專利名稱：從棘白菌素C₀中分離和/或提純棘白菌素B₀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于分離和提純棘白菌素化合物的方法。
背景技術(shù)：
棘白菌素類(Pneumocandins)是具有脂類側(cè)鏈的抗真菌環(huán)狀六肽類化合物(見 Schwarts 等人，1992 年，Journal of antibiotics,第 45 卷，第 12 期，第 1853-1866 頁； Masurekar 等人，1992 年，Journal of Antibiotics,第 45 卷，第 12 期，第 1867-1874 頁； Hensens 等人，1992 年，Journal of Antibiotics,第 45 卷，第 12 期，第 1875-1885 頁； Schmatz 等人，1992 年，Journal of Antibiotics，第 45 卷，第 12 期，第 1886-1891 頁；以及 Adefarati 等人，1992 年，Journal of Antibiotics，第 45 卷，第 12 期，第 1953-1957 頁；以及美國專利US 5，021，341)。棘白菌素類的抗真菌活性與抑制1，3 β -葡聚糖類的生物合成有關(guān)。1，3 β -葡聚糖合成酶(一種多亞單位酶)的作用與真菌細(xì)胞壁構(gòu)建、分割隔膜沉積、及子囊孢子壁裝配有關(guān)。已在模型酵母(釀酒酵母和粟酒裂殖酵母)中以及在致病性真菌(例如念珠菌、曲霉菌、隱球菌和肺囊蟲屬)中鑒定出此酶復(fù)合體的催化亞單位，一種整合膜蛋白。(Curr Drug Targets Infect Disord. 2001 年 8 月；1 O) 159-69，由 Liu 和 Balasubramanian 發(fā)表)。棘白菌素類和棘白菌素衍生物可用作活性藥物成分(API)和/或制造活性藥物成分的中間體。包含此活性藥物成分的藥物可用于真菌感染相關(guān)疾病的治療或預(yù)防。例如，活性藥物成分卡泊芬凈(Caspofimgin)是棘白菌素B。的半合成衍生物。卡泊芬凈(商品名為Cancidas )適用于成人及兒童患者(年齡為3個(gè)月以上)的·發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏患者中的假定真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。·念珠菌血癥及以下念珠菌感染的治療腹腔內(nèi)膿腫、腹膜炎和胸腔感染?！な彻苣钪榫腥镜闹委?。 用其它治療方法難治療或?qū)ζ渌委煼椒ú荒褪艿幕颊叩那忠u性曲霉菌病的治療。因此，出于藥物安全性和藥效的原因，需要高純度的活性藥物成分。棘白菌素Btl可以用作制造卡泊芬凈的起始原料。在制造卡泊芬凈的期間，棘白菌素Ctl被看作是雜質(zhì)。因此，理想的是從棘白菌素Ctl中分離出棘白菌素Btl，或者甚至從棘白菌素Ctl純化棘白菌素Btl。棘白菌素B。通常是通過對(duì)真菌Glarea Iozoyensis (早先被分類為^ilerion arboricola)進(jìn)行發(fā)酵而制造，但在發(fā)酵過程中會(huì)同時(shí)產(chǎn)生許多具有類似理化性質(zhì)的異構(gòu)體和衍生物。棘白菌素Btl與棘白菌素Ctl是異構(gòu)體，兩者的差別僅在于脯氨酸殘基上的一個(gè)羥基的位置不同
權(quán)利要求
1.一種用于從棘白菌素Ctl分離棘白菌素Btl的方法，其特征在于使用親水性固定相和疏水性流動(dòng)相。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分離是提純。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅氧烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅烷醇基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅氧烷基和硅烷醇基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相為中性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相帶有電荷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固定相是兩性離子的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含高百分比的有機(jī)溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含高百分比的有機(jī)溶劑和低百分比的水溶液。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含高百分比的乙腈和低百分比的乙酸銨溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含乙腈、水和乙酸銨。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含乙腈。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含80%-90% ν/ν的乙腈。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含10%-20% ν/ν的酸性水溶液。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述流動(dòng)相包含15%ν/ν的0.乙酸銨水溶液和85% ν/ν的乙腈。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中分離時(shí)間小于5分鐘。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中分離時(shí)間小于3分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用親水性固定相和疏水性流動(dòng)相從棘白菌素C0中分離出抗真菌的環(huán)狀六肽類棘白菌素B0的方法。
文檔編號(hào)B01D15/08GK102481336SQ201080037086
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月14日
發(fā)明者安德斯·布倫斯維克 申請(qǐng)人:克塞里爾制藥公司