專利名稱：非那雄胺的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，具體地講，是一種非那雄胺的合成 工藝。
背景技術(shù)：
非那雄胺，英文名稱Finasteride,化學(xué)名稱N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5 a -雄甾-1-烯-173-酰胺。非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更 強(qiáng)的二氫睪丸酮過程中的細(xì)胞內(nèi)酶-II型5a-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列 腺增生或稱作前列腺肥大取決于前列腺內(nèi)睪酮向二氫睪丸酮的轉(zhuǎn)化。本藥能非 常有效地減少血液和前列腺內(nèi)的二氫睪丸酮，減輕前列腺重量，增加尿流率， 對(duì)尿路梗阻和并發(fā)癥有明顯的改善作用，使前列腺癥狀積分明顯下降，適用于 治療已有癥狀的良性前列腺增生癥(BPH)。目前非那雄胺合成工藝主要有以下 幾種
(1)以3-羰基-4-雄甾烯-17P-羧酸為原料，氧化切斷4位雙鍵后氨解，得 到3-羰基-4氮雜-5-雄甾烯-17 P -羧酸，再還原得到3-羰基-4氮雜-5-雄甾烷-17 0 -羧酸；為使后續(xù)的酰胺化反應(yīng)更容易進(jìn)行，先用2， 2' -二硫吡啶進(jìn)行酯化，生 成3-羰基-4氮雜-5-雄甾烷-17P-甲硫羥酸(2-吡啶基)酉旨；再于四氫呋喃中與叔 丁胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到N-叔丁基-3-羰基-4氮雜-5-雄留烷-17P-甲酰胺；最 后用苯亞硒酸酐氧化脫去1， 2位的氫得到非那雄胺。該合成工藝氫化還原5，6-雙鍵時(shí)采用昂貴的Pt02作為催化劑；1， 2-脫氫時(shí)采用昂貴的苯亞硒酸酐作氧 化劑，成本較高。
(2) 以3-羰基-4-雄甾烯-17e-羧酸甲酯為原料，再氧化開環(huán)、氨解、然后 以醋酸為介質(zhì)，鉑催化選擇性加氫，得到3-羰基-4氮雜-5-雄甾烷-17P-羧酸甲 酯；再用苯亞硒酸酐氧化脫氫、水解后產(chǎn)物用2， 2' -二硫吡啶進(jìn)行酯化，再于 四氫呋喃中與叔丁胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到非那雄胺。該合成工藝在氧化開環(huán)時(shí) 需要低溫，和合成工藝(1) 一樣氫化還原5， 6-雙鍵時(shí)采用昂貴的Pt02作為催 化劑；1， 2-脫氫時(shí)采用昂貴的苯亞硒酸酐作氧化劑，且收率低，純度差，需柱 色譜分離。
(3) 以3-羰基-4-雄甾烯-17P-羧酸為原料，先把17位的羥基轉(zhuǎn)化為酰胺， 再改造A環(huán)，A-4位引入氮雜原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5 a -雄甾烷-17 e-甲酰胺后，再以苯硒酸酐脫氫制得非那雄胺。該合成工藝除使用了昂貴的苯 亞硒酸酐作氧化劑外，最大的缺點(diǎn)是草酰氯容易與3-羰基-4-氮雜甾體化合物發(fā) 生反應(yīng)生成雜質(zhì)，收率低，成本高。
(4) 以雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸為原料，經(jīng)開環(huán)、閉環(huán)、氫化、脫氫、酰胺 化等六步反應(yīng)合成非那雄胺，總收率12-14%。該合成工藝釆用的氨氣/乙二醇閉 環(huán)，需密閉高溫反應(yīng)；采用二氧化鉑高壓催化加氫法，對(duì)設(shè)備要求高，副產(chǎn)物 多，催化劑昂貴；脫氫采用苯亞硒酸酐與三苯基膦，試劑昂貴，對(duì)環(huán)境傷害大; 同時(shí)由于副反應(yīng)較多，分離純化復(fù)雜造成成本居高不下。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種線路短、收率高、操作簡(jiǎn)便、成 本低廉的非那雄胺合成工藝。為了解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為:
以3-羰基-4-雄甾烯-17 0 -羧酸甲酯為起始原料，合成路線如下所示:
III IV v
具體反應(yīng)步驟為
(a) 3-羰基-4-雄甾烯-17P-羧酸甲酯在叔丁醇-碳酸鈉水溶液體系中，與高 碘酸鈉和高錳酸鉀進(jìn)行氧化開環(huán)反應(yīng)，制取5-羰基-17 3-羧酸甲酯4-失碳-3，5-開裂-雄甾-3-酸I ;
(b) 步驟(a)得到的I與等摩爾或過量銨鹽進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)制取3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17 P -羧酸甲酯II;
(c) 步驟(b)得到的II與氫氣在催化劑存在下進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng)， 制取3-羰基-4-氮雜-5 a -雄甾-17 P -羧酸甲酯III;
(d) 步驟(c)得到的m在催化劑、堿存在下與叔丁胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，
制取N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17 3-酰胺IV，所用催化劑為叔丁胺的硫 酸鹽或鹽酸鹽或醋酸鹽，或溴化四丁基銨或氯化四丁基銨或氟化四丁基銨；
(e) 步驟(d)得到的IV進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，制取最終產(chǎn)物非那雄胺V。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，反應(yīng)步驟(a)中，高錳酸鉀與高碘酸鈉的摩爾 數(shù)之比為l: 1 200。
作為本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例，反應(yīng)步驟(b)中，I與銨鹽在冰醋酸中進(jìn) 行合環(huán)反應(yīng)，所用銨鹽為醋酸銨或氯化銨或硫酸銨。
作為本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例，反應(yīng)步驟(c)中，所用催化劑為鈀含量10%
的鈀炭催化劑。
作為本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例，反應(yīng)步驟(d)中，所述堿為氫化鈉或叔丁 醇鈉或叔丁醇鉀，反應(yīng)條件為溫度100 13(TC、時(shí)間5 20h，在此條件下， 各反應(yīng)物汽化相互充分接觸，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。
作為本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例，反應(yīng)步驟(e)中，W在二氯二氰基苯醌和 雙三甲基硅烷基三氟乙酰胺存在下迸行脫氫反應(yīng)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有以下優(yōu)點(diǎn)
(1) 合成線路短?，F(xiàn)有技術(shù)的合成路線至少包括六步反應(yīng)，而本發(fā)明選用 的起始原料不同于現(xiàn)有合成工藝，根據(jù)新的起始原料重新設(shè)計(jì)的合成路線只需 要五步反應(yīng)；
(2) 由于本發(fā)明合成路線的改進(jìn)，避免了現(xiàn)有技術(shù)中必須使用價(jià)格昂貴的 Pt02和苯亞硒酸酐，大大降低了生產(chǎn)成本；
(3) 現(xiàn)有酰胺化反應(yīng) 一是由羧酸先成酰氯，然后與胺成酰胺，使用酰氯 對(duì)環(huán)境很不友好；二是使用格氏試劑，要求在無水、無氧條件下進(jìn)行，條件苛 刻，而本發(fā)明直接在高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行，條件溫和，操作簡(jiǎn)便；
(4) 總收率高于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的合成路線總收率達(dá)到28.8%，比現(xiàn)有 技術(shù)的總收率(12 14%)高14多個(gè)百分點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
合成路線如下:
<formula>formula see original document page 8</formula>
第一步、5-羰基-17 3-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-開裂-雄甾-3-酸(I )的制備 叔丁醇200mL， 3-羰基-4-雄甾烯-17e-羧酸甲酯10g(31.6mmo1)，攪拌下 加入無水碳酸納10 g(94.3mmol)溶于30 mL水的溶液，回流下滴加高碘酸鈉40 g(22.4mmol)和高錳酸鉀390mg(2.47mmol)溶于200mL水的溶液，加畢，再回 流30min,冷卻至室溫，過濾，減壓蒸去大部分叔丁醇，冰浴冷卻下用67V鹽酸 調(diào)pH至2，乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，飽和氯化納溶液洗滌，無水硫酸鈉干 燥，減壓蒸去溶劑得透明油狀物，加入少量石油醚得白色固體8g，收率80%。 mpl97 199。C 。
第二步、3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17e-羧酸甲酯(II)的制備 將5-羰基-17P-羧酸甲酯-A-失碳-3， 5-開裂-雄甾-3-酸(I ) 17.5g(51mmo1) 和醋酸銨11.8 g(153 mmol)的混合物溶于300 mL的冰醋酸中，加熱回流四個(gè)小 時(shí)后，加適量水減壓蒸去大部分冰醋酸，殘留物傾人冰水中，過濾，水洗，甲醇(150mL)重結(jié)晶得白色固體15g，收率85%。
第三步、3-羰基-4-氮雜-5d-雄留-17P-羧酸甲酯(III)的制備 將15 g(45.3 mmol) 3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17 e -羧酸甲酯(II )、質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為10。/。鈀炭3g、冰醋酸240mL加到高壓釜中，調(diào)整氫氣壓力至0. 5 MPa，加 熱到65。C左右，反應(yīng)10h，過濾，濾液減壓濃縮至干，用丙酮/乙酸乙酯重結(jié) 晶，干燥，得類白色固體12.8g，收率85% 。
第四步、N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17卜酰胺(IV)的制備 在高壓釜中加入3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17 0-羧酸甲酯(III) 25 g，叔丁胺 20mL，鈉氫5g以及無水甲苯350 mL以及催化劑，催化劑選自以下任一一種化 合物叔丁胺的硫酸鹽或鹽酸鹽或醋酸鹽，或溴化四丁基銨或氯化四丁基銨或 氟化四丁基銨，催化劑的摩爾數(shù)為3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-ne-羧酸甲酯(III) 摩爾數(shù)的1 10%，開啟攪拌并加熱至ll(TC，此時(shí)反應(yīng)釜壓力達(dá)到0.5Mpa，在 此溫度下反應(yīng)8h，待反應(yīng)釜冷卻至室溫，取出反應(yīng)液，水洗，減壓濃縮去除大 部分溶劑，剩余物冷卻析晶得白色粉末狀固體25.3g，收率90%， HPLC測(cè)純度 >99.0% 。
第五步、N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5 a -雄甾-1-烯-17 P -酰胺(非那雄胺)(IV) 的制備
N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17P-酰胺(IV) (10.0 g， 0.0267 mol)， 二氧六環(huán)(150mL)， 二氯二氰基苯醌(DDQ) (7.5 g)，雙三甲基硅垸基三氟乙酰 胺(BSTFA) (32.5 mL)，回流18h，反應(yīng)結(jié)束后，加入l， 3-環(huán)己二酮(10.0 g)， 繼續(xù)回流8h，冷卻至室溫。加入10X的亞硫酸氫鈉(175mL)， CH2C12(125 mL)， 濾液分層，水層用CH2Cl2(50mLX3)提取三次。合并有機(jī)層，有機(jī)層依次用5%Na2C03， 5 %NaHS04， H20 (25 mL X 3)洗滌。有機(jī)層濃縮至干，加入甲苯(375 mL)， 氧化鋁(87.5g)，攪拌2h，過濾，濾液濃縮至干。用乙酸異丙酯和丙酮(2: l)約 55mL精制，得成品5.5g，收率55.3%，含量HPLC^99X, m.p.254 256。C。
權(quán)利要求
1. 一種非那雄胺的合成工藝，其特征在于以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯為起始原料，合成路線如下所示具體反應(yīng)步驟為(a)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯在叔丁醇-碳酸鈉水溶液體系中，與高碘酸鈉和高錳酸鉀進(jìn)行氧化開環(huán)反應(yīng)，制取5-羰基-17β-羧酸甲酯-A-失碳-3，5-開裂-雄甾-3-酸I；(b)步驟(a)得到的I與等摩爾或過量銨鹽進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)制取3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯II；(c)步驟(b)得到的II與氫氣在催化劑存在下進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng)，制取3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯III；(d)步驟(c)得到的III在催化劑、堿存在下與叔丁胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，制取N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-酰胺IV，所用催化劑為叔丁胺的硫酸鹽或鹽酸鹽或醋酸鹽，或溴化四丁基銨或氯化四丁基銨或氟化四丁基銨；(e)步驟(d)得到的IV進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，制取最終產(chǎn)物非那雄胺V。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺的合成工藝，其特征在于反應(yīng)步驟(a) 中，高錳酸鉀與高碘酸鈉的摩爾數(shù)之比為1: 1 200。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺的合成工藝，其特征在于反應(yīng)步驟(b) 中，I與銨鹽在冰醋酸中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，所用銨鹽為醋酸銨或氯化銨或硫酸鈸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺的合成工藝，其特征在于反應(yīng)步驟(C) 中，所用催化劑為鈀含量10%的鈀炭催化劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺的合成工藝，其特征在于反應(yīng)步驟(d) 中，所述堿為氫化鈉或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，反應(yīng)條件為溫度100 130°C、 時(shí)間5 20h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺的合成工藝，其特征在于反應(yīng)步驟(e) 中，IV在二氯二氰基苯醌和雙三甲基硅烷基三氟乙酰胺存在下進(jìn)行氧化脫氫反 應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非那雄胺的合成工藝，以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯為原料，經(jīng)歷(a)氧化開環(huán)、(b)合環(huán)、(c)催化氫化還原、(d)酯胺解成酰胺以及(e)氧化成雙鍵五步合成非那雄胺。相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，具有線路短、收率高、操作簡(jiǎn)便、成本低廉的優(yōu)越性。
文檔編號(hào)B01J23/44GK101531698SQ20091010355
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月8日
發(fā)明者丁東升, 玥 劉, 李朝亮, 勇 蔣 申請(qǐng)人:重慶浩康醫(yī)藥化工有限公司;重慶萬利康制藥有限公司