本發(fā)明涉及一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法。
背景技術(shù)：
血液吸附治療疾病的研究始于上世紀(jì)40年代。我國自上世紀(jì)80年代初期對血液吸附劑進(jìn)行了深入的研究，并得到了廣泛的應(yīng)用，特別在藥物中毒、肝衰竭、腎衰竭、自身免疫疾病、危重癥等方面取得了快速發(fā)展。尤其是近十年間得到了迅速的發(fā)展，應(yīng)用范圍越來越廣泛。衛(wèi)生部2010年2月印發(fā)的《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，明確規(guī)定了血液吸附技術(shù)的適應(yīng)證范圍，血液吸附技術(shù)作為血液凈化技術(shù)中的一種重要治療模式，可廣泛應(yīng)用于維持性透析并發(fā)癥、重癥肝病、急性中毒、自身免疫性疾病、危重癥和高脂血癥等多個(gè)領(lǐng)域。
現(xiàn)在應(yīng)用于血液吸附的吸附劑主要有活性炭及合成樹脂，未經(jīng)過表面包膜改性的活性炭或合成樹脂，已有研究表明其與血液接觸時(shí)，容易導(dǎo)致凝血，損傷血細(xì)胞，微粒脫落進(jìn)入血液導(dǎo)致血栓，限制了活性炭及合成樹脂在血液吸附領(lǐng)域的應(yīng)用。
為了解決吸附劑材料用于血液吸附時(shí)出現(xiàn)的問題，科學(xué)家們在吸附劑表面涂覆一層血液相容性良好的高分子材料，既改善了吸附劑樹脂表面的血液相容性，也能降低血液凈化吸附劑微粒脫落進(jìn)入血液的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在用來涂覆改性的高分材料主要有硝化纖維素、聚甲基丙烯酸羥乙酯、醋酸纖維素、改性聚乙烯醇等，這些高分子材料在血液凈化吸附劑樹脂表面的涂覆，較好的解決了血液凈化吸附劑樹脂原來存在的問題，在臨床上有大量的應(yīng)用。
以上用來包膜的高分子材料，對吸附劑表面改性的效果有限，為了保證吸附劑的血液相容性，往往通過增加涂膜厚度來實(shí)現(xiàn)，堵塞了部分起吸附作用的孔，導(dǎo)致吸附劑的吸附效果與為改性前比較，具有較大幅度的下降。由于現(xiàn)有的包膜改性材料其表面帶有大量的羥基，雖然在一定程度上改善了吸附劑的血液相容性，但同時(shí)也容易導(dǎo)致補(bǔ)體激活現(xiàn)象的發(fā)生，引起血液凈化治療過程中的凝血等不良反應(yīng)。以上兩方面的缺陷，制約著血液吸附產(chǎn)品的有效性和安全性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：根據(jù)吸附的目標(biāo)物質(zhì)，選擇的孔徑分布為3～30nm、粒徑分布為0.3～1.2mm、比表面積為800～1200m2/g、孔容為0.6～0.9cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為0.5～2％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.05～0.2:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散5～10min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，50～60℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性。
所述磺化聚砜的磺化度為5～20％。
步驟S1中，所述吸附的目標(biāo)物質(zhì)為尿毒癥患者血液中的中大分子毒素，選擇的吸附劑樹脂孔徑分布為3～15nm、粒徑分布為0.6～1.2mm、比表面積為800～1200m2/g、孔容為0.6～0.8cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理。
步驟S1中，所述吸附的目標(biāo)物質(zhì)為急性炎癥患者血液中的異常升高的細(xì)胞因子，選擇的吸附劑樹脂孔徑分布為5～30nm、粒徑分布為0.3～1.2mm、比表面積為800～1200m2/g、孔容為0.7～0.9cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理。
步驟S1中，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1、本發(fā)明使用磺化聚砜材料，對血液凈化吸附劑進(jìn)行表面涂覆改性，能很好的改善血液凈化吸附劑樹脂的血液相容性，減少產(chǎn)品在實(shí)際應(yīng)用中抗凝劑的用量，降低凝血，溶血、補(bǔ)體激活等不良反應(yīng)的發(fā)生的概率。
2、使用本發(fā)明進(jìn)行表面涂覆改性的血液凈化吸附劑，因?yàn)榛腔垌烤哂辛己玫难合嗳菪?，能有效的改善吸附劑表面的血液相容性，減少吸附對血漿蛋白、血小板的吸附，降低凝血、溶血、補(bǔ)體激活等不良反應(yīng)發(fā)生的概率，使產(chǎn)品具有良好的安全性。
3、使用本發(fā)明進(jìn)行表面涂覆改性的血液凈化吸附劑，因?yàn)榛腔垌苛己玫难合嗳菪?，只需要在血液凈化吸附劑表面涂覆很少的量，就能有效的改善吸附劑的血液相容性，能很好的保持吸附劑其左右的孔結(jié)構(gòu)不被堵塞，使產(chǎn)品具有優(yōu)異的吸附性能。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于以下所述。
【實(shí)施例1】：
一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：吸附的目標(biāo)物質(zhì)為尿毒癥患者血液中的中大分子毒素，選擇的孔徑分布為3nm、粒徑分布為0.6mm、比表面積為1200m2/g、孔容為0.6cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，所述磺化聚砜的磺化度為20％，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為2％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.2:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散10min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，60℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性，其具體步驟為：將包膜后的吸附劑載體進(jìn)行滅菌后，用生理鹽水浸泡，然后用尿毒癥患者血漿評價(jià)其對β2-微球蛋白、甲狀旁腺素、瘦素、白細(xì)胞介素-6的吸附能力。按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886評價(jià)吸附劑的血小板粘附率、溶血、凝血性能。
【實(shí)施例2】：
一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：吸附的目標(biāo)物質(zhì)為尿毒癥患者血液中的中大分子毒素，選擇的孔徑分布為9nm、粒徑分布為0.9mm、比表面積為1000m2/g、孔容為0.7cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，所述磺化聚砜的磺化度為10％，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為1.2％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.12:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散8min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，55℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性，其具體步驟為：將包膜后的吸附劑載體進(jìn)行滅菌后，用生理鹽水浸泡，然后用尿毒癥患者血漿評價(jià)其對β2-微球蛋白、甲狀旁腺素、瘦素、白細(xì)胞介素-6的吸附能力。按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886評價(jià)吸附劑的血小板粘附率、溶血、凝血性能。。
【實(shí)施例3】：
一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：吸附的目標(biāo)物質(zhì)為尿毒癥患者血液中的中大分子毒素，選擇的孔徑分布為15nm、粒徑分布為1.2mm、比表面積為800m2/g、孔容為0.8cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，所述磺化聚砜的磺化度為5％，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為0.5％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.05:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散5min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，50℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性，其具體步驟為：將包膜后的吸附劑載體進(jìn)行滅菌后，用生理鹽水浸泡，然后用尿毒癥患者血漿評價(jià)其對β2-微球蛋白、甲狀旁腺素、瘦素、白細(xì)胞介素-6的吸附能力。按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886評價(jià)吸附劑的血小板粘附率、溶血、凝血性能，如圖表1和表2所示：
表1：應(yīng)用于尿毒癥領(lǐng)域三個(gè)實(shí)施例吸附劑的吸附性能數(shù)據(jù)
表2：應(yīng)用于尿毒癥領(lǐng)域三個(gè)實(shí)施例吸附劑血液相容性評價(jià)結(jié)果
從表1中得出，按照本發(fā)明制備的應(yīng)用于尿毒癥患者的吸附劑，對尿毒癥中大分子毒素具有良好的吸附性能，與已經(jīng)在臨床應(yīng)用的產(chǎn)品比較，具有明顯優(yōu)勢，且包膜前后吸附劑的吸附性能變化小，說明包膜過程中，能很好的保證吸附劑樹脂孔結(jié)構(gòu)不被包膜物質(zhì)堵塞。
從表2中得出，按照本發(fā)明制備的應(yīng)用于尿毒癥患者的吸附劑，其血小板粘附率、溶血性能、全血凝固時(shí)間性能優(yōu)異，與在臨床使用的產(chǎn)品比較，在血小板粘附和溶血方面具有明顯優(yōu)勢，全血凝固時(shí)間方面處于同一水平。
【實(shí)施例4】：
一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：吸附的目標(biāo)物質(zhì)為急性炎癥患者血液中的異常升高的細(xì)胞因子，選擇的孔徑分布為5nm、粒徑分布為0.3mm、比表面積為1200m2/g、孔容為0.7cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，所述磺化聚砜的磺化度為20％，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為2％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.2:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散10min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，60℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性，其具體步驟為：將包膜后的吸附劑載體進(jìn)行滅菌后，用生理鹽水浸泡，然后用向血漿評價(jià)其對腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素-6的吸附能力，按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886評價(jià)包膜后的吸附劑的血小板粘附率、溶血、凝血性能。
【實(shí)施例5】：
一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：吸附的目標(biāo)物質(zhì)為急性炎癥患者血液中的異常升高的細(xì)胞因子，選擇的孔徑分布為17nm、粒徑分布為0.8mm、比表面積為1000m2/g、孔容為0.8cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，所述磺化聚砜的磺化度為10％，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為1.3％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.13:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散7min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，55℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性，其具體步驟為：將包膜后的吸附劑載體進(jìn)行滅菌后，用生理鹽水浸泡，然后用向血漿評價(jià)其對腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素-6的吸附能力，按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886評價(jià)包膜后的吸附劑的血小板粘附率、溶血、凝血性能。
【實(shí)施例6】：
一種用于改善血液凈化材料表面生物相容性的包膜方法，包括以下步驟：
S1、吸附劑載體處理：吸附的目標(biāo)物質(zhì)為急性炎癥患者血液中的異常升高的細(xì)胞因子，選擇的孔徑分布為30nm、粒徑分布為1.2mm、比表面積為800m2/g、孔容為0.9cm3/g的多孔吸附劑，并進(jìn)行醫(yī)用級(jí)凈化處理，吸附劑載體為合成的大孔吸附樹脂、活性炭或碳化樹脂；
S2、吸附劑載體包膜：包括以下子步驟：
S21、配置磺化聚砜包膜液：首先向N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入干燥過的磺化聚砜，所述磺化聚砜的磺化度為5％，在60℃水浴攪拌，至磺化聚砜完成溶解，磺化聚砜的濃度為0.5％，然后再加入無水乙醇，攪拌混勻，所述無水乙醇和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的體積比為0.05:1；
S22、包膜：向配置好的磺化聚砜包膜液中加入吸附劑樹脂，攪拌分散5min后，濾掉多余的包膜液，在抽真空狀態(tài)下，50℃干燥2h，最后用水沖洗吸附劑樹脂，洗掉殘留的N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇，至N，N-二甲基甲酰胺和無水乙醇的殘留符合要求；
S3、吸附劑性能評價(jià)：將包膜后的吸附劑載體與已有的其他材料包膜的吸附劑載體進(jìn)行對比，評價(jià)其有效性和安全性，其具體步驟為：將包膜后的吸附劑載體進(jìn)行滅菌后，用生理鹽水浸泡，然后用向血漿評價(jià)其對腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素-6的吸附能力。按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886評價(jià)包膜后的吸附劑的血小板粘附率、溶血、凝血性能，如表3和表4所示：
表3：應(yīng)用于危重癥領(lǐng)域三個(gè)實(shí)施例吸附劑的吸附性能數(shù)據(jù)
表4：應(yīng)用于危重癥領(lǐng)域三個(gè)實(shí)施例吸附劑的血液相容性評價(jià)結(jié)果
從表3中的數(shù)據(jù)可以看出，按照本發(fā)明制備的應(yīng)用于危重癥領(lǐng)域的吸附劑，對炎癥因子的吸附能力良好，與在臨床應(yīng)用的產(chǎn)品處于同一水平。包膜后吸附劑樹脂的吸附能力只有小幅度的下降。
從表4中的數(shù)據(jù)可以得出，按照本發(fā)明制備的應(yīng)用于危重癥領(lǐng)域的吸附劑，血液相容性量好，早血小板粘附、溶液、凝血時(shí)間上，都優(yōu)于現(xiàn)階段在臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。