩。因此，細(xì)胞的行為或命運(yùn)然后暴露于細(xì)胞膜內(nèi)的內(nèi)容的ca2+振蕩。因此，細(xì)胞的活動(dòng)或命運(yùn)由檢測(cè)儀產(chǎn)生的調(diào)制信號(hào)操縱。

同時(shí)，細(xì)胞的響應(yīng)(如以電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，或力學(xué)性質(zhì)的形式)可通過檢測(cè)儀整合的探針觀測(cè)和記錄。

圖17(c)展示了檢測(cè)儀的另一個(gè)設(shè)計(jì)，它能建立與單個(gè)細(xì)胞的通信。檢測(cè)儀配有微型探針，探針涂覆了生物兼容性化合物或元素，如鈣，碳，氯，鈷，銅，氫，碘，鐵，鎂，錳，氮，氧，磷，氟，鉀，硫或鋅。這些探針能產(chǎn)生以上元素的振蕩的化學(xué)信號(hào)，與細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生決定細(xì)胞行為或最終命運(yùn)的響應(yīng)，如之前所述。類似地，檢測(cè)儀同樣能夠探測(cè)和記錄細(xì)胞的響應(yīng)(如以電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，物理化學(xué)，生物物理學(xué)，生物物理化學(xué)電力學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)力學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物電力學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化力學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)性質(zhì)形式)

圖18是本發(fā)明的疾病檢測(cè)儀的結(jié)構(gòu)圖，其中包括流體輸送系統(tǒng)1801，生物接口1802，探測(cè)和檢測(cè)器件1803，系統(tǒng)控制器1805，醫(yī)療廢棄物循環(huán)處理系統(tǒng)1804。生物樣品或材料通過流體輸送系統(tǒng)1801輸送至接口1802，同時(shí)流體參數(shù)(或性質(zhì))報(bào)告至系統(tǒng)控制器1805，系統(tǒng)控制器包括邏輯處理單元，記憶單元，特定功能的芯片，傳感器，信號(hào)傳送器和信號(hào)接收器。系統(tǒng)控制器1805進(jìn)一步向系統(tǒng)發(fā)出指令，接口1802連接了流體樣品與檢測(cè)器件，在以一定速度和壓力(可通過系統(tǒng)控制器1805指令)阻礙生物樣品流向探測(cè)和檢測(cè)器件1803時(shí)，界面1802進(jìn)一步監(jiān)控生物樣品的參數(shù)或性質(zhì)(如壓力，問題，粘度或流速)并報(bào)告至系統(tǒng)控制器1805。

系統(tǒng)控制器是整個(gè)系統(tǒng)或檢測(cè)儀的中央指令器與監(jiān)測(cè)器，對(duì)各種模塊的參數(shù)和信息處理和交換，給出的指示中央指令和監(jiān)控，調(diào)度命令。系統(tǒng)控制器1805包括，例如，前置放大器，電表，溫度計(jì)，開關(guān)矩陣，系統(tǒng)總線，非易失性存儲(chǔ)裝置，隨機(jī)存取內(nèi)存，處理器，和使用者接口，通過該裝置使用者可以操縱，配置和讀取該裝置的指令自變量和最終結(jié)果。前置放大器可以處理各種可識(shí)別的信號(hào)的原始信號(hào)。測(cè)量基表可以施加并測(cè)量相應(yīng)的信號(hào)，它可以是電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，物理化學(xué)，生物物理學(xué)，生物物理化學(xué)電力學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)力學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物電力學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化力學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)信號(hào)或它們的組合。開關(guān)矩陣可以切換不同的陣列探頭的子裝置的測(cè)試端子。使用者接口包括：輸入和輸出組件，并且是一個(gè)將流體輸送系統(tǒng)與探測(cè)和檢測(cè)器件密封在一起的組件。

探測(cè)和檢測(cè)的器件1803的疾病是本發(fā)明的檢測(cè)裝置的功能模塊的核心，它是探測(cè)生物樣品，并收集相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)(或響應(yīng))的單元。廢物回收和處理系統(tǒng)1804回收的廢物生物樣品中的廢棄物，保護(hù)生物主題的隱私，并避免污染環(huán)境。

圖19(b)-(n)展示了制造用于不過，分類，探測(cè)，測(cè)量，處理和修飾生物樣品(如單個(gè)細(xì)胞，dna或rna分子)的微型器件的工藝流程。第一材料1902(如壓電材料)和第二材料1903(如導(dǎo)電材料)被依次淀積至襯底1901上(見圖19(b)和圖19(c))。第二材料1903隨后通過光刻和蝕刻工藝圖案化(見圖19(d))的。第三材料1904隨后完成淀積(圖19(e)圖中所示)和平坦化(參見圖19(f)條)。隨后沉積的第四材料1905層(見圖19(g))并圖形化，作為硬掩模(見圖19(h))，然后通過蝕刻圖案化，以除去從所需區(qū)域的第三和第一材料，并截止于襯底1901。圖19(i)是該裝置的透視圖，而圖19(j)是在同一器件的垂直展示。

圖19(k)展示了使用微型器件能夠捕獲dna1920，測(cè)量dna的各種屬性(如電學(xué)，磁學(xué)，物理，熱學(xué)，化學(xué)，生物，生化，或光學(xué)性質(zhì))。每個(gè)探頭端部1912與空間上的一個(gè)雙螺旋dna的大溝或小溝匹配。同時(shí)，兩個(gè)探針(1911和1910)，其被配置在所述溝槽的末尾可以施加或測(cè)量每一條鏈的dna的雙螺旋結(jié)構(gòu)的末端的信號(hào)。該探針可由導(dǎo)電材料制成，并選陪壓電支撐結(jié)構(gòu)，可以向前和向后運(yùn)動(dòng)所需距離，可以拉伸的導(dǎo)電材料制成的。所有的探針通過控制電路編號(hào)，尋址，和控制。

圖19(i)示出了在圖19(k)中所示的裝置的簡(jiǎn)化形式。在該裝置中，探針針尖匹配空間交錯(cuò)的雙螺旋dna的溝槽。相鄰的探針的槽之間的間隔的數(shù)量是可變的。如果需要，任意的dna(如由探針1910和1911牽拉)可運(yùn)動(dòng)，或探針可沿溝槽方向移動(dòng)，反映出完整dna或部分dna的性質(zhì)。

圖20展示了本發(fā)明的檢測(cè)儀能夠探測(cè)或測(cè)量生物樣品2010的表面電荷。他包括通道，一對(duì)平板2022，以及狹縫2030，狹縫將通道分隔為頂部通道2041和底部通道2051。當(dāng)生物樣品2010攜帶表面電荷(如圖20(a)中攜帶正電荷)通過通道，在平板2022的電壓作用下(上極板帶正電，下極板帶負(fù)電)將向底板運(yùn)動(dòng)，如圖20(b)所示。因此生物樣品2010到狹縫2030時(shí)會(huì)通過底部通道2051。(若生物樣品2010帶負(fù)電，它將通過頂部通道2041)。通過這種方法，帶不明電性的生物樣品可以通過檢測(cè)儀判定。

該器件包括至少兩個(gè)部分的通道，其中一個(gè)是通道2060，生物樣品在其補(bǔ)給或修飾，另一通道包括至少一個(gè)平板或狹縫以分離的生物樣品(如生物樣品在此處分開)。

由于表面電荷會(huì)影響生物樣品的形狀，通過全新的多個(gè)平板，生物樣品的形狀和電荷分布信息即可獲得。微型器件的一般原理和設(shè)計(jì)可以擴(kuò)展至更廣闊的范圍，如通過分離其它形式的參數(shù)如離子梯度，溫度梯度，光束，或其它形式的能量，有可能獲得生物體的其它信息。

圖21展示了本發(fā)明的另一檢測(cè)儀，用于檢測(cè)或測(cè)定的生物樣品2110的微觀性質(zhì)，他包括一個(gè)通道，一組探針2120，和一組的光學(xué)傳感器2132(圖21(a))。由探頭2120檢測(cè)到的信號(hào)可以和光傳感器2132收集到的圖像相關(guān)聯(lián)，以提高檢測(cè)靈敏度和特異性。光學(xué)傳感器可以是ccd攝像機(jī)，光檢測(cè)器，cmos圖像傳感器，或任何組合。

另外，探針2120可以設(shè)計(jì)為觸發(fā)如光發(fā)射如光發(fā)射器2143中的目標(biāo)生物樣品如病變細(xì)胞，然后通過光學(xué)探測(cè)器2132檢出，如圖21(c)。具體而言，生物樣品可以首先用一個(gè)標(biāo)記溶液可以選擇性地反應(yīng)病變細(xì)胞。隨后，根據(jù)與探測(cè)器2120的反應(yīng)(接觸或非接觸)，從病變細(xì)胞的產(chǎn)生光發(fā)射，通過光學(xué)傳感器2132檢測(cè)到。這種使用本發(fā)明的微型器件的全新方法比常規(guī)方法更靈敏，如傳統(tǒng)光譜發(fā)射，因?yàn)橛|發(fā)點(diǎn)光學(xué)探測(cè)器旁邊，觸發(fā)信號(hào)2143可實(shí)時(shí)在位記錄，使信號(hào)損失最小化。

圖22展示了本發(fā)明中的檢測(cè)儀的另一個(gè)實(shí)例，可通過幾何尺寸分離生物樣品并分別探測(cè)其性質(zhì)。它包括至少一個(gè)入口通道2210，一個(gè)阻流通道2220，一個(gè)加速腔體2230和兩個(gè)選擇通道2240和2250。2220約2210的夾角范圍為0到180度。生物樣品2201沿x方向從2210流向2230,生物兼容性流體2202從2220流向2230.然后流體2202會(huì)在y方向上加速2201。而加速與生物樣品的半徑有關(guān)，半徑大的加速慢。因此，較大和較小的生物樣品分離至不同的通道，同時(shí)，探測(cè)器可以選擇性的裝配于2210,2220,2230，2240和2250的側(cè)壁。探測(cè)器可以探測(cè)微觀尺度上的電學(xué)，磁學(xué)，熱血，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，物理或力學(xué)性質(zhì)。同時(shí)，如果需要的話，清洗流體也可以被注入到系統(tǒng)中用于溶解或清潔儀器狹小的空間內(nèi)的生物殘留物(例如，干燥的血細(xì)胞和蛋白)，確保被測(cè)試生物樣品順利通過。

本發(fā)明的檢測(cè)儀中的通道的寬度范圍為1納米至1毫米，具有至少一個(gè)進(jìn)口通道和至少兩個(gè)出口通道。

圖23展示了本發(fā)明的另一個(gè)裝置的聲學(xué)檢測(cè)器2320，用于測(cè)量的生物樣品2301的聲學(xué)屬性。此裝置包括：通道2310，至少一個(gè)超聲波發(fā)射器和超聲波接收器沿著通道的側(cè)壁安裝。當(dāng)生物樣品2301通過通道2310，2320發(fā)射的超聲波信號(hào)，將接收到的后攜帶信息2301由接收器2330。超聲波信號(hào)的頻率可以從2mhz至10ghz，且溝槽的通道寬度可以從1納米至1毫米。聲能變頻器(如超聲波發(fā)射器)可由壓電材料制成(例如的石英，磷酸鋁，鎵，正磷酸鹽，磷酸鎵，電氣石，陶瓷，鋇，鈦酸鋇，鈦酸鋇，鋯酸鉛，鈦酸的pzt，氧化鋅，鋁氮化物，和聚偏二氟乙烯)。

圖24展示了本發(fā)明的另一個(gè)裝置，包括壓力檢測(cè)器，用于生物樣品2401。它包括至少一個(gè)通道2410和其上的至少一個(gè)壓電檢測(cè)器2420。當(dāng)?shù)纳飿悠?401通過通道，壓電檢測(cè)器2420將檢測(cè)到的壓力，2401將壓力轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，并將其發(fā)送至信號(hào)讀取器。同樣地，在該裝置中的溝槽的寬度可以從1納米至1毫米，壓電材料可以是石英，磷酸鋁，鎵，正磷酸鹽，磷酸鎵，電氣石，陶瓷，鋇，鈦酸鋇，鈦酸鋇，鉛鋯酸鹽，鈦酸鹽，氧化鋅，氮化鋁，或聚偏二氟乙烯的pzt。

圖25展示了本發(fā)明中的另一個(gè)的裝置，包括一個(gè)凹槽2530之間的探頭對(duì)，可以在通道底部或頂上。當(dāng)生物樣品2510通過，凹槽2530可以選擇性地捕獲具有性質(zhì)幾何特性的生物樣品，使得探測(cè)更有效。凹部的突起的形狀可以是矩形，多邊形，橢圓形，或圓形。探針可以檢測(cè)出電場(chǎng)，磁場(chǎng)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物，化學(xué)，物理性質(zhì)或它們的組合。溝槽的寬度可以從1納米至1毫米。圖25(a)是該裝置的一個(gè)倒置的視圖，圖25(b)是側(cè)視圖，而圖25(c)是透視圖。

圖26是本發(fā)明的另一個(gè)裝置，包括通道底部或頂上的凹槽2630(在圖25中所示的不同形狀)。當(dāng)生物樣品2610通過時(shí)，凹槽2630將產(chǎn)生湍流的流體，從而可以選擇性地捕獲具有特定幾何特征的微生物樣品。探針可以檢測(cè)出電場(chǎng)，磁場(chǎng)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物，化學(xué)，物理或力學(xué)性質(zhì)。凹槽的深度可以從10nm至1mm，溝道寬度可以從1納米至1毫米。

圖27展示了本發(fā)明的裝置具有的與階梯狀的通道2710。當(dāng)?shù)纳飿悠?701通過通道2710，不同間距的探頭對(duì)可以測(cè)量不同的微觀性質(zhì)，甚至在不同的靈敏度(2720，2730，2740)相同的顯微鏡用探針預(yù)留每個(gè)步驟。這種機(jī)制可以用于在相位鎖定的應(yīng)用程序相同的微觀屬性，使信號(hào)可以累積。探針可以檢測(cè)或測(cè)量微觀性質(zhì)如電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物，化學(xué)，物理,力學(xué)性質(zhì)或它們的組合。

圖28展示了本發(fā)明的另一個(gè)帶溫度計(jì)2830的檢測(cè)儀。它包括通道，一套探針2820，以及一套溫度計(jì)2830。溫度計(jì)2830可以是紅外傳感器，晶體管的亞閾值泄漏電流測(cè)試儀，或熱敏電阻。

圖29展示了本發(fā)明的一個(gè)特定的檢測(cè)儀，包括碳納米管2920，其內(nèi)部有通道2910，探針2940，能夠探測(cè)微觀尺度上的電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，物理或力學(xué)性質(zhì)。所示的碳納米管2920包括雙螺旋dna分子2930。碳納米管可以通過兩旁的探針施加或傳感電信號(hào)。碳納米管的直徑范圍從0.5納米至50納米，其長(zhǎng)度范圍為5納米至10毫米。

圖30展示了本發(fā)明中整合的探測(cè)器件(圖30(a)所示)，包括光傳感器(圖30(b)所示)，它可以是cmos圖像傳感器(cis)，電荷耦合器件(ccd)，光檢測(cè)器，或其它圖像傳感器。所述檢測(cè)裝置包括至少一個(gè)探頭和一個(gè)通道，圖像器件包括至少1個(gè)像素。圖30(c-1)和圖30(c-2)所示的檢測(cè)器整合了探測(cè)器件和光學(xué)傳感器，如圖30(d)中，示出生物樣品3001，3002，3003通過時(shí)，探針3010在通道3020中，其電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)性質(zhì)可由檢測(cè)探針3010檢出(見圖30(e))，同時(shí)其圖像可由光學(xué)傳感器(圖30(f))同步記錄。探測(cè)信號(hào)與圖像組合起來，提供診斷信息，增強(qiáng)了檢測(cè)靈敏度和特異性。這樣的檢測(cè)器件和光學(xué)傳感器件，可以設(shè)計(jì)在一個(gè)片上系統(tǒng)中，或裝配至一個(gè)芯片上。

圖31展示了具有微型檢測(cè)器件(圖31(a))和邏輯電路(圖31(b))的檢測(cè)儀。檢測(cè)器件包括至少一個(gè)探針和通道，邏輯電路包括尋址器，放大器，和隨機(jī)動(dòng)態(tài)儲(chǔ)存裝置器。當(dāng)生物樣品3101通過的通道，其屬性可以由探針3130檢測(cè)到，并且該信號(hào)可以被處理，分析，存儲(chǔ)，處理，并實(shí)時(shí)繪圖。圖31(c-1的)和圖31(c-2)展示了集成了檢測(cè)器件和電路的裝置。同樣，檢測(cè)器件和集成電路可設(shè)計(jì)在一個(gè)片上系統(tǒng)中，或者裝配至一個(gè)芯片上。

圖32展示了本發(fā)明的裝置包括一個(gè)檢測(cè)器件(圖32(a))和過濾器(圖32(b))。當(dāng)生物樣品3201通過裝置時(shí)，過濾器進(jìn)行過濾，可以除去不相干的樣品。然后其余樣品的屬性可以由檢測(cè)的探針器件(圖31(a))探測(cè)到。探測(cè)前的過濾，將提高該裝置的精度。通道的寬度也可以從1納米至1毫米。

圖33展示了dna3330的幾何因子的，如在dna的小溝槽(3310)的空間排布影響該區(qū)域電場(chǎng)分布性質(zhì)，這反過來又可能影響本地生物化學(xué)或化學(xué)反應(yīng)在這段的空間分布dna。通過探測(cè)，測(cè)量，和修改dna的空間分布(如小溝的間距)使用所公開的檢測(cè)器和探頭3320，人們可以檢測(cè)到如下屬性：dna的缺陷，預(yù)測(cè)的dna段的反應(yīng)/過程，并修飾或操縱的幾何性質(zhì)，靜電場(chǎng)/電荷的空間分布，影響的dna段的生物化學(xué)或化學(xué)反應(yīng)。如尖端3320可以用來實(shí)際增加小溝3310的間距。

圖34展示了本發(fā)明的制造具有平坦的蓋蓋與溝槽的頂部，形成溝道的微型裝置的制造流程。這將消除需要兩個(gè)耦合槽，形成通道的要求，不要求完美的對(duì)齊方式。蓋子可以是透明的，可以通過顯微鏡觀察，可包含硅，鍺化硅，二氧化硅，各種玻璃或氧化鋁或由這些材料制造。

圖35是本發(fā)明中檢測(cè)疾病的檢測(cè)儀的結(jié)構(gòu)圖。檢測(cè)儀包括預(yù)處理單元，探測(cè)和檢測(cè)單元，信號(hào)處理和分配單元。

圖36展示了樣品預(yù)處理單元中的過濾子單元的實(shí)例。它能夠?qū)⒓?xì)胞以不同大小或尺寸分開，包括至少一個(gè)入口通道3610，一個(gè)擾流通道3620，加速腔3630和兩個(gè)選擇通道(3640和3650)。3620和3610間的夾角3660范圍為0到180度。

生物樣品3601在x方向上從入口流道3610向加速腔3630流動(dòng)。生物兼容流體3602流從擾流通道3620向加速室3630流動(dòng)，然后加速了在y方向上的生物樣品3601。加速度與生物對(duì)象的半徑較大的加速比的小的。然后，較大和較小的物體被分離至不同國(guó)的通道。同時(shí)，探針可任意的組裝在通道3610，3620，3630，3640，和3650的側(cè)壁上的。探針可以檢測(cè)微觀尺度上的電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，生物化學(xué)，電機(jī)械學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)力學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)性質(zhì)及它們的組合。

圖37是本發(fā)明中另一樣品過濾單元的示意圖。3701代表小細(xì)胞，而3702代表大細(xì)胞。當(dāng)一個(gè)閥3704打開時(shí)，另一個(gè)閥3703關(guān)閉，、待測(cè)生物樣品(3701和3702)流向出口a。大細(xì)胞的直徑比過濾孔大，從而在出口a處阻塞，而小細(xì)胞通過a出口被沖出。入口閥3704和出口閥3707隨后關(guān)閉和生物兼容性的流體通過流體入口閥3706注入進(jìn)來。流體細(xì)帶大細(xì)胞從出口b沖出。大細(xì)胞由此通過本發(fā)明的檢測(cè)部分分析和檢測(cè)出來。

圖38是本發(fā)明裝置中預(yù)處理單元的示意圖。其中包括樣品過濾單元，補(bǔ)給單元或生物體內(nèi)養(yǎng)分與氣體的補(bǔ)充系統(tǒng)，恒壓輸送單元，以及測(cè)試前的樣品干擾裝置。

圖39是本發(fā)明裝置中信息或信號(hào)處理單元的示意圖。該單元包括：放大器(如鎖定放大器)，用于放大信號(hào)，模數(shù)轉(zhuǎn)換器和微型計(jì)算機(jī)(如含有計(jì)算機(jī)芯片的器件或信息處理子器件)，操縱器，顯示屏和網(wǎng)絡(luò)連接部分。

圖40是多路信號(hào)的積分，從而能夠消除噪聲，提高信噪比。此圖中，生物樣品4001在時(shí)間節(jié)點(diǎn)t1和t2間的時(shí)間間隔δt由探針1測(cè)試，在時(shí)間節(jié)點(diǎn)t3和t4間的時(shí)間間隔δt由探針2測(cè)試，4002是生物樣品4001來自于探針1的信號(hào)，4003是生物樣品4001來自于探針2的信號(hào)。信號(hào)4004是4002與4003的積分信號(hào)，噪聲在一定程度上相消，從而增加信號(hào)強(qiáng)度，提高信噪比。同樣的原理可適用于源自多于兩路的微型器件或測(cè)試單元的數(shù)據(jù)

圖41是應(yīng)用本發(fā)明制造具有至少一個(gè)探測(cè)腔和至少一個(gè)探測(cè)器的檢測(cè)器件的制造流程的實(shí)例。在該實(shí)例中，遵循制造數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，數(shù)據(jù)處理和分析部件(包括晶體管，存儲(chǔ)類器件，邏輯電路和射頻器件)的可選工藝流程，材料4122首先淀積至沉底4111上，接著是另一種材料4133(后續(xù)探測(cè)器所需材料)的淀積。4133可以是導(dǎo)電材料，壓電材料，半導(dǎo)體材料，機(jī)械應(yīng)力敏感材料或光學(xué)材料。4133也可選擇性地由復(fù)合材料或所需的材料堆棧組成。如有需要，帶有一套子部件的集成探測(cè)器也可以放置在此處。材料4133接著通過光刻和蝕刻工藝實(shí)現(xiàn)圖形化，形成圖41(c)中所示特征結(jié)構(gòu)。另一種材料4144隨后完成淀積，該材料可以與4122相同，也可以是不同材料。4122可以是電絕緣材料，如氧化物(氧化硅)，摻雜氧化物，氮化硅或多晶硅材料。接著，材料4144通過拋光工藝(如使用化學(xué)機(jī)械拋光)或回蝕工藝選擇性的實(shí)現(xiàn)平坦化。材料堆棧層隨后通過光刻和蝕刻工藝實(shí)現(xiàn)圖形化，蝕刻截止于襯底4111上。最終，如圖41(g)所示，一個(gè)覆蓋層或另一部件4155的表面將置于材料堆棧層的頂端(從而密封或覆蓋)，形成用于生物樣品檢測(cè)的封閉檢測(cè)腔4166及探測(cè)器4177。

圖42是本發(fā)明方法中用于制造包括封閉探測(cè)腔，探測(cè)器及生物樣品(如流體樣品)輸運(yùn)通道的探測(cè)器件的另一實(shí)例。在該實(shí)例中，遵循制造數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，數(shù)據(jù)處理和分析部件(包括晶體管，存儲(chǔ)類器件，邏輯電路和射頻器件)的可選工藝流程，材料4222首先淀積至襯底4211上，隨后是另一種材料4233(后續(xù)探測(cè)器所需材料)的淀積。4233可以是導(dǎo)電材料，壓電材料，半導(dǎo)體材料，熱敏材料，離子輻射敏感材料，壓敏材料，機(jī)械應(yīng)力敏感材料或光學(xué)材料。4233也可選擇性地由復(fù)合材料或所需的材料堆棧組成。如有需要，帶有一套子部件的集成探測(cè)器也可以放置在此處。

材料4222和4233隨后通過光刻和蝕刻工藝實(shí)現(xiàn)圖形化。這兩層材料(4222和4233)可通過獨(dú)立的圖形化工藝完成，也可通過相同的圖形化工藝完成，取決于器件設(shè)計(jì)，材料與蝕刻劑的種類。襯底4211隨后進(jìn)行蝕刻工藝，如圖42(d)所示，在4211上形成凹陷區(qū)域(腔)，該工藝中，材料堆棧層4222和4233可用作蝕刻工藝中的硬掩膜。

材料4244淀積至凹陷區(qū)域，4244在材料4233以上的部分通過拋光(化學(xué)或者機(jī)械拋光)或回蝕工藝去除。材料4244可以是氧化物，摻雜氧化物，多晶硅材料。材料4255層隨后淀積至4244的表面，并圖形化以形成選定區(qū)域中的小孔。通過濕法或氣相蝕刻工藝隨后可以去除材料4244，形成封閉的探測(cè)腔4266。

如圖42(i)所示，材料4222也可選擇性的通過濕法或氣相蝕刻工藝去除，形成連接多個(gè)探測(cè)腔的通道4288，繼而形成了如下結(jié)構(gòu)：檢測(cè)腔內(nèi)壁附有探測(cè)器4277，檢測(cè)腔中可流過氣體或液體生物樣品。最終，檢測(cè)腔上表面由另一層材料密封(如4255)。

圖43展示了本發(fā)明中的一種全新的基本檢測(cè)方法。該方法中，至少有一種探測(cè)物會(huì)以所需的速度與方向朝生物體發(fā)射，并導(dǎo)致碰撞。碰撞中與碰撞后生物體的反應(yīng)被檢測(cè)和記錄，并提供生物體的詳細(xì)的微觀信息，如重量、密度、彈性、硬度、結(jié)構(gòu)、連結(jié)情況(生物體不同部分間)以及電學(xué)性質(zhì)，如電荷，磁學(xué)性質(zhì)，結(jié)構(gòu)信息和表面性質(zhì)。例如，對(duì)于同種的細(xì)胞，可預(yù)期的是，癌癥細(xì)胞因?yàn)楦旅?，更重及體積更大，碰撞后會(huì)比正常細(xì)胞經(jīng)歷更短的運(yùn)動(dòng)距離。如圖43(a)所示，探測(cè)物體4311朝生物體4322發(fā)射。經(jīng)過與探測(cè)物4311碰撞后，生物體4322根據(jù)其自身性質(zhì)會(huì)被推出(或散射出)一段距離，如圖43(b)所示。

圖43(c)是全新疾病監(jiān)測(cè)器件的示意圖。疾病監(jiān)測(cè)器件包括發(fā)射腔4344，探測(cè)器陣列4333，探測(cè)物4322和待測(cè)生物體4311。通常探測(cè)物可以是無機(jī)顆粒，有機(jī)顆粒，復(fù)合顆?；蛏矬w本身。發(fā)射腔包括發(fā)射用的活塞，電路與指令計(jì)算機(jī)間的控制系統(tǒng)，以及為檢測(cè)物定向的通道。

圖44展示了一種全新的制造方法，在同一器件水平上用不同的材料形成多個(gè)部件。首先，第一種材料4422淀積到襯底4411(見圖44(a))，接著淀積第二種材料4433通。第二種材料4433隨后通過光刻和蝕刻工藝完成圖形化，在4433層上形成凹陷區(qū)域。(見圖44(c))。隨后淀積第三種材料4444。第三種材料可以與第二種材料4422相同或不同。

第三種材料在第二種材料上方，可以通過回蝕和/或拋光(如化學(xué)機(jī)械拋光)工藝去除。隨后第三種材料可以選擇性的進(jìn)行圖形化，以形成在4444層(圖44(f))上的部分凹陷區(qū)域。第四種材料4455隨后完成淀積。第四種材料4455在第三種材料4444以上的部分或在第二和第三種材料上的部分可以通過回蝕和/或拋光(如化學(xué)機(jī)械拋光)工藝去除。以上的工藝步驟可以通過重復(fù)，以形成同種或不同材料在同一器件尺度上的多種性質(zhì)。因此，該工藝流程在同一器件尺度上至少形成4466和4477兩個(gè)由相同或不同材料組成的部分。例如，在一個(gè)實(shí)例中，其中一個(gè)部分可用作探針而另一個(gè)可以用作探測(cè)器。

圖45展示了一種檢測(cè)生物體疾病的方法。生物體4501以速度v通過通道4531，探針4511可以快速的粗檢生物體的性質(zhì)。

4512是覆蓋了壓電材料的精密探測(cè)器件。探針4511和4512之間的距離為δl

當(dāng)待測(cè)生物體經(jīng)過4511時(shí)，若被鑒別為可疑的異常生物體，系統(tǒng)將觸發(fā)壓電探針4512伸入通道，并在δt的時(shí)間延遲后探測(cè)特定的性質(zhì)。探針4512在可疑生物體通過后縮回。

探測(cè)器件能夠測(cè)量生物體在微觀尺度的電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，電力學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)力學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物電力學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化力學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)性質(zhì)，或以上的組合。

微型通道寬度的范圍約為1納米至1毫米。

圖46展示了生物體疾病檢測(cè)的過程。生物體4601以速度v通過通道4631，探針4611可以快速的粗檢生物體的性質(zhì)。4621和4622是控制微通道4631和4632的壓電閥。4612是精密探測(cè)期間，可以更精確的探測(cè)生物體的性質(zhì)。4631是沖洗通道，將正常生物體排出。4632是檢測(cè)通道，可疑生物樣品在其中進(jìn)行精確檢測(cè)。

當(dāng)生物體完成測(cè)試并通過4611時(shí)，若其為正常生物體，沖洗通道的控制閥4621將打開而檢測(cè)通道的控制閥4622關(guān)閉，生物體將被排除而不進(jìn)行耗時(shí)的精密檢測(cè)。

當(dāng)生物體完成測(cè)試并通過4611時(shí)，若其為異常生物體或已病變，沖洗通道的控制閥4621將關(guān)閉而檢測(cè)通道的控制閥4622將打開，生物體被導(dǎo)入檢測(cè)通道進(jìn)行更精確的檢測(cè)。

微型通道寬度的范圍約為1納米至1毫米。

探測(cè)器件能夠測(cè)量生物體在微觀尺度的電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，電力學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)力學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物電力學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化力學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)性質(zhì)，或以上的組合。

圖47展示了陣列排布的生物檢測(cè)器件。4701為陣列的微型通道，可以流過流體與生物體。4702是通道旁嵌入式的測(cè)試器件。傳感器連接到位線4721和字線4722。信號(hào)被譯碼器r收集。4742執(zhí)行行選擇，4741執(zhí)行列選擇。如圖47(b)所示，微型陣列生物檢測(cè)器件4700可嵌入宏觀通道4701。微型通道的尺寸范圍約為1微米至1毫米。微型通道的形狀可以是矩形，橢圓形，圓形，或多邊形。

探測(cè)器件能夠測(cè)量生物體在微觀尺度的電學(xué)，磁學(xué)，電磁學(xué)，熱學(xué)，光學(xué)，聲學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)，電力學(xué)，電化學(xué)，電化學(xué)力學(xué)，生物化學(xué)，生物力學(xué)，生物電力學(xué)，生物電化學(xué)，生物電化力學(xué)，物理學(xué)或力學(xué)性質(zhì)，或以上的組合。

圖48展示了當(dāng)前發(fā)明中用于疾病檢測(cè)的器件。4801是檢測(cè)器件的入口，4802為其出口。4820是生物體通過的通道。4811是檢測(cè)器件的光學(xué)部件。

如圖48(b)所示，光學(xué)部件4811包括光發(fā)射器4812和光接收器4813。光發(fā)射器發(fā)出光學(xué)脈沖(如激光束脈沖)，當(dāng)生物體4801通過光學(xué)部件，光傳感器探測(cè)到衍射的光脈沖，并鑒別出生物體的形貌。

圖49展示了本發(fā)明涉及的微壓電探測(cè)器的制備流程。特別的，圖49(a)中，依次向襯底4901淀積材料a和b作為濕法蝕刻終止層4902和犧牲層4903。接下來利用光刻和蝕刻工藝圖形化犧牲層4903。如圖49(b)所示，向犧牲層表面淀積壓電材料c作為4904層，然后平坦化。4904層利用光刻和蝕刻工藝圖形化，如圖49(c)。接下來再淀積犧牲層4905(可以是材料b或其它)和濕法蝕刻終止層4906(可以是材料a或其它材料)，如圖49(d)、(e)。光刻，蝕刻4905層和4906層，蝕刻終止于壓電材料4904層。接下來淀積材料d作為導(dǎo)電層4907，然后圖形化。如圖49(g)利用光刻蝕刻工藝形成溝槽，蝕刻終止于襯底。如圖49(h)所示，利用各向同性濕法蝕刻對(duì)材料b選擇性蝕刻，形成壓電探針4908(懸臂)。如圖49(i)。

圖50是本發(fā)明涉及的器件的裝配以及和樣品輸送系統(tǒng)、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器件整合的例子。如圖50(a)所示，利用本文涉及的微電子加工工藝制備的器件5001至少包括微通道5011，探針5022和鍵合焊盤5021。器件頂層表面材料包括sixoynz,si,sixoy,sixny或包含si,o,n元素的復(fù)合材料。5002是玻璃平板。圖50(b)中，玻璃平板5002和微器件5001帶有溝槽一側(cè)鍵合在一起。鍵合可以通過化學(xué)、熱學(xué)、物理學(xué)、光學(xué)、聲學(xué)或電學(xué)方法及幾種方法的組合實(shí)現(xiàn)。如圖50(c)所示，將導(dǎo)線鍵合于焊盤側(cè)面。如圖50(d)，器件5001被裝配于方形塑料腔內(nèi)只將導(dǎo)線露出。如圖50(e)通過裝配材料刻出錐形通道連接至器件內(nèi)部通道。如圖50(f)，錐形通道的大出口可以使樣品注射器與器件連接更加方便，能夠更好地使樣品從相對(duì)較大的注射器件針頭注射進(jìn)相對(duì)較小的通道內(nèi)。

圖51是本發(fā)明涉及的器件的裝配以及和樣品輸送系統(tǒng)、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器件整合的另一個(gè)例子。如圖51(a)所示，微器件5100利用專利“疾病檢測(cè)儀器”(專利號(hào)：pct/us2011/042637)涉及的一種或多種微電子加工工藝制備。微器件5100至少包括微通道5104，探針5103，連接埠5102和鍵合焊盤5105。微器件5100頂部表層材料包括sixoynz,si,sixoy,sixny或含有si,o,andn元素的復(fù)合物。表層可以被遮蓋，因此微器件5100和一塊玻璃平板5101組裝起來。如圖51(b)所示，組裝方法可以是化學(xué)的，熱學(xué)，物理，光學(xué)，聲學(xué)或電學(xué)方法。如圖51(c)所示，微器件5100可以裝配在一個(gè)方形結(jié)構(gòu)內(nèi)只將導(dǎo)線露出。這個(gè)方形結(jié)構(gòu)包括塑料、陶瓷、金屬、玻璃或石英材料。如圖51(e)，在方形結(jié)構(gòu)上開一通道連接到端口5102。如圖51(f),通道5141和向器件內(nèi)輸運(yùn)樣品的其它通道連接，在測(cè)試完成后將樣品沖洗掉。

圖53是本發(fā)明涉及的器件的裝配以及和樣品輸送系統(tǒng)、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)器件整合的另一個(gè)例子。如圖52(a)所示，器件5200是至少包括一個(gè)微通道5201的微流體器件。5203是一個(gè)用于傳輸流體樣品的導(dǎo)管。微通道5201和導(dǎo)管5203對(duì)齊，并浸沒在某液體中，如，水。如圖52(b)所示，當(dāng)微通道5201和導(dǎo)管5203浸沒的液體的溫度低至凝點(diǎn)或更低時(shí)，該液體會(huì)凝結(jié)成固體5204。如圖52(c)所示，當(dāng)液體溫度保持在凝點(diǎn)以下時(shí)，將組合體(包括5204，5203和5200)被裝配在材料5205內(nèi)(5205的熔點(diǎn)高于5204)，只將導(dǎo)管露在外面。圖52(d)所示，當(dāng)溫度高于5204的熔點(diǎn)時(shí)，固體材料5204開始熔化成液體并通過導(dǎo)管5203排出。這時(shí)原來被固體材料5204填充的空間變成了空腔5206，通道5201和導(dǎo)管5203連通并密封于5206中。

圖53示出本發(fā)明涉及的器件，帶有一個(gè)微通道(溝槽)和微傳感器陣列。圖53(a)在圖中，5310是由微電子技術(shù)制造的器件；5310包括微傳感器陣列5301，尋址和讀出電路5302。微傳感器陣列可以包括熱傳感器，壓電傳感器，壓電光電傳感器，壓電光學(xué)電子傳感器，圖像傳感器，光傳感器，輻射傳感器，機(jī)械傳感器，磁傳感器，生物傳感器，化學(xué)傳感器，生物化學(xué)傳感器，聲學(xué)傳感器，或它們的組合。熱傳感器的例子包括電阻溫度微傳感器，微熱電偶，熱敏二極管和熱敏晶體管，和saw(表面聲波)溫度傳感器。圖像傳感器的實(shí)施例包括：ccd(電荷耦合器件)和cis(cmos圖像傳感器)。輻射傳感器的例子包括：光導(dǎo)器件，光電器件，熱電氣器件，和微天線。機(jī)械傳感器的實(shí)施例包括壓力微傳感器，微加速度計(jì)，微陀螺儀，和微流量傳感器。磁傳感器的例子包括磁-電偶微傳感器，磁阻傳感器，磁二極管，磁晶體管。生化傳感器的例子包括電導(dǎo)器件和電位器件。圖53(b)示出了一個(gè)微型器件5320，包括一個(gè)微通道5321。在圖53(c)中，5310和5320被鍵合在一起，以形成新的微型器件5330，其中包括一個(gè)溝槽或通道5331。微傳感器陣列5301被暴露在通道5331中。

圖54示出了本發(fā)明涉及的另一種器件，包括兩個(gè)面板，其中之一有一個(gè)陣列的微傳感器和兩個(gè)微缸。特別地，圖54(a)示出了通過微電子技術(shù)制造的微器件5430，它包括一個(gè)微傳感器陣列5431及一個(gè)讀出電路5432，5410是另一個(gè)微傳感器陣列芯片，和5420是一個(gè)微缸。所示，在圖54(b)中，微型傳感器陣列芯片5430和兩個(gè)微缸5420結(jié)合以形成微溝槽，微傳感器陣列暴露在外。在圖54(c)所示的微器件中，5410翻轉(zhuǎn)鍵合于微通道器件5431，形成器件5450。器件5450的通道頂側(cè)和底側(cè)上帶有嵌入式微傳感器陣列。圖54(d)示出了器件在x方向上的剖面圖，而圖54(e)示出了器件在y方向上的剖面圖。

圖55示出本發(fā)明涉及的器件包括兩個(gè)面板，其中之一有一個(gè)陣列微傳感器和兩個(gè)微型柱，兩者都帶有探測(cè)傳感器。特別地，在圖55(a)中通過微電子技術(shù)制造的器件5510，它包括一個(gè)通道5511，通道旁的探針5513，和一個(gè)讀出電路5512。圖55(b)示出了器件在x方向上的剖面圖，而圖55(c)示出了器件在y方向上的剖面圖。探針5513可以向通過通道5511的物體施加一個(gè)干擾信號(hào)。

圖56示出了另一個(gè)本發(fā)明涉及的器件，包括幾個(gè)“子器件”。特別地，如圖56(a)中所示，器件5610由“子器件”5611，5612，5613，和5614構(gòu)成，其中5611和5613用于產(chǎn)生干擾信號(hào)，5612和5614是微傳感器陣列。圖56(b)示出器件5610的功能框圖，當(dāng)被測(cè)生物樣品5621通過通道5610時(shí)，通過5611施加干擾信號(hào)a，通過5612檢測(cè)傳感器陣列1測(cè)試并記錄。陣列2的探針5613對(duì)樣品施加干擾信號(hào)，通過陣列2檢測(cè)傳感器5614進(jìn)行測(cè)試。陣列1的干擾探針5611和陣列2的干擾探針5613可以施加相同或不同的信號(hào)。同樣，陣列1檢測(cè)傳感器5612和陣列2中的檢測(cè)傳感器5614可以檢測(cè)到相同或不同的性質(zhì)。

圖57展示了本發(fā)明涉及的器件的實(shí)例，它包括帶有i/o焊盤的asic芯片。特別的，如圖57所示，5710是帶有微流體通道5712和i/o焊盤5711的微器件，5720是一個(gè)帶有i/o焊盤5721的asic芯片。5720和5710可以通過i/o焊盤鍵合在一起。因此，asic芯片5720和微流體檢測(cè)器件5710可以表現(xiàn)出更復(fù)雜的分析計(jì)算功能。

圖58是本發(fā)明涉及的器件的基本原理圖，它通過非顯而易見的方式將樣品的篩選和檢測(cè)結(jié)合起來實(shí)現(xiàn)功能。在圖58(a)中，首先預(yù)先篩選出患病的生物體，然后從正常的(健康或非病變)的生物體分離病變的生物體。生物樣品包括使用特定的疾病檢測(cè)方法從正常的生物體分離出的病變的生物樣品。在圖58(b)中的生物樣品已經(jīng)通過多個(gè)連續(xù)的細(xì)胞分離步驟完成病變細(xì)胞(或生物樣品)富集。在圖58(c)中，完成生物樣品富集后，生物標(biāo)志物用于檢測(cè)病變的生物實(shí)體。在圖58(d)中，首先利用生物標(biāo)志物分離出病變的生物體，然后進(jìn)一步通過各種檢測(cè)方法檢測(cè)已分離的患病生物體。簡(jiǎn)言之，這個(gè)過程包括初步篩選，初步分離，進(jìn)一步篩選，進(jìn)一步分離，利用多個(gè)干擾信號(hào)或干擾因子(例如，物理，機(jī)械，化學(xué)，生物，生化，生物物理，光學(xué)，熱學(xué)，聲學(xué)，電氣，電機(jī)械，壓電，微機(jī)電，或它們的組合因子)干擾，然后檢測(cè)。這些步驟可以重量一次或多次。這個(gè)富集過程可以提高檢測(cè)靈敏度和特異性，特別是對(duì)于低的濃度的病變的樣品，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc)。

在圖58(e)至圖58(g)中的一組新穎的方法包括(a)并用于患病的生物樣品初步分離的預(yù)篩選，預(yù)分離(b)進(jìn)一步分離病變的生物實(shí)體，(c)任選地進(jìn)行初始檢測(cè)，和(d)使用各種檢測(cè)方法。在預(yù)分離工藝的一個(gè)實(shí)施例是利用附有納米顆?；蚣{米磁性顆粒的生物標(biāo)志物來區(qū)分患病生物體。

圖59(a)是用于流過樣品的通道(5911)橫截面圖。圖59(b)是通道的外觀視圖，一個(gè)探測(cè)器陣列(5922)被安放在沿生物流動(dòng)的路徑上。作為可選項(xiàng)，探測(cè)器和檢測(cè)即可以干擾被測(cè)樣品也可以檢測(cè)樣品被干擾后的回饋信號(hào)。圖59(c)示出通道壁的橫截面，其中檢測(cè)器(5922)安裝在側(cè)壁上，用以接觸被測(cè)樣品或和外部接觸(例如，連接到檢測(cè)電路)。

如圖60(a)生物樣品(6033)通過(6011)帶有檢測(cè)器(6022)的通道(6011)，檢測(cè)器沿通道放置。該探測(cè)器可以是相同類型的檢測(cè)器，或其它各種探測(cè)器的組合。另外，能夠向被測(cè)樣品發(fā)出探測(cè)或干擾信號(hào)的探針連同能夠檢測(cè)生物體受激后回饋信號(hào)的檢測(cè)器被沿著通道安放。被檢測(cè)到的信號(hào)可以是聲學(xué)，電，光(如，成像)，生物，生化，生物物理，機(jī)械，生物機(jī)械，電磁，電氣-機(jī)械，電化學(xué)-機(jī)械，電化學(xué)物理，熱和熱-機(jī)械屬性相關(guān)的信號(hào)，或者是它們的組合。圖60(b)表示沿生物樣品路徑檢測(cè)到的一組信號(hào)(例如，圖像，壓力，或電壓)(6044)，其中記錄了樣品通過該通道的行為和性能。

圖60(b)，圖60(c)，圖60(e)展示了利用本發(fā)明涉及的新穎探測(cè)器和工藝檢測(cè)生物樣品流經(jīng)通道的各種信號(hào)模型(6044)的例子。

圖61示出了器件的制造工藝流程和相關(guān)器件結(jié)構(gòu)。在此工藝過程中，第一種材料(6122)淀積到襯底6111，見圖61(a)，然后形成蝕刻掩模6133，它可以是光致抗蝕劑，硬掩模，或另一種類型的掩模(參見圖61(c))。接下來圖形化第一材料，除去(參見圖61(d))第一材料未被屏蔽的區(qū)域。用于除去第一材料的合適的方法的例子包括干法蝕刻和濕法蝕刻。去除掩模材料(參見圖61(e))，淀積第二材料(6144)(參見圖61(f))。接下來去除第一材料上的第二材料，保留第一材料凹陷區(qū)內(nèi)的第二材料。(見圖61(g))除去第二材料的合適的方法的例子包括回蝕，使用干法蝕刻和濕法蝕刻或化學(xué)機(jī)械拋光。隨后沉積的第三材料6155(參見圖61(h))，并將其圖形化開出小窗口(圖61(ⅰ))，任選地利用光刻和蝕刻工藝，或光切割工藝。第三材料開出窗口之后，除去大部分第二材料(圖61(ⅰ))，利用的方法，包括但不局限于濕蝕刻，氣相蝕刻，光學(xué)處理，和高溫加熱(蒸發(fā)第二材料)。通過這些工藝，可以形成器件中的各種結(jié)構(gòu)，其中包括但不限于通道，探針，檢測(cè)器，腔室，和其它類型的新穎的和傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。圖61(i)和圖61(j)分別是器件微通道6166和一個(gè)腔室6177的剖面圖和頂視圖。

為了提高對(duì)生物樣品處理(如治療，預(yù)分離，分離，分類，探測(cè)和檢測(cè))能力和輸送量，更多功能強(qiáng)大的通道，腔室，探針，檢測(cè)器，可以通過以上方法在同一器件的多層內(nèi)實(shí)現(xiàn)上述結(jié)構(gòu)，因此增加了樣品的處理和測(cè)試能力。特別的，上述工藝可以多次重復(fù)形成多個(gè)層。圖61(k)示出了一個(gè)三層器件，它帶有三層通道和腔體用于傳輸生物樣品，用于樣品預(yù)分離，分離，探測(cè)，和檢測(cè)。

相對(duì)于在同一襯底上制備多層結(jié)構(gòu)(例如，超過20層)，有時(shí)將分別帶有多層結(jié)構(gòu)的芯片堆棧使用有點(diǎn)更多。它使用的技術(shù)，如倒裝芯片和其它裝配工藝。圖61(l)示出了分別帶有三層結(jié)構(gòu)的芯片6188和6199。某些情況下，芯片堆棧使用前需要將每個(gè)芯片做減薄處理。利用本專利涉及的新穎方法形成的多芯片堆棧結(jié)構(gòu)(例如圖61(l)所示的芯片6188和6199)是包含多種結(jié)構(gòu)和功能(如用于預(yù)分揀，預(yù)篩選，預(yù)分離，分選，篩選，分離，探測(cè)，和檢測(cè)的腔室或通道)的層結(jié)構(gòu)的整合，如圖61(m)和(n)。

為了有效地分類，分離，篩選，探測(cè)，或檢測(cè)的病變的生物樣品，如圖62(a)所示使用了帶有多種通道的腔室，其中樣品首先流入一個(gè)腔室(6211)。在這個(gè)腔中引入了不同的技術(shù)，如生物標(biāo)志物和納米技術(shù)(磁珠或納米顆粒與生物標(biāo)志物連接到他們的)用來進(jìn)行分類，篩選，并分離出患病的生物實(shí)體。例如，生物樣品從左側(cè)流入腔室，有其患病生物體在室中分離出來，并通過底部通道向下流動(dòng)，而其正常的樣品可以通過該室的右側(cè)中的通道繼續(xù)流向腔室中的右手方向。圖62(b)所示集成了多個(gè)通道的腔體可以對(duì)生物樣品分類，篩選，分離，探測(cè)或檢測(cè)。在篩選和分離的應(yīng)用中，多腔體可以進(jìn)行多次篩選和分離步驟。正如圖62中的(b)所示，生物樣品從左側(cè)向右側(cè)的方向流動(dòng)，它會(huì)進(jìn)入左邊第一腔室(6233)，并進(jìn)行第一篩選和分離。生物樣品可以繼續(xù)流向右側(cè)，進(jìn)入第二腔室(6244)，并進(jìn)行第二次篩選和二次分離。通過這種多級(jí)篩選和分離的方式，患病生物體的濃度可以不斷增強(qiáng)，它可以是有利于提升下一階段的檢測(cè)靈敏度。這種類型的器件設(shè)計(jì)和工藝對(duì)于生物樣品中患病生物體初始濃度非常低的樣品是非常有幫助的，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc)，它的濃度通常是1億細(xì)胞或100億個(gè)細(xì)胞每份。

為了顯著加快的分類，篩選，檢測(cè)測(cè)和使用所公開的裝置和過程中，大量的所需的結(jié)構(gòu)，例如圖63中所討論的那些，可以同時(shí)制作在同一芯片上，如在圖63。

圖64展示了另一個(gè)全新的器件布局，可用于分揀，篩選，分離，探測(cè)和檢測(cè)病變生物體。該器件中通過中間通道進(jìn)入中間腔體6411的所需成分或多種成分可發(fā)揮廣泛的作用。例如，當(dāng)它(生物標(biāo)志物)的濃度需要調(diào)整時(shí)，流入中間腔體時(shí)，可以新鮮加入頂部腔體6422和底部腔體6433中。中間腔體6411中的成分加入頂部和底部腔體(6411和6433)的時(shí)間、流量和劑量通過計(jì)算機(jī)和程序?qū)崿F(xiàn)預(yù)程序設(shè)計(jì)或?qū)崟r(shí)控制。進(jìn)入中間腔體6412的成分也可以是納米顆?；蚋街谏飿?biāo)志物的磁珠。在另一個(gè)全新實(shí)例中，進(jìn)入中間腔體6411的成分可以是干擾劑，可以擾亂生物樣品在頂部和底部腔體中的檢測(cè)。

圖65中，與多個(gè)獨(dú)立的檢測(cè)器件(見圖64(a)，6511,6522和6544)相比，裝配或整合了不同功能和技術(shù)(6566)的多個(gè)子單元的器件(6555)的體積或尺寸(見圖65(b))將顯著減小，從而降低成本，因?yàn)樵S多普通硬件(如樣品處理單元，樣品測(cè)量單元，數(shù)據(jù)分析單元，顯示屏，打印機(jī)等)可在集成的微器件中共享。例如，多功能的集成微器件可包括生物標(biāo)志物探測(cè)器，圖像探測(cè)器，光探測(cè)器，x射線探測(cè)器，核磁共振圖像探測(cè)器，電學(xué)探測(cè)器，聲學(xué)探測(cè)器都可裝配并集成至單個(gè)微器件。微器件將提高檢測(cè)功能，靈敏度，檢測(cè)通用性并減小體積和成本。

圖66展示了當(dāng)具有不同功能和技術(shù)的多個(gè)子單元(2055)裝配至單個(gè)器件時(shí)，將實(shí)現(xiàn)多樣性功能、更多檢測(cè)功能、靈敏度、檢測(cè)穩(wěn)定性且體積更小，更低成本。許多普通設(shè)備，如輸入硬件，輸出硬件，樣品處理單元，樣品測(cè)試單元，數(shù)據(jù)分析單元和數(shù)據(jù)顯示單元(6611,6633和6644)等可實(shí)現(xiàn)共享。例如，當(dāng)使用多種檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)單元裝配至一個(gè)微器件時(shí)，許多功能和硬件如樣品處理單元，樣品測(cè)試單元，數(shù)據(jù)傳輸單元，數(shù)據(jù)分析單元，計(jì)算機(jī)，顯示單元可以共享，因此大大降低微器件的誰被體積或尺寸，成本和復(fù)雜度，同時(shí)增加測(cè)試的功能型和靈敏度。

雖然本發(fā)明涉及的微器件，可用于其它類型的癌癥檢測(cè)或其它類型的治療，但在實(shí)驗(yàn)室中利用本發(fā)明涉及的微器件對(duì)某種癌癥組織(同一種癌癥的不同樣品)進(jìn)行檢測(cè)。在測(cè)試中，健康對(duì)照樣本來自于采樣期間未患癌癥和沒有惡性病史的動(dòng)物。包括癌細(xì)胞的樣品和健康的對(duì)照樣品都培養(yǎng)在相同類型的培養(yǎng)溶液中。培養(yǎng)好的樣品，用稀釋液稀釋至相同的濃度。將稀釋的樣品保存于室溫下并于復(fù)蘇后6小時(shí)內(nèi)處理。稀釋的樣品在室溫(20～23℃)和濕度30％～40％環(huán)境下測(cè)試。利用本發(fā)明公開的微器件在相同條件和激勵(lì)信號(hào)下測(cè)試被測(cè)樣品。

測(cè)試表明，在一般情況下，與對(duì)照組的測(cè)試(測(cè)量)的值(即，測(cè)量值的測(cè)試參數(shù)的相對(duì)單位)低于癌性或有病的群體。同樣在本發(fā)明公開的微器件中的探測(cè)單元產(chǎn)生的激勵(lì)信號(hào)下，對(duì)照組和癌變組測(cè)量值之間的差異非常重要，例如，和無激勵(lì)信號(hào)相比這種差異可以被放大1.5到8倍。換句話說，癌變組對(duì)激勵(lì)信號(hào)的響應(yīng)是比對(duì)照組高得多。因此，本發(fā)明公開的微器件已被證明和對(duì)照組相比能夠顯著地提高病變細(xì)胞的檢測(cè)靈敏度和特異性。

另外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，就本發(fā)明公開的微器件的新參數(shù)而言，癌變組與對(duì)照組有顯著不同的回應(yīng)。這種差異顯著大于測(cè)試噪聲。癌變組合測(cè)試組有很大程度的區(qū)分，表明了本發(fā)明公開的新穎的測(cè)量方法及器件有較高的測(cè)試靈敏度。

為了演示和說明，上面列舉了新穎的詳細(xì)的實(shí)施例展示了如何利用微電子或納米制造技術(shù)和相關(guān)的工藝制備高靈敏度，多功能，強(qiáng)大的，和小型化的檢測(cè)器件，最基本的常用的微電子技術(shù)和納米制造技術(shù)用于這類高性能檢測(cè)儀的設(shè)計(jì)和制造，而且可以擴(kuò)展到各種制造工藝的組合，包括但不限于薄膜沉積，圖形話(光刻和蝕刻)，平坦化(包括化學(xué)機(jī)械拋光)，離子注入，擴(kuò)散，清洗，各種材料，過程和步驟的組合，以及各種工序和流程的組合。例如，任意一種檢測(cè)器件的設(shè)計(jì)和制造流程中，所涉及的材料的數(shù)量可以少于或超過4種(已被用在上面的例子中)，處理步驟的數(shù)量可以少于或多于示例，這都取決于特定需求和性能目標(biāo)。例如，在某些疾病檢測(cè)的應(yīng)用中，諸如生物材料薄膜可作為第五材料用于涂覆的金屬尖端，以提高檢測(cè)頭例如，在某些疾病檢測(cè)的應(yīng)用中，諸如生物材料系薄膜的第五材料可以用于涂覆的金屬檢測(cè)小費(fèi)，以改善檢測(cè)頭與被測(cè)量的生物樣品的接觸，從而提高測(cè)量靈敏度。

本發(fā)明公開的檢測(cè)儀和檢測(cè)方法的應(yīng)用包括檢測(cè)疾病(例如，在他們的早期階段)，尤其是嚴(yán)重的疾病，如癌癥。由于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞有多種差異，包括微觀性質(zhì)的差異如電勢(shì)，表面電荷密度，附著力，和ph值，本專利所公開的新穎的微器件能夠檢測(cè)到這些差異，因此增強(qiáng)了疾病(如癌癥)檢測(cè)能力，特別是在早期階段。除了用于檢測(cè)電勢(shì)和電荷參數(shù)的微器件外，還可以用本專利所公開的方法制備用于檢測(cè)機(jī)械性能(如密度)的微器件。在疾病早期檢測(cè)中機(jī)械性能測(cè)試的重點(diǎn)是能區(qū)分疾病或癌變的細(xì)胞與正常細(xì)胞。作為一個(gè)例子，人們可以區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞，通過使用本發(fā)明的集成了微壓痕量檢測(cè)器的檢測(cè)器件。

盡管對(duì)本發(fā)明的特定實(shí)施例已經(jīng)做出說明，但是在本技術(shù)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以作出不脫離本發(fā)明精神的情況下，做出修改和變化。上述實(shí)例和插圖并不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的檢測(cè)器件，微型器件，制造過程，和應(yīng)用以及與之相關(guān)的任何明顯的分支或類似物的任何組合，都在本發(fā)明之內(nèi)。另外，本發(fā)明包括任何達(dá)到同樣目的組合，對(duì)應(yīng)的修改和變化都在本發(fā)明的申請(qǐng)專利范圍內(nèi)。

上面提到所有出版物或?qū)＠淙績(jī)?nèi)容通過引用并入本文。除非另有明確說明，本說明書(包括任何所附的申請(qǐng)專利范圍，摘要和附圖)內(nèi)所有結(jié)構(gòu)可以被具有相同，等效，相似的任何結(jié)構(gòu)取代。因此，除非另有說明，公開的每個(gè)特征是等效或類似的通用功能的一個(gè)例子。

其它實(shí)施例

本文已結(jié)合詳細(xì)的描述與附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的闡明，之前的描述與附圖可理解為旨在進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由附加申請(qǐng)專利范圍說明。其它方面，優(yōu)點(diǎn)和改動(dòng)均在以下申請(qǐng)專利范圍內(nèi)。所有引用的出版物均被整體參考。