一種熱磁雙重響應(yīng)介孔硅微球的制備方法
【專利摘要】一種熱磁雙重響應(yīng)介孔硅微球的制備方法，包括以下步驟：1）磁性納米粒子的合成；2)Fe3O4@SiO2納米粒子的制備；3)磁響應(yīng)介孔硅納米微球（M-MSN–CTAB）的合成；4)M-MSN–CTAB的改性；5)熱磁雙重響應(yīng)介孔微球（M-MSN-PNIPAAm）的制備。本發(fā)明設(shè)計(jì)方法合理、操作簡單易行，以超順磁性Fe3O4納米粒子為核、介孔硅為中間夾層和溫度敏感聚合物為殼，成功制備出一種新型熱磁雙重響應(yīng)的M-MSN。該M-MSN-PNIPAAm具有超順磁性、介孔硅的高比表面積和高孔容積以及對溫度響應(yīng)的特性。M-MSN-PNIPAAm可以作為一種藥物的載體，保護(hù)藥物和活性成分不被破壞，并且達(dá)到靶向運(yùn)輸和控釋的目的。
【專利說明】一種熱磁雙重響應(yīng)介孔硅微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于無機(jī)材料制備技術(shù)エ藝領(lǐng)域，特別涉及一種熱磁雙重響應(yīng)介孔硅微球的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]由于介孔硅本身具有的優(yōu)越特性(如比表面積大、介孔容積高、介孔孔徑可調(diào)制、表面易修飾等)，使得介孔硅成為眾多科研工作者研究的熱點(diǎn)。同時(shí)介孔硅還具有良好的生物相容性、物理化學(xué)穩(wěn)定性和低毒性等特點(diǎn)，因此介孔硅被廣泛應(yīng)用于傳感器、催化、分離和藥物輸送等領(lǐng)域。由于介孔硅孔徑可調(diào)，因此適合各種不同大小、形狀和功能的藥物分子或生物活性分子的裝載與輸送。但是這種介孔硅微球也存在缺陷，對裝載在介孔中藥物分子的釋放是瞬間式的，很難根據(jù)人們的意愿實(shí)現(xiàn)對藥物分子的控制釋放。為了克服介孔硅微球的缺陷，很多研究者開始側(cè)重于研究智能介孔硅微球。
[0003]為了實(shí)現(xiàn)對藥物分子的裝載與控制釋放，量子點(diǎn)、樹狀聚合物、四氧化三鐵納米粒以及納米金粒子被作為ー個(gè)“閥門”嫁接在介孔硅的孔道出ロ處來實(shí)現(xiàn)對藥物分子的控制釋放。但是這種“閥門”打開與閉合的過程卻不是可逆的，并且這種納米閥門的合成過程十分復(fù)雜，限制了其在藥物輸送與控制釋放領(lǐng)域中的應(yīng)用。近年來，pH響應(yīng)性材料、熱響應(yīng)性聚合物[、光響應(yīng)性聚合物等智能材料被用來制備智能介孔硅微球，這種智能介孔硅微球?qū)ν饨绛h(huán)境條件的響應(yīng)是可逆的，可以實(shí)現(xiàn)對藥物分子的控制釋放。
[0004]聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)是ー種對熱敏感的智能材料，其最低臨界溶解溫度(LCST)為32° C。當(dāng)水溶液溫度逐漸升高經(jīng)過LCST吋，PNIPAAm會從親水的溶解狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷牟蝗芙鉅顟B(tài)。即當(dāng)水溶液溫度低于LCST吋，PNIPAAm處于溶于水的伸展?fàn)顟B(tài)；當(dāng)水溶液溫度高于LCST吋，PNIPAAm便會形成不溶于水的凝膠。PNIPAAm是ー種用于修飾藥物輸送納米粒子的智能聚合物。PNIPAAm這種對熱響應(yīng)的特性可以通過將其嫁接在介孔娃微球的表面來制備智能介孔娃微球，通過改變環(huán)境溫度來實(shí)現(xiàn)對藥物的控制釋放。
[0005]雖然嫁接了 PNIPAAm的溫度響應(yīng)介孔硅微球可以實(shí)現(xiàn)對藥物的控制釋放，但是這種載藥粒子卻不具有靶向性，降低了生物對藥物的利用度。由于磁性納米材料(Fe3O4)在磁導(dǎo)靶向藥物輸送方面的潛在應(yīng)用價(jià)值，使其成為研究熱點(diǎn)。因此，將Fe3O4納米粒子與溫度響應(yīng)介孔硅微球相結(jié)合可以制備出將藥物選擇性輸送到需要的器官或組織，増加藥物的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明將超順磁納米Fe3O4納米粒子與溫度響應(yīng)介孔娃微球相結(jié)合成功制備出熱磁雙重響應(yīng)的介孔娃微球，并系統(tǒng)考察其物理化學(xué)特征，以槐定堿為模板分子考察熱磁雙重響應(yīng)的介孔娃微球的載藥與控制釋放性能。
[0007]本發(fā)明的一種熱磁雙重響應(yīng)性介孔硅微球的制備方法包括；
(I)磁性納米粒子的合成 采用共沉淀法合成超順磁性納米粒子，具體過程如下:稱取l_20gFeS04 *7H20和l_20gFeCl3，兩者質(zhì)量比為1:1，溶解到100 mL的去離子水中，充隊(duì)除0220-60 min，在攪拌的條件下當(dāng)水溫被加熱至60° C時(shí)，迅速加入5-20 mL氨水，混合溶液立即變?yōu)辄\色；混合溶液反應(yīng)60 min后，用ー塊永久磁鐵分離黑色產(chǎn)物，并用去離子水洗滌多次去除殘余氨水，最后放在40° C-60° C的真空干燥箱中干燥備用；
(2)Fe304iSi02納米粒子的制備
稱取0.1-1g上述制備的超順磁性Fe3O4納米粒子,超聲分散到50-100 mL的無水こ醇中，隨后加入5 mL的氨水，在攪拌的條件下逐滴滴入I mL的TE0S，室溫下反應(yīng)12 h ;反應(yīng)結(jié)束后，用磁鐵分離棕黑色產(chǎn)品Fe3O4OSiO2納米粒子，并用無水こ醇洗滌除去殘留氨水，干媒備用；
(3)磁響應(yīng)介孔硅納米微球(M-MSN- CTAB)的合成
稱取50-100 mg干燥的Fe3O4OSiO2納米粒子和Ig CTAB加入到160 mL的去離子水中，超聲分散25 min，加入1- 5mL的1，3，5-三甲苯并劇烈攪拌3 h，隨后加入16 mL的氨水和在緩慢攪拌的條件下逐滴滴入2-5mL TE0S,40° C條件下反應(yīng)6 h;反應(yīng)結(jié)束后，磁分離磁性微球并洗滌、干燥；
(4)M-MSN - CTAB 的改性
稱取0.5-2 g M-MSN - CTAB分散到100 mL的無水甲苯中，充N2除氧，緩慢攪拌的同時(shí)加入10 mL的MPS，混合物在50° C條件下反應(yīng)24h ;反應(yīng)完成后，分離改性的M-MSN - CTAB并用無水甲苯洗滌除去殘留的MPS ;將得到的改性M-MSN - CTAB放入10-30 mg/mL的硝酸銨こ醇溶液中，在80° C條件下回流6h去除模板CTAB ;將得到的改性M-MSN放在真空干燥箱中干燥備用；
(5)熱磁雙重響應(yīng)介孔微球(M-MSN-PNIPAAm)的制備
采用無皂乳液共聚合的方法制備M-MSN-PNIPAAm，具體步驟如下:0.1-1 g NIPAAm和
10-30 mg MBA溶解到200 mL的去離子水中，隨后加入50-150 mg改性的M-MSN，超聲分散20 min,充N2除氧20-60 min,在攪拌的條件下當(dāng)溶液被加熱至70° C時(shí),逐滴滴入5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.27%的過硫酸銨溶液，反應(yīng)6 h ;反應(yīng)結(jié)束后，磁分離M-MSN-PNIPAAm，用去離子水洗滌除去未反應(yīng)的單體，在40° C-60° C的條件下真空干燥。
[0008]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明操作簡單、反應(yīng)條件溫和、實(shí)驗(yàn)原料價(jià)格低廉、經(jīng)濟(jì)性好、生物相容性好。
[0009]本發(fā)明制備的ー種熱磁雙重響應(yīng)性介孔硅微球，具有對藥物靶向運(yùn)送和溫控釋放的特性。具有良好的生物相容性，具有良好的應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0010]圖1 為 M-MSN (A, B)和 M-MSN-PNIPAAm (C，D)的 TEM 圖；
圖 2 為 Fe3O4, M-MSN, M-MSN - CTAB,改性 M-MSN and M-MSN-PNIPAAm 的紅外圖譜；
圖3為M-MSN和M-MSN-PNIPAAm的N2吸附-脫附曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1:(I)磁性納米粒子的合成。采用共沉淀法合成超順磁性納米粒子，具體過程如下:稱取
1.45 g FeSO4 ? 7H20和1.62g FeCl3溶解到100 mL的去離子水中，充N2除0220 min，在攪拌的條件下當(dāng)水溫被加熱至60° C時(shí)，迅速加入5 mL氨水，混合溶液立即變?yōu)辄\色。混合溶液反應(yīng)60min后,用ー塊永久磁鐵分離黑色產(chǎn)物,并用去離子水洗滌4次去除殘余氨水，最后放在40° C的真空干燥箱中干燥備用。(2)Fe304@Si02_米粒子的制備。稱取0.12 g上述制備的超順磁性Fe3O4納米粒子，超聲分散到80 mL的無水こ醇中，隨后加入5 mL的氨水，在攪拌的條件下逐滴滴入I mL的TE0S，室溫下反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后，用磁鐵分離棕黑色產(chǎn)品Fe3O4OSiO2納米粒子，并用無水こ醇洗滌除去殘留氨水，干燥備用。(3)磁響應(yīng)介孔硅納米微球(M-MSN - CTAB)的合成。稱取90 mg干燥的Fe3O4OSiO2納米粒子和I gCTAB加入到160 mL的去離子水中，超聲分散25min，加入2.5mL的1，3，5-三甲苯并劇烈攪拌3 h，隨后加入16 mL的氨水和在緩慢攪拌的條件下逐滴滴入3mLTE0S，40° C條件下反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離磁性微球并洗滌、干燥。(4) M-MSN-CTAB的改性。稱取1.0gM-MSN - CTAB分散到100 mL的無水甲苯中，充N2除氧，緩慢攪拌的同時(shí)加入10 mL的MPS，混合物在50° C條件下反應(yīng)24 h。反應(yīng)完成后，分離改性的M-MSN-CTAB并用無水甲苯洗滌除去殘留的MPS。將得到的改性M-MSN - CTAB放入10 mg/mL的硝酸銨こ醇溶液中，在80° C條件下回流6h去除模板CTAB。將得到的改性M-MSN放在真空干燥箱中干燥備用。
(5)熱磁雙重響應(yīng)介孔微球(M-MSN-PNIPAAm)的制備。采用無皂乳液共聚合的方法制備M-MSN-PNIPAAm，具體步驟如下:0.424 g NIPAAm和22 mg MBA溶解到200 mL的去離子水中，隨后加入100 mg改性的M-MSN，超聲分散20min，充N2除氧20min，在攪拌的條件下當(dāng)溶液被加熱至70° C時(shí)，逐滴滴入5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.27%的過硫酸銨溶液，反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離M-MSN-PNIPAAm，用去離子水洗滌除去未反應(yīng)的單體，在40° C的條件下真空干燥。
[0012] 實(shí)施例2:
(I)磁性納米粒子的合成。采用共沉淀法合成超順磁性納米粒子，具體過程如下:稱取
2.24g FeSO4 ? 7H20和2.46 g FeCl3溶解到IOOmL的去離子水中，充N2除0230 min，在攪拌的條件下當(dāng)水溫被加熱至60° C時(shí)，迅速加入IOmL氨水，混合溶液立即變?yōu)辄\色。混合溶液反應(yīng)60 min后，用ー塊永久磁鐵分離黑色產(chǎn)物，并用去離子水洗滌4次去除殘余氨水,最后放在50 ° C的真空干燥箱中干燥備用。(2)Fe304@Si02_米粒子的制備。稱取0.25g上述制備的超順磁性Fe3O4納米粒子,超聲分散到90 mL的無水こ醇中，隨后加入5 mL的氨水，在攪拌的條件下逐滴滴入ImL的TE0S，室溫下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，用磁鐵分離棕黑色產(chǎn)品Fe3O4OSiO2納米粒子，并用無水こ醇洗滌除去殘留氨水，干燥備用。(3)磁響應(yīng)介孔硅納米微球(M-MSN - CTAB)的合成。稱取IOOmg干燥的Fe3O4OSiO2納米粒子和Ig CTAB加入到160mL的去離子水中，超聲分散25min,加入3mL的1，3，5-三甲苯并劇烈攪拌3h,隨后加入16mL的氨水和在緩慢攪拌的條件下逐滴滴入4mL TE0S，40 ° C條件下反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離磁性微球并洗滌、干燥。(4) M-MSN - CTAB的改性。稱取1.5 g M-MSN - CTAB分散到100 mL的無水甲苯中，充N2除氧，緩慢攪拌的同時(shí)加入IOmL的MPS，混合物在50° C條件下反應(yīng)24 h。反應(yīng)完成后，分離改性的M-MSN-CTAB并用無水甲苯洗滌除去殘留的MPS。將得到的改性M-MSN - CTAB放入15mg/mL的硝酸銨こ醇溶液中，在80° C條件下回流6h去除模板CTAB。將得到的改性M-MSN放在真空干燥箱中干燥備用。(5)熱磁雙重響應(yīng)介孔微球(M-MSN-PNIPAAm)的制備。采用無皂乳液共聚合的方法制備M-MSN-PNIPAAm，具體步驟如下:lg NIPAAm和30mg MBA溶解到200mL的去離子水中，隨后加入50mg改性的M-MSN，超聲分散201^11，充隊(duì)除氧30min，在攪拌的條件下當(dāng)溶液被加熱至70° C時(shí)，逐滴滴入5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.27%的過硫酸銨溶液，反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離M-MSN-PNIPAAm，用去離子水洗滌除去未反應(yīng)的單體，在50° C的條件下真空干燥。
[0013] 實(shí)施例3:
(I)磁性納米粒子的合成。采用共沉淀法合成超順磁性納米粒子，具體過程如下:稱取3.25g FeSO4 ? 7H20和3.45 g FeCl3溶解到100 mL的去離子水中，充N2除0260min，在攪拌的條件下當(dāng)水溫被加熱至60 ° C時(shí)，迅速加入5mL氨水，混合溶液立即變?yōu)辄\色?；旌先芤悍磻?yīng)60 min后，用ー塊永久磁鐵分離黑色產(chǎn)物，并用去離子水洗滌4次去除殘余氨水,最后放在60° C的真空干燥箱中干燥備用。(2) Fe3O4OSiO2納米粒子的制備。稱取0.5g上述制備的超順磁性Fe3O4納米粒子,超聲分散到IOOmL的無水こ醇中，隨后加入5mL的氨水，在攪拌的條件下逐滴滴入ImL的TE0S，室溫下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，用磁鐵分離棕黑色產(chǎn)品Fe3O4OSiO2納米粒子，并用無水こ醇洗滌除去殘留氨水，干燥備用。(3)磁響應(yīng)介孔硅納米微球(M-MSN - CTAB)的合成。稱取IOOmg干燥的Fe3O4OSiO2納米粒子和Ig CTAB加入到160 mL的去離子水中，超聲分散25min,加入5mL的1，3，5-三甲苯并劇烈攪拌3h,隨后加入16mL的氨水和在緩慢攪拌的條件下逐滴滴入5mL TE0S，40° C條件下反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離磁性微球并洗滌、干燥。(4) M-MSN-CTAB的改性。稱取2.0 g M-MSN-CTABi散到IOOmL的無水甲苯中，充N2除氧，緩慢攪拌的同時(shí)加入IOmL的MPS，混合物在50° C條件下反應(yīng)24h。反應(yīng)完成后，分離改性的M-MSN - CTAB并用無水甲苯洗滌除去殘留的MPS。將得到的改性M-MSN - CTAB放入30mg/mL的硝酸銨こ醇溶液中，在80° C條件下回流6h去除模板CTAB。將得到的改性M-MSN放在真空干燥箱中干燥備用。(5)熱磁雙重響應(yīng)介孔微球(M-MSN-PNIPAAm)的制備。采用無皂乳液共聚合的方法制備M-MSN-PNIPAAm，具體步驟如下:lg NIPAAm和30mg MBA溶解到200 mL的去離子水中，隨后加入150 mg改性的M-MSN，超聲分散201^11，充隊(duì)除氧60min，在攪拌的條件下當(dāng)溶液被加熱至70° C時(shí)，逐滴滴入5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.27%的過硫酸銨溶液，反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，磁分離M-MSN-PNIPAAm，用去離子水洗滌除去未反應(yīng)的單體，在 60° C的條件下真空干燥。
【權(quán)利要求】
1.一種熱磁雙重響應(yīng)介孔硅微球的制備方法，其特征是: (1)磁性納米粒子的合成 采用共沉淀法合成超順磁性納米粒子，具體過程如下:稱取l_20gFeS04 *7H20和l_20gFeCl3，兩者質(zhì)量比為1:1，溶解到100 mL的去離子水中，充N2除O2 20-60 min，在攪拌的條件下當(dāng)水溫被加熱至60 ° C時(shí)，迅速加入5-20 mL氨水，混合溶液立即變?yōu)辄\色；混合溶液反應(yīng)60 min后，用ー塊永久磁鐵分離黑色產(chǎn)物，并用去離子水洗滌多次去除殘余氨水，最后放在40 ° C-60 ° C的真空干燥箱中干燥備用； (2)Fe304iSi02納米粒子的制備 稱取0.1-1g上述制備的超順磁性Fe3O4納米粒子,超聲分散到50-100 mL的無水こ醇中，隨后加入5 mL的氨水，在攪拌的條件下逐滴滴入I mL的TE0S，室溫下反應(yīng)12 h ;反應(yīng)結(jié)束后，用磁鐵分離棕黑色產(chǎn)品Fe3O4OSiO2納米粒子，并用無水こ醇洗滌除去殘留氨水，干媒備用； (3)磁響應(yīng)介孔硅納米微球M-MSN- CTAB的合成 稱取50-100 mg干燥的Fe3O4OSiO2納米粒子和I g CTAB加入到160 mL的去離子水中，超聲分散25 min，加入1- 5mL的1，3，5-三甲苯并劇烈攪拌3 h，隨后加入16 mL的氨水和在緩慢攪拌的條件下逐滴滴入2-5mL TE0S，40 ° C條件下反應(yīng)6 h;反應(yīng)結(jié)束后，磁分離磁性微球并洗滌、干燥； (4) M-MSN - CTAB 的改性 稱取0.5-2 g M-MSN - CTAB分散到100 mL的無水甲苯中，充N2除氧，緩慢攪拌的同時(shí)加入10 mL的MPS，混合物在50 ° C條件下反應(yīng)24 h ;反應(yīng)完成后，分離改性的M-MSN -CTAB并用無水甲苯洗滌除去殘留的MPS ;將得到的改性M-MSN - CTAB放入10-30 mg/mL的硝酸銨こ醇溶液中，在80 ° C條件下回流6h去除模板CTAB ;將得到的改性M-MSN放在真空干燥箱中干燥備用； (5)熱磁雙重響應(yīng)介孔微球M-MSN-PNIPAAm的制備 采用無皂乳液共聚合的方法制備M-MSN-PNIPAAm，具體步驟如下:0.1-1 g NIPAAm和.10-30 mg MBA溶解到200 mL的去離子水中，隨后加入50-150 mg改性的M-MSN，超聲分散.20 min,充N2除氧20-60 min,在攪拌的條件下當(dāng)溶液被加熱至70 ° C時(shí),逐滴滴入5 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.27%的過硫酸銨溶液，反應(yīng)6 h ;反應(yīng)結(jié)束后，磁分離M-MSN-PNIPAAm，用去離子水洗滌除去未反應(yīng)的單體，在40 ° C-60 ° C的條件下真空干燥。
【文檔編號】B01J13/02GK103495368SQ201310422981
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】熊華, 寧方建, 王深琪, 董麗玲, 彭海龍, 陳莎, 王素芳, 羅美, 趙強(qiáng), 朱雪梅, 黎文建 申請人:南昌大學(xué)