專利名稱：冷凍-干燥器及其控制方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種冷凍-干燥器及其控制方法，且更特定而言，涉及一種冷凍-干燥器，其受控制地被加壓且隨后減壓以便在冷凍-干燥器中經歷凍干的材料中引起冷凍成核。
背景技術：
在典型藥物冷凍-干燥過程中，含液體藥配方的多個小瓶被加載到無菌腔室內溫度控制的擱板上且被冷卻到低溫直到完全凝固。在此冷凍步驟之后，冷凍_干燥腔室壓力減小且調整擱板溫度以能在被稱作“初級干燥”的步驟中經由升華來移除凍結溶劑(即，干燥)。當完成升華時，在“二次干燥”期間升高擱板溫度以例如通過吸附來移除結合到固體產品的額外未凍結的溶劑。當移除足夠溶劑時，通過堵塞腔室中的小瓶或瓶來結束干燥過程，通常在惰性氣體的低于環(huán)境壓力下。最終干燥產品被稱作“餅”且由于其高孔隙度通常占據(jù)與初始液體灌裝大約相同的體積。整個過程通?；ㄙM數(shù)天來完成?？刂苾龈苫蚶鋬?干燥過程的冷凍階段中通常隨意的成核過程以縮短完成冷凍-干燥所需的處理時間和增加最終產品中小瓶與小瓶之間的產品均勻性將是非常合乎本領域需要的。在冷凍步驟期間，在每個小瓶中的水溶液被冷卻到低于溶液的熱力學冷凍溫度且保持在過冷卻亞穩(wěn)液態(tài)直到發(fā)生成核作用。小瓶的成核溫度范圍在接近熱力學冷凍溫度的溫度與顯著低于(例如，達30°C)熱力學冷凍溫度的某些值之間隨意地分布。這種成核溫度的分布造成冰晶體結構中和最終是凍干產品的物理、化學或生物性的小瓶間差異。而且，冷凍-干燥過程的干燥階段必須過于長以適應由自然隨機(即，隨意或不受控制)成核現(xiàn)象產生的冰晶體大小和結構的范圍。已使用添加劑來增加過冷卻溶液的成核溫度。這些添加劑可呈許多形式。熟知某些細菌(例如，假單胞菌丁香)合成蛋白質幫助在過冷卻水溶液中的結冰成核。細菌或它們的離析蛋白質可添加到溶液以增加成核溫度。若干無機添加劑也展示成核效果，最常用的這樣的添加劑是碘化銀，AgI。一般而言，任何添加劑或污染物具有用作成核劑的可能。在包含高微粒水平的環(huán)境中制備的凍干小瓶通常在比低微粒環(huán)境中制備的小瓶低的過冷卻程度下成核和冷凍。上文所述的所有成核劑被稱作“添加劑”，因為它們改變介質的組成，在介質中它們使相變成核。這些添加劑對于FDA監(jiān)管且批準的冷凍-干燥藥物產品通常并非是可接受的或者需要的。這些添加劑也并不提供小瓶成核和冷凍時的時間和溫度控制。而是，這些添加劑只通過操作增加小瓶的平均成核溫度。也已嘗試用于引起成核的設備驅動手段。這些方法包括(i)在冷凍_干燥腔室的氣相內形成冰晶體；(ii)超聲成核，其中機械振動或聲波賦予給冷凍-干燥器擱板上小瓶中的產品；(iii)電冷凍，其中在浸沒于產品內的電極上施加電場；以及(iv)真空引起的表面冷凍。在冷凍_干燥腔室內的氣相內形成的冰晶體可充當過冷卻水溶液中結冰的成核劑(如果它們被運輸?shù)揭合鄡?。在此“冰霧”方法中，潮濕冷凍-干燥器被填充冷氣體以產生小冰粒子的蒸氣懸浮體。冰粒子被運輸?shù)叫∑績惹耶斔鼈兘佑|流體界面時開始成核作用。“冰霧”方法并不在受控制的時間和溫度下來同時控制多個小瓶的成核。換言之，當冷蒸氣引入到冷凍-干燥器內時成核事件并不在所有小瓶內并發(fā)地或同時發(fā)生。冰晶體將花費一些時間來在小瓶中每一個內發(fā)揮其作用來開始成核，且對于冷凍-干燥器內不同位置的小瓶，運輸時間可能不同。對于大型工業(yè)冷凍-干燥器，實施“冰霧”方法將需要系統(tǒng)設計改變，因為需要內部對流裝置來輔助“冰霧”在整個冷凍-干燥器上更均勻分配。當冷凍-干燥器擱板持續(xù)冷卻時，在第一小瓶冷凍與最后小瓶冷凍之間的時間差將造成小瓶之間的溫差，這將增加冷凍_干燥產品的小瓶間的不均勻性。也可使用振動來在亞穩(wěn)材料中使相變成核。足以引起成核作用的振動在高于 IOkHz的頻率發(fā)生且可使用多種設備來產生。常常，在此頻率范圍的振動被稱作“超聲波”， 但在IOKHz至20KHz范圍的頻率通常在人可聽的范圍。超聲波振動常常在過冷卻溶液中產生空化，或者形成小氣泡。在瞬態(tài)或慣性空化狀況下，氣泡迅速地生長且破裂，造成很高的局部壓力和溫度波動。超聲波振動引起亞穩(wěn)材料中核化的能力常常歸因于由瞬態(tài)空化造成的干擾。被稱作穩(wěn)定或非慣性的其它空化狀況的特征為具有穩(wěn)定體積或形狀振蕩但不破裂的泡。美國專利申請20020031577A1公開了超聲波振動可甚至在穩(wěn)定空化狀況中引起成核，但并未提供這種現(xiàn)象的解釋。英國專利申請2400901A也公開了可通過減小溶液周圍的環(huán)境壓力或在溶液中溶解揮發(fā)性流體，使用頻率高于IOkHz的振動，增加在溶液中造成空化和因此成核的可能性。對于大型工業(yè)冷凍-干燥器，實施“超聲波”方法帶來顯著的系統(tǒng)設計挑戰(zhàn)來實現(xiàn)“超聲”能量在整個冷凍_干燥器的均勻分布且維持cGMP無菌罐裝和完成制造操作的所需清潔標準。電-冷凍方法在過去也用于在過冷卻液體中引起成核作用。通常，通過在浸沒于過冷卻液體或溶液中的較窄地間隔開的電極之間以連續(xù)或脈沖方式來遞送相對較高電場 ( .OlV/nm)來實現(xiàn)電-冷凍。與典型凍干應用中電_冷凍過程相關聯(lián)的缺陷包括實施和維持的相對復雜性和成本，特別地是對于使用多個小瓶或容器的凍干應用。而且，電-冷凍不能直接用于包含離子種類(例如，NaCl)的溶液。近來，存在調查‘真空引起表面冷凍’概念的研究(參看，例如，美國專利 No. 6，684，524)。在這種‘真空引起表面冷凍’中，包含水溶液的小瓶被加載到冷凍-干燥器中溫度受控制的擱板上且最初保持在大約10攝氏度。然后將冷凍_干燥腔室抽空以接近真空壓力(例如，1毫巴)，其造成水溶液表面冷凍到數(shù)毫米深度。隨后釋放真空且降低擱板溫度到低于溶液冷凍點來允許通過溶液的其余部分從預凍結表面層生長冰晶體。在典型凍干應用中實施這種‘真空引起表面冷凍’過程的主要缺陷在于劇烈沸騰或在所陳述的條件下從溶液脫氣的高風險。 因此，需要一種冷凍-干燥器，其適于直接控制經歷凍干的材料中的冷凍成核。對成核過程改進的控制可使得冷凍-干燥器中所有未凍結藥物溶液小瓶在更窄溫度和時間范圍冷凍，從而得到小瓶間具有更大均勻性的凍干產品。控制最低成核溫度影響在小瓶內形成的冰晶體結構且允許在很大程度上加速的冷凍-干燥過程
發(fā)明內容
本發(fā)明特征可為一種冷凍_干燥器系統(tǒng)，包括冷凍_干燥腔室，其限定冷凍_干燥腔室體積且進一步限定一個或多個減壓孔口 ；氣體加壓回路，其具有聯(lián)接到冷凍-干燥器的氣體源以將冷凍-干燥腔室加壓到規(guī)定壓力；減壓回路，其經由一個或多個減壓孔口聯(lián)接到冷凍-干燥腔室，該減壓回路還包括減壓控制閥，減壓控制閥與減壓孔口一起限定總減壓孔口面積；以及，一個或多個控制器件，其適于利用氣體源使冷凍-干燥腔室加壓且致動減壓控制閥以使所述冷凍_干燥腔室迅速減壓。該冷凍_干燥器系統(tǒng)的其它典型構件可包括制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷凝器腔室等。所公開的冷凍-干燥器系統(tǒng)的實施例具有在大約1 X ICT1與大約1 X 10_4m2/m3之間且更優(yōu)選地在大約6X 10_2m2/m3與大約4X 10_4m2/m3之間的總減壓孔口面積與冷凍_干燥腔室體積比率。而且，該一個或多個控制器件包括手動或自動器件，當產品、產品容器、擱板表面或在中空擱板中循環(huán)的傳熱流體(所有這四個彼此直接傳熱連通)達到規(guī)定溫度或者在產品、產品容器、擱板表面或在中空擱板中循環(huán)的傳熱流體達到規(guī)定溫度之后的規(guī)定時間，這種器件適于致動該減壓控制閥來使冷凍_干燥腔室減壓。本發(fā)明的特征還可為一種改進冷凍干燥器的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明改進冷凍-干燥器的方法包括以下步驟(a)提供一個或多個減壓孔口，其與冷凍干燥器的冷凍-干燥腔室成流體連通；(b)將氣體加壓回路聯(lián)接到冷凍-干燥腔室，所述氣體加壓回路適于遞送氣體以將冷凍-干燥腔室加壓到規(guī)定壓力；以及，(c)將一個或多個減壓控制閥聯(lián)接到所述一個或多個減壓孔口，該一個或多個減壓孔口和一個或多個減壓控制閥限定總減壓孔口面積； 其中總減壓孔口面積與冷凍-干燥腔室體積的比率在大約IXKT1與大約lX10_4m2/m3之間。


通過結合下面附圖給出的下文的本發(fā)明更詳細的描述，本發(fā)明的上述和其它方面、特征和優(yōu)點將會更明顯，在附圖中圖1是描繪了經歷隨機成核過程的溶液的溫度與時間關系曲線的曲線圖且還示出該溶液的成核溫度范圍。圖2是描繪了通過受控制或減壓成核過程經歷均衡冷卻的溶液的溫度與時間關系曲線的曲線圖；圖3是描繪了通過受控制或減壓成核過程經歷動態(tài)冷卻的溶液的溫度與時間關系曲線的曲線圖；圖4A和圖4B是在分別使用隨機成核過程和受控制或減壓成核過程冷凍之后的干燥產品的光顯微鏡圖像。圖5是描繪了使用隨機成核過程和受控制或減壓成核過程成核的產品樣品的初步干燥時間的曲線圖；圖6是也描繪了使用受控制或減壓成核過程但在不同成核溫度成核的產品樣品的初步干燥時間的曲線圖；圖7是合并了受控制或減壓成核過程且適于利用受控制或減壓成核過程的冷凍-干燥器系統(tǒng)的示意圖；圖8是描繪了對于本發(fā)明的實施例，總減壓孔口面積與冷凍-干燥腔室體積比率
6與減壓時間關系的曲線圖。
具體實施例方式成核是材料小區(qū)域中相變的開始。舉例而言，相變可為從液體形成晶體。常常與溶液冷凍相關聯(lián)的結晶過程(即，從溶液形成固體晶體)始于成核事件，之后為晶體生長。在結晶過程中，成核為分散于溶液或其它材料中的選定分子開始聚集以形成納米級簇以在當前操作條件下變得穩(wěn)定的步驟。這些穩(wěn)定的簇構成核。簇需要達到臨界大小以變成穩(wěn)定核。這種臨界大小通常視操作條件而定，諸如溫度、污染物、超飽和程度等，且能夠從溶液的一個樣品變化到另一個。在成核事件期間，在溶液中的原子以限定晶體結構的限定且周期性方式排列。晶體生長是成功實現(xiàn)臨界簇大小的核的隨后生長。取決于條件，成核作用或晶體生長中的任一個可超越另一個而占主導，且因此，獲得不同大小和形狀的晶體。對晶體大小和形狀的控制構成諸如制藥的工業(yè)制造中的主要挑戰(zhàn)之一。本發(fā)明的冷凍-干燥器和控制該冷凍_干燥器的相關聯(lián)方法能精確地控制包含于冷凍-干燥器擱板上小瓶內材料的冷凍成核。在大部分冷凍_干燥應用中，材料自發(fā)成核且開始變相的概率通常只與材料的過冷卻程度和是否存在提供成核位點或表面的污染物、 添加劑、結構或超聲波干擾相關。冷凍或凝固步驟在冷凍-干燥過程中特別重要，其中現(xiàn)有技術導致在眾多小瓶、 容器或生產批次中的成核溫度差異。成核溫度差異傾向于產生不均勻的產品和太長的干燥時間。本發(fā)明的冷凍-干燥器系統(tǒng)和相關聯(lián)的控制方法，在另一方面提供批凝固過程中(例如，冷凍-干燥)中更高程度的過程控制且產生具有更均勻結構和性質的產品?，F(xiàn)轉至附圖，且特別地圖1，其描繪了經歷常規(guī)隨機成核過程的六小瓶水溶液的溫度與時間關系曲線，示出小瓶(11、12、13、14、15和16)內溶液的成核溫度的典型范圍。在圖中可見，小瓶內含物具有大約0°C的熱力學冷凍溫度，但每個小瓶內的溶液在大約_7°C 至-20°C或更低的寬溫度范圍隨意地成核，如由區(qū)域18突出示出。曲線19表示在冷凍-干燥腔室內的擱板溫度。相反，圖2和圖3描繪了根據(jù)本方法經歷具有減壓成核的冷凍過程的溶液的溫度與時間關系曲線。特別地，圖2示出經歷均衡冷卻過程的六小瓶水溶液的溫度與時間關系曲線(21、22、23、24、25和26)，其中經由腔室減壓來引起成核作用。小瓶內含物具有大約0°C的熱力學冷凍溫度，但在每個小瓶內的溶液在減壓時在相同時間且在很窄溫度范圍 (即，-4.2°C至-5. 1°C)內成核，如在區(qū)域28中看出。曲線29表示在冷凍-干燥腔室內的擱板溫度且描繪了均衡冷卻過程，一個擱板溫度在減壓之前保持或多或少穩(wěn)態(tài)持續(xù)規(guī)定時間的過程。同樣，圖3示出經歷動態(tài)冷卻過程的三小瓶水溶液的溫度與時間關系曲線(31、 32、33)，其中經由腔室減壓來引起成核作用。同樣，小瓶內含物具有大約0°C的熱力學冷凍溫度，但在每個小瓶內的溶液在減壓時在相同時間且在大約-6. 8°C至-9. 9°C的溫度范圍內成核，如在區(qū)域38中看出的那樣。曲線39表示在冷凍-干燥腔室內的擱板溫度且大體上描繪了動態(tài)冷卻過程，一個擱板溫度在減壓之前在較短時間內主動降低的過程。本系統(tǒng)通過使用突然減壓從而得到具有更大冰晶體形成的凍結溶液而能使得冷凍-干燥器中的藥物溶液能在更窄溫度范圍(例如，大約o°c-io°c)同時發(fā)生冷凍，這在干燥之后，得到小瓶之間具有更大均勻性的改進凍干產品。通過控制最小或最低成核溫度和/或成核的精確時間，能影響在凍結小瓶或容器內形成的冰晶體結構。冰晶體結構是可變的，這直接影響冰在隨后干燥過程中升華所用的時間和最后會影響最終凍干產品的水分含量且可能影響其結構和性能特征。因此，通過控制在成核期間形成的冰晶體結構，能在很大程度上加速總冷凍_干燥過程，改進最終產品， 且改進小瓶之間的產品均勻性。通常認識到在隨機成核過程中從深過冷卻得到的較小冰晶體會減小初步干燥速率，因為通過冰晶體升華所留下的小孔隙約束或控制了傳質。因此，初步干燥步驟必須運行過于長時間以適應最緩慢干燥的小瓶，即，在最冷溫度隨機成核的那些小瓶。更長的初步干燥過程導致增加的成本且減小了總凍干容量。雖然冷凍-干燥過程被認為是相對緩和的保存方法，但固有冷凍應力仍對于產品產率具有不利影響，特別是對于敏感的生物。結冰常常會通過物理或界面相互作用直接破壞活性藥物成份(API)或通過API所經歷的滲透力或溶質濃度的劇烈變化而間接地破壞活性藥物成份(API)。由于成核過程會影響凍干產品中結冰的動力學和結構，其可顯著地影響這些應力。舉例而言，在成核之前更深過冷卻導致更小的冰晶體，其具有更大表面積，蛋白質可在該表面積上變性且聚集?，F(xiàn)轉至圖4A和圖4B，其示出了在使用隨機成核過程冷凍之后的干燥產品(圖4A) 和使用本發(fā)明公開的受控制成核過程冷凍之后的干燥產品(圖4B)的比較光顯微鏡圖像。 利用偏振光顯微鏡以200X放大率得到圖像，使用BET方法通過氮吸附來測量表面積，且通過汞注入來測量孔隙體積。如圖4A和圖4B所示，從本發(fā)明的控制成核過程得到的干燥產品中的孔隙大小顯著地大于隨機成核過程中形成的干燥產品中的孔隙大小。特別地，與使用傳統(tǒng)隨機成核過程冷凍-干燥的餅的微結構中的孔隙相比，經由本發(fā)明的控制成核方法在更溫熱成核溫度進行的受控制的成核在干燥產品或餅的微結構中產生顯著更大的孔隙。此外，本發(fā)明的受控制的成核過程也可示出減小甘露醇餅樣品的殘留水分百分比的絕對標準偏差，從隨機成核的大約4. 6%到使用本發(fā)明的受控制的成核過程來成核的大約2. 1%。這種絕對標準偏差的減小進一步展示了經由本發(fā)明的受控制成核過程來實現(xiàn)改進的產品均勻性的能力。圖5以使用隨機成核過程和受控制的成核過程來使相同樣品成核的溫度與時間關系曲線圖形式描繪了初步干燥時間。在圖中看到，由曲線51所表示的使用隨機成核過程冷凍的樣品產品在擱板溫度略微比大約-30°C冷的冷凍_干燥腔室中干燥(參看曲線 57)。為了使樣品實現(xiàn)所需最終狀態(tài)，所得出的初步干燥時間超過大約118小時。相比較而言，由曲線52所表示的使用受控制的成核過程冷凍的相同樣品產品在擱板溫度略微比大約-30°C溫熱的冷凍-干燥腔室中干燥(參看曲線58)且其中所得出的初步干燥時間僅為大約86小時。這表示與隨機成核的樣品產品相比初步干燥時間超過20%的縮短或改進。對于受控制的成核情況，擱板溫度被設置成比不受控制的成核情況稍微溫熱以試圖實現(xiàn)類似產品溫度且由此將研究集中在餅結構對干燥時間的影響上，且產品溫度影響盡可能最小化。受控制的成核過程使得能進行更快速的初步干燥，且在所有其它過程條件保持大體上恒定的情況下，更快的初步干燥由于升華的吸熱性質而降低產品溫度。應當指出的是
8對于受控制的成核情況，產品溫度甚至在此擱板溫度調整之后仍比不受控制的成核情況下的冷。因此，能夠選擇進一步向上擱板溫度調整以達到相同的產品溫度且對于相同產品溫度可實現(xiàn)初步干燥時間的額外改進。不受任何特定理論限制，相信改進的干燥時間是在樣品產品成核期間形成的冰晶體結構的直接結果。圖6以使用受控制的成核過程且成核溫度為大約_8°C與受控制的成核過程且成核溫度為大約_3°C成核的相同樣品的溫度與時間關系曲線圖的形式描繪了縮短初步干燥時間的益處。在圖看到，由曲線61所表示的使用受控制的成核過程且成核溫度為大約-8°C 冷凍的樣品產品在擱板溫度略微比-30°C溫熱的冷凍-干燥腔室中干燥(參看曲線67、 68)。所得出的初步干燥時間比使用受控制的成核過程且成核溫度為大約_3°C冷凍的相同樣品產品(由曲線62所表示)長大約4小時。此數(shù)據(jù)表明在本發(fā)明受控制的成核過程中引起成核的溫度對于冰晶體形成具有影響，且更溫熱的成核溫度導致更大的冰晶體結構。由于受控制的成核過程允許對冷凍-干燥腔室內產品成核溫度進行精確控制，這種系統(tǒng)和方法允許對冷凍_干燥過程中的中間產品進行更多控制以及對冷凍_干燥過程和最終凍干產品特征改進的控制。另外，重要的是注意最終冰晶體結構和最終干燥產品可不僅受到減壓方法和成核溫度的影響，而且也受到冷卻速率和成核后冷凍分布的影響。本發(fā)明的受控制的成核過程的其它可能益處可包括減輕的蛋白質聚集和改進的產品活性。這些效果使用模型蛋白質乳酸脫氫酶(LDH)通過動態(tài)光散射(DLS)、尺寸排斥色阻(SEC)和酶活性化驗來探索。源自兩個不同供應商的LDH在1、0. 25或0. 05mg/mL的濃度與12. 5或IOOmM檸檬酸鹽(pH7. 5)或三(羥甲基)甲胺(Tris) (pH7. 5)緩沖液組合以制成二十四份不同的測試配方。這二十四份不同的測試配方使用隨機成核和受控制成核在冷凍_干燥器中以每分鐘大約1°C的斜坡速率經受單個凍融循環(huán)。DLS和SEC測試結果證實了當隨機成核時24份中有16份經歷嚴重聚集(67% )且當控制成核時24份中僅6份經歷嚴重聚集(25% )。在冷凍-干燥器中凍融之后對5襯％甘露醇中l(wèi)mg/mL LDH的活性化驗表明，與受控制的成核作用僅20%活性損失相比較，隨機成核作用損失34%活性。因此，有可能使用受控制的成核作用來顯著地減輕蛋白質上的冷凍應力以優(yōu)化冰結晶的動力學和結構。現(xiàn)轉至圖7，其示出與關聯(lián)的加壓和減壓系統(tǒng)的冷凍-干燥器的示意實施例。在圖中看到，冷凍_干燥器限定冷凍_干燥腔室300，其包含待凍干或冷凍-干燥的材料。冷凍-干燥器還包括一個或多個孔口，可通過這一個或多個孔口使冷凍-干燥腔室300加壓和減壓。優(yōu)選地利用加壓回路301來實現(xiàn)冷凍-干燥腔室300的加壓，加壓回路301包括 氣體源302、氣體源閥304和調節(jié)器306、泄放閥310、管線排氣口 312，所有這些安置于腔室加壓控制閥320上游；以及，滅菌過濾器，諸如0. 01微米過濾器308，其安置于腔室加壓控制閥320下游。腔室加壓控制閥320響應于自系統(tǒng)控制器330的命令信號325受控制地被致動。應適當選擇加壓回路301中的閥、過濾器和相關聯(lián)的儀器的數(shù)量和小大以避免過于長的加壓時間。操作壓力應保持在所施加氣體的亞臨界壓力(即，亞臨界壓力條件)且也低于原始或修改設備的設計壓力額定值。加壓氣體和在減壓前腔室中氣體的溫度可能比容器內含物的溫度冷，幾乎相同或溫熱。在一些應用中，使用冷加壓氣體可為有利的，在于其提供額外手段在引起冷凍成核之前迅速地均衡材料溫度。
所圖示的系統(tǒng)還包括減壓回路341，減壓回路341包括腔室減壓控制閥350和節(jié)流閥352，腔室減壓控制閥350響應于自系統(tǒng)控制器330的命令信號355來受控制地致動。 在接收到減壓命令時，減壓控制閥350打開且冷凍-干燥腔室300迅速地減壓，允許氣體通過減壓回路341流到排出口 354。在圖示實施例中，節(jié)流閥352用于限制減壓回路341中的流動以便提供對減壓孔口橫截面積的有效調整。圖示系統(tǒng)還包括溫度和壓力傳感器(未圖示)，以及與加壓回路301、減壓回路341以及冷凍-干燥腔室300相關聯(lián)的一個或多個泄放閥358以避免過度加壓條件。盡管圖示的實施例描繪了單個減壓回路，應充分設想到也可使用多個減壓回路。減壓回路341相對于冷凍-干燥腔室300大小的大小設計和配置是重要的(若非關鍵的)設計參數(shù)。用于減壓的有效橫截面積對于減壓方法的成功是關鍵的，因為其控制減壓所用的時間以及在冷凍_干燥腔室中所形成的減壓分布和相關動態(tài)條件。出于清楚目的，每個減壓回路的孔口面積被定義為在相應減壓回路中的最小橫截面積，其提供控制限制且確定減壓時間和動力學?？倻p壓孔口面積被定義為每個減壓回路的孔口面積之和。 應當指出的是相同的一個或多個孔口可用于冷凍-干燥腔室300的加壓和減壓以及在冷凍_干燥過程中所涉及的任何腔室凈化或衛(wèi)生過程。圖8描繪了示出優(yōu)選總減壓孔口面積與冷凍-干燥腔室體積比率與減壓時間關系的曲線圖，其作為計算機模擬的部分發(fā)展且冷凍_干燥腔室體積在大約Im3至大約IOOm3的范圍。通過對實際冷凍-干燥器的減壓時間測量來驗證該模擬。圖示的曲線圖假定氬氣用作腔室中的加壓氣體，而總壓降在標準凍干溫度下從大約15psig到接近大氣壓力。對于其它加壓氣體、總壓降和溫度存在類似曲線。已發(fā)現(xiàn)為了有效成核控制，所需總減壓孔口面積與冷凍_干燥腔室體積比率在很大程度上取決于溫度、壓降和氣體組成。如在圖8中看到的，優(yōu)選總減壓孔口面積與冷凍-干燥腔室體積的比率在大約6X 10_2與大約4X 10 4m2/m3 之間?？倻p壓孔口面積與冷凍_干燥腔室體積率的優(yōu)選范圍用于在改造或設計冷凍_干燥器時確定優(yōu)選總孔口直徑。舉例而言，大約5m3的冷凍-干燥腔室體積的冷凍-干燥器將通常需要總直徑在大約2英寸至大約24英寸范圍的標準減壓閥/孔口。同樣，具有大約 IOOm3的冷凍-干燥腔室體積的冷凍-干燥器將通常需要總直徑在大約8英寸至大約32英寸或更多的范圍的標準減壓閥/孔口以實現(xiàn)在本發(fā)明受控制的成核過程中所采用的迅速減壓。如本領域中已知的那樣，商業(yè)冷凍_干燥器系統(tǒng)可包括內部冷凝器或外部冷凝器。在外部冷凝器的情況下，保持待冷凍_干燥的材料的產品腔室通常利用帶有腔室隔離閥的管道連接到冷凝腔室。一般而言，由腔室隔離閥和管道直徑所提供的孔口足以實現(xiàn)受控制地引起成核所必需的減壓速率。因此，實現(xiàn)具有外部冷凝器的冷凍-干燥器中減壓的一種方式使打開腔室閥，腔室閥分離干燥腔室與冷凝腔室。理想地，冷凝腔室應維持在適當初始壓力以提供充分的減壓量值，如上文所述的那樣。在具有內部冷凝器的冷凍-干燥器的情況下，這種方法需要一個或多個適當大小的減壓孔口被提供或放置成與冷凍-干燥腔室連通且通過一個或多個減壓控制閥與周圍環(huán)境或受控制的壓力環(huán)境分開。在具有外部冷凝器的冷凍-干燥器的情況下，減壓孔口可安置于冷凍-干燥腔室、冷凝腔室或連接兩個通道的管道附近。如果孔口在冷凝腔室上或者在隔離閥與冷凝腔室之間的管道中，那么分離冷凍-干燥腔室與冷凝腔室的隔離閥必須也打開以實現(xiàn)減壓。在一些實施例中，多于一個冷凍_干燥腔室可連接到單個冷凝腔室，反之亦然。盡管未圖示，冷凍-干燥器系統(tǒng)通常也包括各種控制硬件和軟件系統(tǒng)，其適于命令并協(xié)調冷凍_干燥設備的各個部件，且執(zhí)行預先編程的冷凍_干燥循環(huán)。各種控制硬件和軟件系統(tǒng)也可提供歸檔、數(shù)據(jù)記錄、警報和系統(tǒng)安全性能力。此外，冷凍-干燥器系統(tǒng)的輔助系統(tǒng)可包括各種子系統(tǒng)來對產品腔室進行清潔和滅菌，自動加載并卸載產品腔室中的產品以及相關聯(lián)的機械或低溫制冷系統(tǒng)配件，諸如制冷貨盤(refrigeration skid)、壓縮機、冷凝器、熱交換器、傳熱流體系統(tǒng)、泵、加熱器、膨脹罐、致冷劑罐、管路、閥、傳感器等。采用受控制的成核過程的優(yōu)選冷凍_干燥器系統(tǒng)和方法涉及許多步驟，且如上文所述可需要規(guī)定的設備修改。一般而言，對冷凍_干燥器消毒或另外對冷凍-干燥器做準備之后，待冷凍_干燥的材料被加載到冷凍-干燥腔室內適當小瓶或容器內，適當小瓶或容器通常放置于冷凍_干燥擱板上，冷凍_干燥擱板安置于冷凍_干燥腔室內。之后冷凍_干燥腔室被關閉且充分密封以允許冷凍_干燥腔室加壓和減壓。在冷凍_干燥腔室被密封之后，在腔室內的空氣優(yōu)選地利用加壓氣體凈化，加壓氣體預期結合受控制的成核方法用于隨后加壓。優(yōu)選加壓氣體通常為惰性的，諸如氬氣或氮氣，但其它氣體也可為有效的，諸如空氣?？墒褂谜婵諆艋^程或脈沖凈化過程來實現(xiàn)這種凈化操作。真空凈化過程使用真空泵將空氣從腔室抽出且隨后將加壓氣體引入到腔室到大約Ipsig的壓力。或者，脈沖凈化過程利用加壓氣體將腔室加壓到大約15psig且然后將腔室減壓回到大約lpsig。真空凈化和脈沖凈化程序可重復大約三次到五次以確保腔室大氣基本上包括加壓氣體。在從冷凍-干燥腔室凈化空氣之后，腔室利用自氣體源的加壓氣體再次加壓到規(guī)定的壓力設置點。氣體源可為壓縮氣筒，氣體儲存容器、管路氣體源或甚至一般氣體發(fā)生裝置或小設施，諸如空氣分離單元或VPSA單元。通過首先將筒壓力調節(jié)器306設置到大約50psig至IOOpsig之間且輸入規(guī)定壓力設置點(優(yōu)選地小于50psig)到控制器330內來實現(xiàn)這種加壓。當來自控制器330的加壓命令使加壓控制閥320打開并將腔室加壓直到規(guī)定壓力設置點時發(fā)生實際腔室加壓且然后經由適當命令信號關閉加壓控制閥320。在腔室被加壓之前、期間或之后，冷凍-干燥器被冷卻使得在小瓶中的材料被冷卻到所需成核溫度。具體而言，通過冷卻這些冷凍_干燥器擱板來冷卻在小瓶中的材料到優(yōu)選地在大約-1°C與大約-10°C之間的產品成核溫度。一旦冷卻，可允許小瓶中的材料平衡大約15分鐘左右直到材料處于或接近所需成核溫度。下一步驟是通過使冷凍-干燥腔室減壓而使得小瓶中的材料成核?？赏ㄟ^以下方式來實現(xiàn)減壓經由基于壓力的減壓，其中腔室中的大氣被抽空直到腔室達到被輸入到控制器330內的減壓設置點；或者，經由基于時間的減壓，其中在腔室中的大氣被排空持續(xù)規(guī)定的減壓持續(xù)時間，優(yōu)選地，大約0. 5至大約20秒，或更優(yōu)選地大約10秒，包括任何延遲以考慮減壓控制閥350反應時間。倘若這種減壓導致顯著均勻的成核，也可采用更長的減壓時間。在任一方案中，也可通過設置排氣口節(jié)流閥352到所需位置來控制減壓速度。當控制器330發(fā)送適當命令信號給減壓控制閥350時發(fā)生減壓。在成核步驟之后，在小瓶中的材料被進一步冷卻到最終所需溫度，通常在大
v約-40°C至大約_45°C。當材料到達最終所需溫度時，分配充分的時間來在開始任何干燥步驟之前完成冷凍。在冷凍步驟期間或之后，冷凝器被冷卻到大約-50至-70攝氏度的最終冷凝器溫度，或者無論如何冷凝器表面溫度足以確保聚集于冷凝器上的冰的表面溫度維持冷凍-干燥腔室中的適當真空。在完成冷凍且冷凝器是冷的之后，開始干燥步驟，其包括初步干燥步驟和二次干燥步驟。初步干燥涉及致動冷凍_干燥器真空泵和冷凝器制冷系統(tǒng)以確立冷凍_干燥腔室中所需升華和冷凝條件。在整個干燥過程中可有利地允許少量氣體(通常為惰性氣體)泄流到腔室內以幫助控制真空水平。在實現(xiàn)真空壓力條件之后，溫熱冷凍-干燥器擱板，通常以每分鐘約0. 5至1°C受控制的速率，到所需初步干燥溫度，其由經歷冷凍-干燥的材料的熱性質和機械性質決定。當通過升華移除所有冰時完成初步干燥，這由產品溫度測量、濕度測量、電容升壓計與皮拉尼規(guī)(Pirani gauge)測量的比較、利用取樣器獲得的樣品的分析或者本領域已知的其它技術來判定。一旦完成了初步干燥，冷凍-干燥器擱板溫度進一步以所需溫熱速率溫熱，通常每分鐘大約0. 1至0. 5°C直到產品或材料達到可充分實現(xiàn)結合的水解吸的溫度。這最終產品溫度取決于產品組成且可為例如大約20°C或更高。在完成干燥之后，從冷凍_干燥腔室移除產品或材料。在該過程的任何時間，該系統(tǒng)能夠緊急停止或停機，這將關閉加壓和減壓控制閥且根據(jù)需要使腔室和任何氣體供應管線排氣。大部分商業(yè)冷凍-干燥器可易于適應利用本發(fā)明的受控制或減壓成核過程來控制成核所需的操作壓力和壓降范圍。實際上，許多冷凍-干燥器被設計成具有超過25psig 的壓力額定值以耐受采用蒸汽的常規(guī)滅菌程序。對于并不滿足這些標準設備額定值的任何冷凍-干燥器系統(tǒng)可需要對設備修改以允許進行這種加壓和隨后減壓?？尚枰獙龈蓡卧龀銎渌兓栽试S進行重復且迅速的加壓和減壓循環(huán)。許多常規(guī)冷凍_干燥器已具有適合于實現(xiàn)上述減壓方法的孔口。這些孔口可連接到下列冷凍-干燥器系統(tǒng)構件之一，包括用于控制干燥腔室壓力的氣體管線；用于在堵塞之前利用氣體回填干燥腔室中容器的氣體管線；將外部冷凝器連接到冷凍_干燥腔室的管線；將干燥腔室或冷凝腔室連接到真空泵的真空管線；用于從干燥腔室或冷凝腔室移除液體(例如，水)的排流管線；用于打破干燥腔室或冷凝腔室中壓力的通氣管線；連接到壓力泄放裝置的干燥腔室或冷凝腔室上的管線；連接到就地清理或就地蒸汽系統(tǒng)的干燥腔室或冷凝腔室上的管線；確認端口 ；或者觀察端口。如果這些現(xiàn)有孔口和其相關聯(lián)的管線的大小適于成功地實現(xiàn)該減壓方法，那么它們可易于修改以包括分開的分支和控制閥來使得該系統(tǒng)減壓為冷凍-干燥器外部的周圍環(huán)境或受控制的壓力環(huán)境。若需要，在冷凍_干燥腔室上的一個或多個孔口可根據(jù)需要被修改(例如，通過添加擴散器或消音器)以控制在減壓期間離開腔室的氣體的流動特征。當預先存在的孔口不存在或者大小不適當或者另外不能滿足實現(xiàn)如本文所述的減壓時，一個或多個適當大小的孔口應添加到干燥腔室和/或冷凝腔室。從上文描述，應了解本發(fā)明提供一種冷凍_干燥器系統(tǒng)和相關聯(lián)的控制方法。盡管參考冷凍-干燥器系統(tǒng)的某些優(yōu)選實施例詳細地描述了本發(fā)明，本領域技術人員將想到在不偏離權利要求的精神和范圍的情況下可做出許多其它修改、變化、更改、添加和省略。
權利要求
1.一種冷凍-干燥器系統(tǒng)，包括冷凍-干燥腔室，其限定冷凍-干燥腔室體積；一個或多個減壓孔口，其與所述冷凍-干燥腔室成流體連通；氣體加壓回路，其具有聯(lián)接到所述冷凍-干燥器的氣體源以將所述冷凍-干燥腔室加壓到規(guī)定壓力；減壓回路，其經由所述一個或多個減壓孔口聯(lián)接到冷凍-干燥腔室，所述減壓回路還包括一個或多個減壓控制閥，所述一個或多個減壓控制閥與所述一個或多個減壓孔口一起限定總減壓孔口面積；以及，一個或多個控制器件，其適于利用氣體源使所述冷凍-干燥腔室加壓且致動所述一個或多個減壓控制閥以使所述冷凍-干燥腔室迅速減壓。
2.根據(jù)權利要求1所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述減壓回路還包括一個或多個閥，所述閥在操作上受控制以允許對所述總減壓孔口面積進行調整或改變。
3.根據(jù)權利要求1所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述減壓回路還包括一個或多個閥，所述閥在操作上受控制以允許對所述總減壓時間進行調整或改變。
4.根據(jù)權利要求1所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體加壓回路還包括氣體源；氣體調節(jié)器，其聯(lián)接到所述氣體源以控制所述氣體的遞送壓力和流率；氣體過濾器，其安置于所述氣體源下游；以及，加壓控制閥，其在操作上與所述控制器件相關聯(lián)，所述加壓控制閥插置于所述氣體源與所述冷凍-干燥腔室之間；其中在使用氣體將所述冷凍-干燥腔室加壓到所述規(guī)定壓力期間將所述加壓控制閥維持在第一位置，并且在所述冷凍-干燥腔室減壓期間將所述加壓控制閥維持在第二位置。
5.根據(jù)權利要求1所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述氣體源是惰性氣體。
6.根據(jù)權利要求1所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述總減壓孔口面積與所述冷凍-干燥腔室體積的比率在大約1 X IO-1與大約1 X lOV/m3之間。
7.根據(jù)權利要求6所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述總減壓孔口面積與所述冷凍-干燥腔室體積的比率在大約6X 10_2與大約4X 10_4m2/m3之間。
8.根據(jù)權利要求1所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，所述一個或多個控制器件還包括基于微處理器的控制單元，所述基于微處理器的控制單元適于在接收到加壓命令輸入時利用所述氣體源使所述冷凍-干燥腔室加壓，或者在接收到減壓命令輸入時致動所述減壓控制閥來使所述冷凍-干燥腔室迅速減壓。
9.根據(jù)權利要求8所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，還包括一個或多個溫度傳感器，其安置于所述冷凍-干燥腔室中且在操作上連接到所述控制單元，且當所述溫度傳感器檢測到規(guī)定溫度時生成所述減壓命令輸入。
10.根據(jù)權利要求9所述的冷凍-干燥器系統(tǒng)，其特征在于，在所述溫度傳感器檢測到規(guī)定溫度之后規(guī)定時間生成所述減壓命令輸入。
11. 一種改造冷凍-干燥器的方法，所述冷凍-干燥器包括壓力額定的冷凍-干燥腔室，其限定冷凍-干燥腔室體積，所述方法包括以下步驟提供一個或多個減壓孔口，其與所述冷凍-干燥腔室成流體連通； 將氣體加壓回路聯(lián)接到所述冷凍-干燥腔室以使得所述冷凍-干燥腔室加壓，所述氣體加壓回路適于遞送氣體以將所述冷凍-干燥腔室加壓到規(guī)定壓力；以及，將一個或多個減壓控制閥聯(lián)接到所述一個或多個減壓孔口，所述一個或多個減壓孔口和一個或多個減壓控制閥限定總減壓孔口面積；其中所述總減壓孔口面積與所述冷凍-干燥腔室體積的比率在大約IXKT1與大約 lXl(T4m2/m3 之間。
12.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于還包括以下步驟提供控制器件，其適于利用氣體使所述冷凍-干燥腔室加壓并且致動所述減壓控制閥以使所述冷凍-干燥腔室迅速減壓。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于，所述冷凍-干燥腔室聯(lián)接到冷凝腔室且所述減壓孔口中至少一個安置于所述冷凍-干燥腔室與所述冷凝腔室之間。
14.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于，所述一個或多個減壓孔口安置于所述冷凍-干燥器外表面上，在所述冷凍-干燥腔室與周圍大氣之間建立流體連通。
全文摘要
本發(fā)明提供一種冷凍-干燥器和其控制方法。所公開的冷凍-干燥器包括腔室，其適于保持待冷凍-干燥的材料或產品；一個或多個減壓孔口；氣體加壓回路，其具有氣體源以將腔室加壓到規(guī)定壓力；減壓回路，其經由所述一個或多個孔口聯(lián)接到該腔室且具有減壓控制閥；以及，控制單元，其適于利用氣體源使腔室加壓且致動減壓控制閥來根據(jù)命令使腔室減壓?？倻p壓孔口面積與腔室體積的比率優(yōu)選地在大約6×10-2與大約4×10-4m2/m3之間。
文檔編號F26B5/06GK102378889SQ201080015126
公開日2012年3月14日 申請日期2010年2月24日 優(yōu)先權日2009年3月31日
發(fā)明者B·拉姆佩薩德, B·赫尼克, R·R·塞弗, T·H·加斯泰爾三世 申請人:普萊克斯技術有限公司