專利名稱：用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的裝置和方法，特別涉及一種適合于在制造所謂的微陣列時對質(zhì)量進行控制的裝置和方法。名稱微陣列代表在基板上處于液態(tài)或干燥狀態(tài)的微滴的規(guī)則排列。該排列在其整體上即具有印制在其上的微陣列的基板，通常被稱為生物芯片。微滴正常情況下由載體溶液組成，物質(zhì)溶解在載體溶液中。微陣列的單個微滴一般與溶解在液滴中的物質(zhì)不同。
在多種已知物質(zhì)施加給載體基板的情形中，本質(zhì)上可以將這種生物芯片視作高度并行的分析儀器；已知物質(zhì)可以以特殊方式與另一種規(guī)定物質(zhì)反應。當未知樣品與生物芯片相接觸時，生物芯片上微陣列多個點的每一個將與樣品液體反應。通過分析該生物芯片上的反應圖案，可以得出有關(guān)包含在未知樣品中的物質(zhì)。從而沉積在生物芯片上的多種物質(zhì)的種類直接與可以同時即通過該生物芯片并行執(zhí)行的分析的數(shù)量有關(guān)。
考慮到這些生物芯片被用作分析和診斷儀器，顯然在制造這些生物芯片時連續(xù)的質(zhì)量控制是最重要的。
為了向支撐基板施加多種物質(zhì)，在用分散混合器制造微陣列的各個點的情形中，必須使用三種不同的技術(shù)，即在線合成，接觸印刷或所謂的“定點”。當已經(jīng)涂敷了微滴時，它們變干燥，物質(zhì)溶解在基板表面上剩余的液體中。當將物質(zhì)放入潮濕空氣中時，使得濕氣在沉積物質(zhì)的位置處凝結(jié)，可以重建微滴的初始形態(tài)。
為了在這些生物芯片的制造過程中執(zhí)行質(zhì)量控制，必須查明，在施加微滴之后，這些微滴是否已經(jīng)被制成了微陣列，并且如果已經(jīng)被制成了微陣列，它們產(chǎn)生在什么位置。
例如，已知在用CCD攝象機從上面來記錄承載體上微滴圖像的情形中，通過自動圖像識別來執(zhí)行質(zhì)量控制，然后進行評價。該圖像可以用于確定微陣列中每個單個微滴的存在和確切的局部位置。不過，這種圖像處理的工作可靠性強烈地取決于微滴區(qū)別于周圍背景的對比度。另外，通常從微滴中區(qū)別出污染物如塵粒具有相當?shù)碾y度，或者根本不能區(qū)別塵粒與微滴，或者塵粒偽裝成附屬物液滴。隨之而來由于不能令人滿意地進行質(zhì)量控制，這種傳統(tǒng)的圖像處理裝置經(jīng)常導致過程控制中的差錯。
本發(fā)明的目的在于提供一種用于控制沉積在基板上的微滴的質(zhì)量的具有經(jīng)濟價值和功能可靠的裝置，以及一種具有經(jīng)濟價值和功能可靠的方法。
通過根據(jù)權(quán)利要求1的裝置和根據(jù)權(quán)利要求8的方法而實現(xiàn)該目的。
本發(fā)明提供一種用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的裝置，該裝置包括一光源，用于照明其上沉積有微滴的基板。設(shè)置一圖像產(chǎn)生裝置，用于接收由該光源產(chǎn)生并通過(fall through)基板或由基板反射的光，以便產(chǎn)生一圖像。另外，根據(jù)本發(fā)明的裝置包括用于分析所產(chǎn)生的圖像的裝置，其根據(jù)作為沉積在基板上的微滴所產(chǎn)生的折射效果的結(jié)果而在圖像中產(chǎn)生的圖案進行分析。
本發(fā)明還提供一種用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的方法，該方法包括利用光源照明其上沉積有微滴的基板的步驟。接收由該光源產(chǎn)生的并通過基板或由基板反射的光，以便產(chǎn)生圖像。最后，根據(jù)作為沉積在基板上的微滴所產(chǎn)生的折射效果的結(jié)果而在所述圖像中產(chǎn)生的圖案分析該圖像，以便進行質(zhì)量控制。
本發(fā)明是在發(fā)現(xiàn)可以熟練地利用液體彎曲表面上光的折射來對施加在透明或透光基板或反射基板上的微滴的質(zhì)量進行控制的基礎(chǔ)上作出的。由于利用光的折射而改善了所記錄圖像的對比度，從而可以在以非常暗的光點圖案形式記錄的圖像中識別出微滴。
關(guān)于這一點，在利用時不考慮在材料多種組合情形中的微小差別，微滴通常具有凸表面，該凸面具有與凸透鏡相似的光折射特性?？梢砸陨衔闹兄赋龅姆绞嚼糜蛇@種凸透鏡在液滴上產(chǎn)生的光的強烈的光學折射，產(chǎn)生該微滴的高對比度圖像。
換句話說，本發(fā)明利用了微滴的直徑越小微滴表面的曲率越大的效果。如上文中已經(jīng)說明的那樣，可以將這些具有曲面的微滴視作微透鏡，由于液滴與周圍空氣之間邊界處不同的折射率，光被衍射。曲率越大，即液滴越小，這些微透鏡的焦距將越短。
當使用根據(jù)本發(fā)明的裝置和方法時，與圖像產(chǎn)生裝置的距離相比可以忽略微滴的焦距。從而，從下面通過液滴的光將被分布在整個上半空間中。圖像產(chǎn)生裝置與液滴之間的距離是例如如此之大，使得該圖像產(chǎn)生裝置僅探測該半空間的非常小的一部分，即具有小立體角的一部分。當從圖像產(chǎn)生裝置觀看時，這意味著與微滴的周圍環(huán)境相比，微滴顯得較暗。
當使用透明基板作為載體用作例如其上沉積有微陣列的生物芯片時，可以獲得高對比度圖像。將這種其上沉積有微陣列的透明基板引入均勻的漫射光源與圖像產(chǎn)生裝置之間的光路中，使得圖像產(chǎn)生裝置將在沒有沉積微液滴的位置處看到一白色背景，而在其他存在微滴的位置光被衍射。這將導致高對比度圖像，其中可以將微滴識別為暗光點圖案。
或者，可以將光源和圖像產(chǎn)生裝置設(shè)置在反射基板的相同一側(cè)，使得圖像產(chǎn)生裝置接收基板所反射的光。
另外，通過利用微滴在圖像產(chǎn)生裝置中形成整個周圍環(huán)境的像，使得微滴還將形成光源的像這個事實，有可能從固體顆粒，例如塵粒中識別出微滴，在其他東西中，光源作為在圖像中表現(xiàn)為暗點的微滴的中心處的小光斑是可見的。具有規(guī)定中心孔的塵粒，是不太可能產(chǎn)生這種小亮斑的。從而在上述效果的基礎(chǔ)上絕對可以從固體中識別出液態(tài)物體。
有利的是，通過利用圖像處理裝置自動分析圖像產(chǎn)生裝置所產(chǎn)生的像，可以將根據(jù)本發(fā)明的裝置和根據(jù)本發(fā)明的方法用作在線質(zhì)量控制，其中當采用根據(jù)本發(fā)明的作用過程時，圖像處理裝置能夠有利地在上述微滴所產(chǎn)生的特定圖案的基礎(chǔ)上識別微滴的存在。因此，本發(fā)明可能準備一種用于控制沉積在基板上的微滴的質(zhì)量的系統(tǒng)，該系統(tǒng)一方面在價格上適中，另一方面該系統(tǒng)功能可靠。該基板可以是透明的，反射或部分透明的，或者是部分反射的。本發(fā)明特別可以有利地用于控制生物芯片制造過程中的質(zhì)量。
在所附權(quán)利要求中列舉了本發(fā)明進一步的改進結(jié)構(gòu)。
下面將參照附圖詳細解釋本發(fā)明的最佳實施例，其中

圖1為示意性剖面圖，用于解釋本發(fā)明所產(chǎn)生的使用效果；圖2示意性地表示根據(jù)本發(fā)明裝置的一個實施例；圖3示意性地表示所產(chǎn)生的其上沉積有微滴的透明基板的圖像；以及圖4示意性地表示根據(jù)本發(fā)明裝置的實施例的進一步的改進結(jié)構(gòu)。
參見圖1，首先將解釋本發(fā)明所產(chǎn)生的使用效果。為了這個目的，在圖1中表示出透明基板2，該基板2的表面具有沉積在其上的微滴4。微滴4可以是，例如生物芯片的微陣列的微滴，因而該透明基板2為生物芯片的載體基板。附圖標記6表示圖1中由均勻漫射光源所產(chǎn)生的光線。在本領(lǐng)域中已知可以由均勻光源產(chǎn)生這種平行光線6。
如從圖1中可以看出的那樣，在基板2上的微滴4即液滴具有凸表面4’。關(guān)于這一點，將參考這樣一個事實，即在基板2上液滴4的實際形狀取決于液體的表面張力以及基板材料的表面特性。不過，不考慮材料多種組合情形中存在的微小差別，總存在凸表面4’。
就光的折射而言，這種凸表面4’具有與那些凸透鏡相似的特性，如圖1中焦點8所表示的。在基板上微滴越小，則表面4’的曲率越大，從而折射效果越強。由于這種折射效應，除了非衍射光線6’以外，還可獲得由曲面4’產(chǎn)生的折射光線6”。
現(xiàn)在可以利用前面參照圖1已經(jīng)詳細描述的液滴處光的這種強光學折射，產(chǎn)生微滴的高對比度圖像。
通過圖2中的例子表示為了實現(xiàn)該目的所需裝置的一個實施例。該裝置包括一產(chǎn)生平行光束6的光源10，其上沉積有微滴4的透明基板2插入這些平行光線6的光路中。光源10產(chǎn)生均勻的漫射光照明。
該均勻的漫射光源可以是任何能夠產(chǎn)生平行光線6的已知光源。另外，光源10可以包括用于產(chǎn)生這種光線的任何光學裝置。
在圖2中還表示出可產(chǎn)生折射效應的微滴4的凸面4’的焦點8。另外，在圖2中再次表示出折射光線6”和未衍射光線6’。
光探測器12設(shè)置在透明基板2的與光源10相對的一側(cè)；該光探測器12探測由光源10發(fā)射并通過透明基板2的光，即折射光線6”，以及未衍射的光線6’。光探測器12可以是傳統(tǒng)的攝象機，例如CCD攝象機。
在所示結(jié)構(gòu)中，其中光源10，基板2和攝象機12設(shè)置在一條“線”上，光學探測器12對于在基板2上沒有沉積液滴4的部位產(chǎn)生非常亮或白色圖像區(qū)域。攝象機12看到一白色背景。在其他存在微滴例如存在微滴4的部位，如前面已經(jīng)描述的那樣，光被折射，微滴產(chǎn)生相當于微透鏡的效果，在攝象機中形成整個背景的像。由于與光源所產(chǎn)生的光相比，周圍環(huán)境亮度更暗，故微滴4在攝象機12所產(chǎn)生的像上表現(xiàn)為非常暗的區(qū)域14，如從圖2中示意性表示可以看出的那樣。
微滴在攝象機中形成了整個環(huán)境的圖像，從而也形成了光源的圖像，光源的圖像在微滴所產(chǎn)生的暗區(qū)域的中心處表現(xiàn)為一個小亮點。從而微滴4產(chǎn)生在圖2中由標記14和16示意地表示出的像。另外，在光探測器12中由暗區(qū)域18示意性地表示出該像。
從而圖2中所示的裝置提供了高對比度圖像，其中在非常亮的背景前呈現(xiàn)非常暗的微滴。
在圖3中表示出由該裝置產(chǎn)生的微滴的像20，其中微陣列包括4×6個微滴，即24個微滴，在圖3中標記4僅表示出其中一個微滴。如從圖3中可以看出的那樣，這些微滴中的每一個在該圖像中產(chǎn)生一個暗點14；在該暗點14的中心處，可以看見一個由光源圖像所產(chǎn)生的小亮點16。利用該亮點，在以這種方法產(chǎn)生的并且如圖3所示的圖像中，可以非常好地從液滴中識別出塵粒。在圖2所示類型的裝置中，塵粒在其中心處產(chǎn)生不具有小亮點的暗斑。在圖3中該斑點表示為22。在適當?shù)膱D像處理裝置的幫助下，可以很容易地從其中心處具有亮點的斑點中識別出斑點22，從而將可能從塵粒中自動識別出微滴。
此處應該指出，具有規(guī)定中心孔的塵粒不太可能產(chǎn)生與微滴所產(chǎn)生的亮點相似的亮點，因而在上述效果的基礎(chǔ)上，必然可以從不產(chǎn)生折射效應的固體中識別出產(chǎn)生折射效果的液態(tài)物體。
將考慮這樣一個事實，由于圖2所示裝置中直接的逆光，所以相當小的塵粒將被完全淹沒，使得對圖像進行處理時將不會探測到塵粒，因此不必進行過濾。不過，可以用適當?shù)臑V波機構(gòu)從圖像中濾除以前面所述方式由大塵粒產(chǎn)生的斑22。
一旦已經(jīng)進行了記錄，可以分析圖3中所示的圖像中微滴的存在，位置和/或尺寸。
與傳統(tǒng)系統(tǒng)不同，所述裝置對雜散光或所研究的室內(nèi)的一般亮度極不敏感，由于與背景亮度相比，可以忽略雜散光的亮度或所研究的室內(nèi)的一般亮度。這是由于如從圖2中可清楚地看出的那樣，攝象機可以說直接看到了光源這一事實。
圖4中表示根據(jù)本發(fā)明裝置的另一實施例。在該實施例的情形中，光源10和圖像產(chǎn)生裝置12設(shè)置在反射或至少部分反射的基板2’的相同一側(cè)。由光源10產(chǎn)生的光6在不受基板2’干擾地被反射到圖像產(chǎn)生裝置12中，除非光6通過微滴，如光線6’示意性地表示的那樣。不過，如果光線6入射在液滴4上，這些液滴將再次產(chǎn)生相當于透鏡所產(chǎn)生的效果，將光線分布在大立體角中，如由6”示意地表示的那樣。這些光中的大部分光將不會命中圖像產(chǎn)生裝置12。從而，對于圖像產(chǎn)生裝置12，與不存在液滴的基板區(qū)域相比，液滴4再次看起來依然非常暗。
通過使用附加的透鏡，可以進一步對根據(jù)本發(fā)明的上述裝置進行優(yōu)化，使用這些透鏡使得在攝象機中形成擴展光源的最佳可能的像。還可能在透明基板2與光源10之間，或者在透明基板2與光探測器12之間設(shè)置反射鏡，使得靈活地對各個元件進行空間設(shè)置。
因而本發(fā)明提供一種具有經(jīng)濟價值并且功能可靠的對基板上沉積微滴的質(zhì)量控制，本發(fā)明尤其適用于控制微陣列的制造。本發(fā)明特別適合于在線質(zhì)量控制，本發(fā)明的可靠性可以使處理控制中的失誤最小化。
權(quán)利要求
1.一種用于控制沉積在基板(2；2’)上的微滴(4)質(zhì)量的裝置，包括一光源(10)，用于照明其上沉積有微滴(4)的基板(2，2’)；一圖像產(chǎn)生裝置(12)，用于接收由光源(10)產(chǎn)生并通過基板(2)或由基板(2’)反射的光，以便產(chǎn)生圖像(20)；以及用于分析所產(chǎn)生的圖像(20)的裝置，其根據(jù)作為沉積在基板(2；2’)上的微滴所產(chǎn)生的折射效應的結(jié)果而在所述圖像(20)中產(chǎn)生的圖案(14，16)進行分析。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中該基板(2)為透明基板，而且該圖像產(chǎn)生裝置(12)被設(shè)置成使其適于接收通過所述基板的光。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中該光源(10)和圖像產(chǎn)生裝置(12)彼此相對設(shè)置，透明基板(2)適于設(shè)置在其間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中該基板(2’)為反射基板，而且該圖像產(chǎn)生裝置(12)被設(shè)置成使其適于接收所述基板所反射的光。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一所述的裝置，其中該光源產(chǎn)生一均勻的漫射照明。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一所述的裝置，另外還包括一透鏡裝置，用于在圖像產(chǎn)生裝置(12)中形成該漫射光源(10)的最佳圖像。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一所述的裝置，另外還包括反射鏡。
8.一種用于控制沉積在基板(2；2’)上的微滴(4)的質(zhì)量的方法，包括以下步驟a)利用光源(10)照明其上沉積有微滴(4)的基板(2；2’)；b)接收由該光源(10)產(chǎn)生并通過基板(2)或由基板(2’)反射的光，以便產(chǎn)生圖像(20)；以及c)分析該圖像(20)，其根據(jù)作為沉積在基板(2；2’)上的微滴(4)所產(chǎn)生的折射效果的結(jié)果而在所述圖像中產(chǎn)生的圖案(14，16)進行分析，以便進行質(zhì)量控制。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該基板(2)為透明基板，且在步驟b)中接收通過所述基板(2)的光。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該基板(2’)為透明基板，且在步驟b)中接收已經(jīng)被所述基板(2’)反射的光。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中之一所述的方法，其中在步驟c)中分析微滴(4)的存在、位置和/或尺寸。
12.根據(jù)權(quán)利要求8至11中之一所述的方法，其中通過將物質(zhì)溶解在載體溶液中形成微滴(4)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于控制沉積在基板(2)上的微滴(4)質(zhì)量的裝置,該裝置包括一用于照明基板(2)的光源(10),微滴(4)沉積在該基板上。設(shè)置一圖像產(chǎn)生裝置(12),以便接收從光源(10)發(fā)出并且通過基板(2)或者被所述基板反射的光,并產(chǎn)生圖像。本發(fā)明還包括一種用于分析所產(chǎn)生的圖像的裝置,根據(jù)作為在基板(2)上沉積微滴(4)所產(chǎn)生的折射效果而在所述圖像中產(chǎn)生的圖案進行分析。
文檔編號B01L3/00GK1377301SQ00813524
公開日2002年10月30日 申請日期2000年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月5日
發(fā)明者史蒂芬·貝克斯, 霍爾格·格魯勒, 羅蘭德·贊格勒 申請人:哈恩-席卡德應用研究學會