專利名稱：一種含有非那雄胺的藥用軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含非那雄胺的藥物口服制劑，具體地說(shuō)是涉及增強(qiáng)非那雄胺有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術(shù)：
非那雄胺(Finasteride)，又名非那司提，保列治、非那甾胺，是一種合成的甾體類化合物。非那雄胺適用于治療良性前列腺增生，使增大的前列腺縮小、改善尿流以及改善良性前列腺增生帶來(lái)的癥狀。降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性。降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。另外，非那雄胺能夠治療男性禿發(fā)。
目前，該藥在國(guó)內(nèi)上市的劑型只有片劑和膠囊。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，固體制劑需要經(jīng)歷崩解、溶出、吸收的過(guò)程，這對(duì)于難溶性藥物的效力發(fā)揮是十分不利的。市售非那雄胺片的使用說(shuō)明書指出，口服非那雄胺后，2小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值。因此，開(kāi)發(fā)出能夠快速發(fā)揮治療作用的非那雄胺口服制劑成為本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨的一個(gè)技術(shù)問(wèn)題。
軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問(wèn)題技術(shù)方案。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開(kāi)發(fā)出非那雄胺藥物的更為科學(xué)的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒(méi)有任何不適地給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的非那雄胺作為活性成分。
如上所述，非那雄胺屬于難溶性藥物，當(dāng)其以非完全溶解的液體狀態(tài)負(fù)載于軟膠囊中時(shí)，例如采用軟膠囊常用的油性基質(zhì)，將非那雄胺混懸于其中，很難保持有效的治療濃度并受個(gè)體患者條件的極大影響。但是，當(dāng)為了獲得澄明溶液而采用常規(guī)溶劑時(shí)，會(huì)使軟膠囊體系發(fā)生難以預(yù)計(jì)的麻煩，例如軟膠囊內(nèi)容物泄漏、藥物遷移、溶劑遷移、膠皮變性致使崩解不合格而造成藥物無(wú)法釋放不起效等。因此，首先要提供適于配制軟膠囊的完全澄清的含非那雄胺的液體組合物，該組合物應(yīng)是穩(wěn)定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著的提高活性成分的生物利用度。
我們對(duì)非那雄胺的理化性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)非那雄胺的溶解度以及穩(wěn)定性，與軟膠囊內(nèi)容物的成分和含量密切相關(guān)。選擇親水性基質(zhì)，可以極大的提高非那雄胺的親水性。與現(xiàn)有的片劑和膠囊相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達(dá)峰值，且相對(duì)生物利用度顯著提高，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的。
下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述。
活性成分按非那雄胺重量計(jì)，每粒含0.1～50mg，優(yōu)選0.5～30mg，更優(yōu)選1～10mg。
基質(zhì)活性成分與基質(zhì)的比例為1∶1～500，優(yōu)選1∶10～300，更優(yōu)選1∶30～150。
基質(zhì)選自分子量低于800的聚乙二醇的一種或它們的混合。優(yōu)選聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600。
更有利的，在內(nèi)容物中加入表面活性劑活性成分與表面活性劑的比例為1∶0.1～200，優(yōu)選1∶1～100，更優(yōu)選1∶5～50。
表面活性劑選自吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮PVP、C1～C15醇、甘油、甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、普朗尼克、泊洛沙姆，或它們的混合體系。優(yōu)選吐溫-80、丙二醇，甘油、山梨醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆。
加入上述表面活性劑后，所述軟膠囊劑長(zhǎng)期放置后沒(méi)有出現(xiàn)混濁、析晶等不利現(xiàn)象，這對(duì)保持藥物的生物利用度極為有利。由此可以認(rèn)為，本發(fā)明制劑除了具有軟膠囊制劑本身所具有的劑量準(zhǔn)確、貯存穩(wěn)定等特點(diǎn)之外，還具有內(nèi)容物穩(wěn)定、迅速達(dá)峰值和生物利用度顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明軟膠囊囊材以適宜彈性為宜，包括膠料和溶劑，膠料包括植物膠和動(dòng)物膠，如阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、褐藻膠、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)膠、江米粟(糯米)、粟玉米、明膠等，優(yōu)選明膠；一般選擇水為溶劑；為了保證軟膠囊的崩解，采用在囊材中加入適量增塑劑，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，增塑劑包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)類、各種酸等，優(yōu)選甘油、聚乙二醇、山梨醇、酒石酸、甘氨酸。為使膠囊更穩(wěn)定以及感覺(jué)更好，可以在膠液中加入適量的防腐劑、抗氧劑、遮光劑、芳香劑和色素等。
本發(fā)明對(duì)軟膠囊劑的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現(xiàn)有的任意形狀。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開(kāi)的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。
實(shí)施例1處方組分 含量(mg/膠囊/粒)非那雄胺 1PEG-400 160聚氧乙烯蓖麻油 4
總計(jì) 165工藝取處方量PEG-400、聚氧乙烯蓖麻油，在40℃左右充分?jǐn)嚢枋雇耆芙獠⒒旌暇鶆?，加入非那雄胺攪拌至完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例2處方組分 含量(mg/膠囊/粒)非那雄胺 5PEG-400 3501，2-丙二醇 100總計(jì) 455工藝取處方量非那雄胺，加入1，2-丙二醇，在40℃左右充分?jǐn)嚢?，再加入PEG-400，充分?jǐn)嚢枋顾幬锿耆芙?，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例3處方組分 含量(mg/膠囊/粒)非那雄胺 1PEG-200 29甘油 90山梨醇20總計(jì) 140工藝取處方量非那雄胺，加入PEG-200、甘油及山梨醇，在40℃左右攪拌使藥物完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例4處方組分 含量(mg/膠囊/粒)非那雄胺 2.5PEG-60070甘油 100吐溫-8020泊洛沙姆 10總計(jì) 202.5工藝取處方量的泊洛沙姆加人PEG-600中，攪拌至完全溶解，備用。
取處方量非那雄胺，加入吐溫-80、甘油，在40℃條件下攪拌使藥物完全溶解，加入PEG-600和泊洛沙姆的混合液，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實(shí)施例5處方組分 含量(mg/膠囊/粒)非那雄胺 10PEG-80050PEG-200500聚氧乙烯氫化蓖麻油 501，2-丙二醇200PVP50總計(jì) 860工藝取處方量的PVP加入PEG-800和PEG200的混合液中，攪拌至完全溶解，備用。
取處方量非那雄胺，加入聚氧乙烯氫化蓖麻油及1，2-丙二醇，在室溫下攪拌使藥物完全溶解，加工成軟膠囊。
比較試驗(yàn)1崩解試驗(yàn)按中國(guó)藥典2000年版二部附錄中測(cè)定崩解時(shí)限檢查法的方法，對(duì)按實(shí)施例2的方法制備的樣品進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
比較試驗(yàn)2體外溶出試驗(yàn)按中國(guó)藥典2000年版二部附錄(XC第二法)中測(cè)定溶出度的方法，對(duì)按實(shí)施2的方法制備的樣品和市售非那雄胺膠囊進(jìn)行體外溶出度測(cè)定。以900ml水為溶出介質(zhì)，采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，其中以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以2.5mmol·L-1磷酸溶液-乙腈(1∶1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm；以峰面積按外標(biāo)法計(jì)算。數(shù)據(jù)見(jiàn)表1比較試驗(yàn)3生物利用度采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用，測(cè)定單次口服國(guó)產(chǎn)非那雄胺膠囊、實(shí)例2樣品的相對(duì)生物利用度，采用3p97處理數(shù)據(jù)對(duì)三者與參比制劑的相對(duì)生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑顯著改善體內(nèi)吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優(yōu)于現(xiàn)有非那雄胺硬膠囊制劑。
表1比較試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種含藥軟膠囊劑型，包括活性成分和基質(zhì)a.活性成分按非那雄胺計(jì)，每粒含為0.1～50mg的非那雄胺b、基質(zhì)選自分子量低于800的聚乙二醇的一種或它們的混合。
2.權(quán)利要求1所述含藥軟膠囊，每粒含為0.1～50mg的非那雄胺，優(yōu)選0.5～30mg。
3.權(quán)利要求1所述軟膠囊，基質(zhì)選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600。
4.權(quán)利要求1所述軟膠囊，活性成分與基質(zhì)的比例為1∶1～500，優(yōu)選1∶10～300，更優(yōu)選1∶30～150。
5.權(quán)利要求1所述軟膠囊，還包括表面活性劑，選自吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮PVP、C1～C15醇、甘油、甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、普朗尼克、泊洛沙姆，或它們的混合體系。優(yōu)選吐溫-80、丙二醇，甘油、山梨醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆。
6.權(quán)利要求1所述軟膠囊，活性成分與表面活性劑的比例為1∶0.1～200，優(yōu)選1∶1～100，更優(yōu)選1∶5～50。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的軟膠囊劑型，所述活性成分是指非那雄胺，每粒含量為1-10mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含非那雄胺的藥物口服制劑，具體地說(shuō)是涉及增強(qiáng)非那雄胺有益效果的軟膠囊劑型。它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒(méi)有任何不適地給藥。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1732956SQ200510097978
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者姚俊華 申請(qǐng)人:姚俊華