專利名稱：凍干方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于保存生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)的凍干或冷凍干燥的領域。
具體地，本發(fā)明涉及凍干的方法，其通過改變凍干室的擱板溫度(shelf temperature)和/或室壓(chamber pressure )在凍干方法的一次干燥步驟 (primary drying step)期間保持所需的產(chǎn)物溫度。
背景技術：
凍干或冷凍干燥是在制藥工業(yè)中為了保存生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)廣泛使 用的方法。在凍干中，在冷凍步驟期間存在于物質(zhì)中的水轉化為水并然后 在一次干燥步驟期間在低壓下通過直接升華從物質(zhì)中除去。然而，在冷凍 期間不是所有的水都轉化為冰。 一部分的水被捕集在固體基質(zhì)中，基質(zhì)含 有例如配方成分(formulation components)和/或活性成分。在二次干燥步驟 (secondary drying step)期間可減少在基質(zhì)中過量的結合水至目的水平的殘 留水分。
所有凍干步驟，冷凍、 一次干燥和二次干燥對最終產(chǎn)品特性起決定作 用。然而， 一次干燥步驟在凍干法中一般地是最長的和花費最高的步驟。 因此，優(yōu)化一次干燥步驟顯著地既提高凍干方法的經(jīng)濟性又提高凍干方法 的效率。
發(fā)明概述
凍干是對保存生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)非常有效但花費又非常高的方法。 凍干包括冷凍、 一次干燥和二次干燥的依次步驟。 一次干燥步驟不僅是凍干方法最長的步驟，而且它也在工藝參數(shù)中對偏差最敏感，包括擱板溫度 和室壓的工藝參數(shù)。
目前用于生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)的凍干方法在整個一次干燥步驟期間保 持恒定的擱板溫度和恒定的室壓。當在整個一次干燥步驟期間保持恒定的
擱板溫度和恒定的室壓時簡化了實驗室規(guī)模凍干機、中試規(guī)模(pilot-scale) 凍干機和商業(yè)規(guī)模凍干機的操作。
希望減少 一次干燥步驟的持續(xù)時間并因此減少花費。根據(jù)本發(fā)明不同
目標溫度而減少了一次干燥步驟的持續(xù)時間。
一方面，本發(fā)明是凍干物質(zhì)的方法。該方法包括在一次干燥步驟期間， 根據(jù)設計的一次干燥周期既改變室壓又改變擱板溫度的步驟。
在一個實施方案中，該方法進一步包括基于物質(zhì)的產(chǎn)物溫度分布圖 (product temperature profile)產(chǎn)生物質(zhì)的設計的一次干燥周期的步驟。在 另一個實施方案中，該方法進一步包括基于物質(zhì)的餅阻力(cake resistance) 計算物質(zhì)的產(chǎn)物溫度分布圖的步驟。在進一步的實施方案中，該方法進一 步包括基于管瓶傳熱系數(shù)(vial heat transfer coefficient)計算物質(zhì)的產(chǎn)物 溫度分布圖的步驟。在另一個實施方案中，利用在實驗室的、中試的或商 業(yè)的凍干機中進行的 一次干燥步驟期間得到的產(chǎn)物溫度數(shù)據(jù)計算產(chǎn)物溫度 分布圖。
在一個實施方案中，設計的一次千燥周期保持物質(zhì)的溫度在物質(zhì)的目 標溫度或低于物質(zhì)的目標溫度。在另一個實施方案中，設計的一次干燥周 期保持物質(zhì)的溫度在物質(zhì)的目標溫度的大約15。C以內(nèi)。在進一步的實施 方案中，設計的一次干燥周期保持物質(zhì)的溫度在物質(zhì)的目標溫度的大約 5。C以內(nèi)。在另一個實施方案中，同時改變室壓和擱板溫度。
在另外的實施方案中，處于^L計的一次干燥周期中的物質(zhì)包括生物物 質(zhì)、藥學物質(zhì)，具有在溶液中大約lmg/ml-150mg/ml范圍的蛋白質(zhì)濃度的 溶質(zhì)，具有在溶液中大約lmg/ml-50mg/ml范圍的蛋白質(zhì)濃度的溶質(zhì)，選 自蔗糖、甘氨酸、氯化鈉、乳糖和甘露糖醇的填充劑，選自蔗糖、海藻糖、精氨酸和山梨糖醇的穩(wěn)定劑，和/或選自三羥曱基氨基曱烷(tris)、組氨酸、 檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽和琥珀酸鹽的緩沖液。
在進一步的實施方案中，在商業(yè)規(guī)模的凍干機、中試規(guī)模的凍干機或 實驗室規(guī)模的凍干機中進行設計的一次干燥周期的一次干燥步驟。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于凍干物質(zhì)的裝置，包含適合記錄設計的 一次干燥周期的計算機可讀介質(zhì)，與計算機可讀介質(zhì)電通信的并適于執(zhí)行 設計的一次干燥周期的處理器，與處理器電通信的并適于響應從處理器收 到的指令改變凍干室壓力的室壓模塊，與處理器電通信的并適于響應從處 理器收到的指令改變凍干室擱板溫度的擱板溫度模塊。
附圖簡述
在附圖中，同樣的參考特征一般在所有不同的視圖指相同的部分。附 圖沒有必要按規(guī)定比例，強調(diào)代替一般放置在說明發(fā)明的原理之前。在下 述說明中，參考下述附圖描述本發(fā)明不同的實施方案，其中


圖1是示例性的4.5%蔗糖溶液的一次千燥步驟的工藝參數(shù)和物質(zhì)特 性的圖解說明，其中擱板溫度保持恒定在大約-27。C且室壓保持恒定在大 約53毫托。
圖2是示例性的具有10mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中擱板溫度保持恒定在大約0。C且室壓 保持恒定在大約50毫托。
圖3是在實驗室規(guī)模以50mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟作 例證的工藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中室壓保持恒定在大約50毫 托且在 一 次干燥步驟期間調(diào)整擱板溫度以保持產(chǎn)物溫度在臨界值以下。
圖4是示例性的具有10mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中室壓保持恒定在大約50毫托且在一 次干燥步驟期間調(diào)整擱板溫度以保持產(chǎn)物溫度在臨界值以下。設計兩步擱 板溫度程序用于在商業(yè)規(guī)^t實現(xiàn)凍干周期。圖5是示例性的具有25mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中擱板溫度保持恒定在大約-25。C且在 一次干燥步驟期間調(diào)整室壓。
圖6是示例性的具有10mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中在一次干燥步驟期間既調(diào)整擱板溫度 又調(diào)整室壓。
圖7是在示例性的中試凍干機中作為室壓的函數(shù)的示例性的管瓶傳熱 系數(shù)的圖解說明。
圖8是示例性的設計的一次干燥周期的圖解說明。
圖9是在商業(yè)規(guī)模中試凍干機中工藝變化對于5%蔗糖溶液的估計的 產(chǎn)物溫度分布圖的示例性影響的圖解說明。
圖10闡述了圖9中圖解說明的在商業(yè)失膽中試凍干機中工藝變化對于 5 %蔗糖溶液的影響的示例性數(shù)據(jù)。
圖ll是根據(jù)本發(fā)明的闡述性實施方案的凍干裝置的圖示。
發(fā)明詳述
凍干包括冷凍、 一次干燥和二次干燥的連續(xù)步驟。 一次千燥步驟是凍 干方法的最長并因此花費最高的步驟，在工藝參數(shù)中對偏差非常敏感，包 括擱板溫度和室壓的工藝參數(shù)。
目前對于生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)的凍干方法在整個一次干燥步驟期間保 持恒定的擱板溫度和恒定的室壓，其簡化了凍干方法的一次干燥步驟。然 而，在整個一次干燥步驟期間的擱板溫度和室壓的恒定的凍干參數(shù)降低了 一次干燥步驟的效率并增加了一次干燥步驟的花費。
希望減少一次干燥步驟的持續(xù)時間和因此的花費。根據(jù)本發(fā)明不同的 實施方案，通過改變擱板溫度和室壓的工藝參數(shù)減少一次干燥步驟的持續(xù) 時間以在整個一次干燥步驟期間保持物質(zhì)的產(chǎn)物溫度在物質(zhì)的目標溫度或 稍低于物質(zhì)的目標溫度。物質(zhì)的產(chǎn)物溫度是在凍干期間在任何給定時間點 的物質(zhì)的溫度。當用中試規(guī)模凍干機或?qū)嶒炇乙?guī)模凍干機實時(in-time)測量時，通常在物質(zhì)內(nèi)且稍高于管瓶底部的位置處測量物質(zhì)的產(chǎn)物溫度。 物質(zhì)的目標溫度是在凍干期間在任何給定時間點的物質(zhì)的所需溫度并大約
在物質(zhì)的崩塌溫度(collapse temperature)以下2-3。C。物質(zhì)的崩塌溫度 是在冷凍期間導致物質(zhì)的結構完整性崩塌的溫度。
在一次干燥步驟期間熱和質(zhì)量平衡之間的關系通過下述方程式說明
方程式1
i一 —
其中
^n/^t-升華速率； Kv-管瓶傳熱系數(shù)；
Tshelf -擱板溫度(一般是傳熱液體的進口溫度)；
Tpr。duet -產(chǎn)物溫度(一般在稍高于管瓶底部測量)；
AHS-升華比熱；
S。ut-管瓶外表面積；
Sin-管瓶內(nèi)表面積，；
Psubl-在升華表面上的水蒸氣壓力；
Pchamber-室壓； 和
R(h)i-干燥層高度(h)i處的干燥餅阻力；
在一次干燥步驟期間，升華比熱(AHs)、管瓶外表面積(S福)、管瓶內(nèi)表
面積(Sin)和管瓶傳熱系數(shù)(Kv)保持相對恒定。然而，由于從物質(zhì)中除去了水
且由于升華前沿逐漸地從管瓶的頂部到管瓶的底部移動，由于在物質(zhì)內(nèi)的 干燥層的進展而致總餅阻力逐漸地增加。
餅阻力是在升華期間產(chǎn)生的干燥多孔物質(zhì)對水蒸氣流動的阻力。 一般 來說，餅阻力取決于在物質(zhì)中的固體的濃度和處于凍干的物質(zhì)的性質(zhì)。
然而，固體濃度不是唯一的影響餅阻力的因素。進行凍干的物質(zhì)，包 括例如生物物質(zhì)(例如蛋白質(zhì)、肽和核酸)和藥學物質(zhì)(例如小分子)，通常包
8括填充劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑和除了溶劑外還包括的其它產(chǎn)物配方成分。示 例性的填充劑包括蔗糖、甘氨酸、氯化鈉、乳糖和甘露糖醇。示例性的穩(wěn) 定劑包括蔗糖、海藻糖、精氨酸和山梨糖醇。示例性的緩沖劑液包括三羥 曱基氨基曱烷、組氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽和琥珀酸鹽。示例性 的其它配方成分包括抗氧化劑、表面活性劑和張力成分。配方成分可影響 物質(zhì)的餅阻力并因此影響有效凍干所選物質(zhì)所必需的工藝參數(shù)。示例性的
溶劑包括水、有機溶劑和無機溶劑。示例性的物質(zhì)，5%的蔗糖溶液有較具 有相同的固體濃度的甘露糖醇-蔗糖緩沖液更低的相對餅阻力。蔗糖在接 近-32。C的溫度對部分崩塌敏感，這導致較大孔的形成并因此對水蒸氣流 動較小的阻力。這可以解釋5%蔗糖溶液與基于甘露糖醇的配方相比相對 小的餅阻力的原因。作為結果，在凍干的一次干燥步驟期間5%蔗糖溶液 的產(chǎn)物溫度不增加超過5°C。
圖1是示例性的4.5%蔗糖溶液的一次干燥步驟的工藝參數(shù)和物質(zhì)特 性的圖解說明。其中擱板溫度保持恒定在-27。C且室壓保持恒定在53毫 托。根據(jù)圖1中說明的示例性的一次干燥步驟，在位于擱板中間的管瓶中 物質(zhì)的產(chǎn)物溫度從-44。C增加到-39。C且在位于擱板邊緣的管瓶中物質(zhì)的 產(chǎn)物溫度從-42。C增加到-39。C。認為產(chǎn)物溫度示例性的5。C增加是小的。 在示例性的產(chǎn)物溫度5°C增加的情況下，改變凍干機的擱板溫度和/或室壓 所增加的復雜性可能超過減少一次干燥步驟的持續(xù)時間的好處。因此，恒 定擱板溫度和恒定室壓的工藝參數(shù)對該物質(zhì)是合理的。
在實踐中，在凍干的一次干燥步驟期間產(chǎn)物溫度5。C的增加是示例性 的溫度的合理上升。因此，例如在5%蔗糖溶液的情況下，不必要在凍干 的一次干燥步驟期間改變擱板溫度和/或室壓工藝參數(shù)。類似地，不必要在 具有類似地低蛋白質(zhì)濃度和相當小固體濃度，例如小于5%的類似物質(zhì)的 一次干燥步驟期間改變擱板溫度和/或室壓工藝參數(shù)。
然而，當在物質(zhì)中的固體濃度增加，例如蛋白質(zhì)濃度增加，物質(zhì)的餅 阻力也增加。較高的固體濃度也導致在一次干燥步驟期間產(chǎn)物溫度的較大 增加，其中擱板溫度和室壓保持恒定。圖2是示例性的具有10mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中擱板溫度保持恒定在0°C且室壓保持 恒定在50毫托。根據(jù)示例性的較高蛋白質(zhì)濃度物質(zhì)的一次干燥步驟，物 質(zhì)的產(chǎn)物溫度從-40。C增加到-18。C。示例性的產(chǎn)物溫度的22°C的增加認 為是相當大的且經(jīng)濟上不可接受。此外，物質(zhì)的產(chǎn)物溫度增加到它的目標 溫度-20。C以上。因此，保持選擇的工藝參數(shù)為恒定值認為對于這種高蛋 白質(zhì)濃度的物質(zhì)經(jīng)濟上不可接受。
在凍干的一次干燥步驟期間通過重新設置擱板溫度和/或室壓工藝參 數(shù)到恒定的相對較低的值，在圖2中說明的示例性的較高蛋白質(zhì)濃度的物 質(zhì)的產(chǎn)物溫度可保持低于目標溫度-20。C?？捎梅匠淌?計算擱板溫度和室 壓的恒定工藝參數(shù)以使在一次干燥步驟結束時產(chǎn)物溫度從不超過目標溫 度。盡管對于較高蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)或更高餅阻力的物質(zhì)的凍干選擇恒定 的擱板溫度和恒定的室壓是從生產(chǎn)角度來看安全的和簡單的解決方法，這 一方法導致非常長并因此花費非常高的一次干燥步驟。
然而，方程式1的分析表明保持恒定的擱板溫度和恒定的室壓不是對 于較高蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)或更高餅阻力的物質(zhì)進行一次干燥步驟的最經(jīng)濟 的方法?？蛇x擇地，擱板溫度和室壓的工藝參數(shù)的任一和/或兩者可以在一 次干燥步驟的方法期間改變以保持在一次干燥步驟期間物質(zhì)的最佳產(chǎn)物溫 度。
可以基于方程式1建立數(shù)學模型。示例性的數(shù)學模型描述室壓和擱板 溫度、干燥產(chǎn)物餅阻力、管瓶傳熱系數(shù)和產(chǎn)物溫度的工藝參數(shù)之間的關系。 可以利用數(shù)學模型對所選物質(zhì)計算產(chǎn)物溫度分布圖。首先，可以利用數(shù)學 模型估計在一次干燥步驟期間在每一時間點測量工藝參數(shù)的具有已知產(chǎn)物 特性的特定物質(zhì)的產(chǎn)物溫度。接著估計產(chǎn)物溫度，利用數(shù)學模型可以計算 在一次干燥步驟的每一時間點的升華速率并對時間繪圖?？梢酝ㄟ^積分升 華速率分布圖直到升華的水的計算值達到物質(zhì)的總水含量為止估計在方法 的每一點水的總升華質(zhì)量。通過在一次干燥步驟期間操縱擱板溫度和/或室壓的工藝參數(shù)可以在特定物質(zhì)的整個一次干燥步驟期間保持最佳的產(chǎn)物溫 度分布圖。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，利用基于上述方程式l的數(shù)學模型計算對于所 選物質(zhì)的產(chǎn)物溫度分布圖。充分地描述了在一次干燥步驟期間產(chǎn)物溫度分 布圖的任何數(shù)學模型均可以用于產(chǎn)生設計的一次干燥周期。優(yōu)選的數(shù)學模
型計算產(chǎn)物溫度分布圖在實際產(chǎn)物溫度的i°c以內(nèi)和在一次干燥步驟期間
在物質(zhì)的目標溫度處或在低于物質(zhì)的目標溫度2。C以內(nèi)。
在實驗室的、中試的或商業(yè)的一次干燥周期中得到的產(chǎn)物溫度分布圖 用于產(chǎn)生設計的一次干燥周期(基于計算的餅阻力和管瓶傳熱系數(shù))，其中 在一次干燥步驟期間物質(zhì)的產(chǎn)物溫度保持在基本上恒定的溫度并在所選物 質(zhì)的目標溫度或稍低于所選物質(zhì)的目標溫度。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，設計 的一次干燥周期保持物質(zhì)的產(chǎn)物溫度在一次干燥步驟期間在大約1°C的目 標溫度以內(nèi)。根據(jù)另一個實施方案，設計的一次干燥周期以低的崩塌溫度 保持物質(zhì)的產(chǎn)物溫度，例如大約-30。C的崩塌溫度，在目標溫度的大約5°C 以內(nèi)。具有低的崩塌溫度的示例性的物質(zhì)是蔗糖。根據(jù)另一個實施方案， 設計的一次干燥周期以相對較高的崩塌溫度保持物質(zhì)的產(chǎn)物溫度，例如大 約-5。C到-20。C的崩塌溫度，在目標溫度的大約15。C以內(nèi)。
目標溫度也描述為物質(zhì)的臨界溫度，在物質(zhì)的崩塌溫度以下大約2-3。C 的溫度。物質(zhì)的臨界溫度是這樣的溫度，在該溫度之上不存在明顯的液相 和固相。當接近臨界溫度時，氣相和液相的性質(zhì)變?yōu)橄嗤瑢е聝H有一相 超臨界流體。在臨界溫度以上通過增加壓力不能形成液相，但用足夠壓力 可以形成固相。取決于物質(zhì)，物質(zhì)的臨界溫度可以與物質(zhì)的崩塌溫度相同。 保持物質(zhì)在物質(zhì)的目標溫度或稍低于物質(zhì)的目標溫度導致最短和最有效的 一次干燥步驟。
根據(jù)一個實施方案，通過首先增加擱板溫度到凍干機的最大允許溫度
例性的實施方案，凍干機的最大允許溫度在大約-30。C到60。C的范圍內(nèi)， 更優(yōu)選大約0°C到60°C，并最優(yōu)選大約20°C到60°C。在一次干燥步驟的開始，餅阻力不是在一次干燥速率或升華速率的效
率方面顯著的因素；產(chǎn)物溫度相當?shù)?；且對于大多?shù)部分而言，產(chǎn)物溫度 取決于室壓。由于從物質(zhì)中除去了水，產(chǎn)物干燥層開始形成。在產(chǎn)物干燥 層開始形成時的點開始，產(chǎn)物溫度開始逐漸地上升直到產(chǎn)物溫度達到物質(zhì) 的目標溫度。在物質(zhì)達到目標溫度時的點，調(diào)整擱板溫度或室壓或同時調(diào)
的溫度。
繼續(xù)剩下的一次干燥步驟，監(jiān)控擱板溫度和室壓，并任選地和當必要
度。當應用到工藝參數(shù)時，應當理解術語調(diào)整或改變考慮了增加參數(shù)的值 和/或降低參數(shù)的值。
圖3是示例性的具有50mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中室壓保持恒定在大約50毫托且在一 次干燥步驟期間調(diào)整擱板溫度。根據(jù)示例性的一次干燥步驟，其中室壓保 持恒定且改變擱板溫度，以1。C/分鐘的速率逐漸地增加擱板溫度到大約 20°C。 一旦擱板溫度接近大約20°C的起始高溫，保持擱板溫度在這一溫 度大約3小時。在這一干燥階段后，逐漸地降低擱板溫度以保持物質(zhì)的目 標溫度在大約-10。C或稍低于大約-10。C。
圖4是示例性的具有10mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中室壓保持恒定在大約50毫托且在一 次干燥步驟期間調(diào)整擱板溫度。根據(jù)示例性的一次干燥步驟，其中室壓保 持恒定并改變擱板溫度，逐漸地增加擱板溫度到大約0°C。 一旦產(chǎn)物溫度 達到接近大約-20。C的目標溫度，逐漸地降低擱板溫度到大約-10。C并保持 這一溫度直到一次干燥步驟的結束。在一次干燥步驟期間保持產(chǎn)物溫度在 目標溫度或稍低于目標溫度。
圖5是示例性的具有25mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中擱板溫度保持恒定在大約-25。C且在 一次干燥步驟期間調(diào)整室壓。根據(jù)示例性的一次干燥步驟，其中擱板溫度保持恒定并改變室壓，室壓開始設置在大約75毫托的壓力。當升華速率 在它的最大值時在一次干燥步驟的開始選擇比大約50毫托更高的室壓。 當餅阻力相對地低時，在一次干燥步驟的開始選擇大約-25。C的相對較低 的擱板溫度以保持產(chǎn)物溫度低于物質(zhì)的目標溫度，大約-31.4。C。 一旦產(chǎn)物 溫度接近大約-34。C，降低室壓到大約50毫托以保持產(chǎn)物溫度低于目標溫 度。在一次干燥步驟的最后部分期間，再次降低室壓到大約40毫托以對 于一次干燥步驟的剩余部分保持產(chǎn)物溫度在目標溫度以下。
圖6是示例性的具有10mg/ml蛋白質(zhì)濃度的物質(zhì)的一次干燥步驟的工 藝參數(shù)和物質(zhì)特性的圖解說明，其中在一次干燥步驟期間既調(diào)整擱板溫度 又調(diào)整室壓。根據(jù)示例性的一次干燥步驟，其中既改變擱板溫度又改變室 壓，在三個時間點同時改變兩個工藝參數(shù)。根據(jù)另一個實施方案，在改變 室壓之前和/或之后改變擱板溫度。
由于在商業(yè)的生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)的凍干設備中的無菌需要及裝載和 卸載方法的自動化，不可能將實時產(chǎn)物溫度傳感器引入到現(xiàn)代的商業(yè)規(guī)模 的凍干機中。因此，不可能監(jiān)控產(chǎn)物溫度且作為響應改變擱板溫度和/或室 壓以保持最佳的產(chǎn)物溫度分布圖。然而，可以利用數(shù)學模型以計算和/或驗 證對于特定物質(zhì)的設計的一次干燥周期。然后可以根據(jù)設計的一次干燥周 期程序設計商業(yè)規(guī)模或中試規(guī)模的凍干機以在一次干燥周期中通過在一個 或多個預定時間點進行預定數(shù)值的變化來改變擱板溫度和/或室壓，以優(yōu)化 對于所選物質(zhì)的一次干燥步驟。
在一次干燥周期期間，三個程序設計的參數(shù)-擱板溫度、室壓和時間 -產(chǎn)生所得的產(chǎn)物溫度分布圖。這些程序設計的參數(shù)也影響凍干機特性， 包括升華速率和從擱板到管瓶的傳熱速率和效率?？梢杂脦в袑崟r產(chǎn)物溫 度傳感器的實驗室規(guī)模的凍干機測量和/或計算優(yōu)化的工藝參數(shù)以對于所 選物質(zhì)的中試或商業(yè)規(guī)模的凍干建立設計的一次干燥周期。
根據(jù)一個實施方案，在生成實時工藝參數(shù)測量結果之前，可以確定所 選物質(zhì)的產(chǎn)物特性。示例性的產(chǎn)物特性包括產(chǎn)物水含量、液體產(chǎn)物密度、 冷凍產(chǎn)物密度和作為干燥產(chǎn)物高度函數(shù)的產(chǎn)物餅阻力。也可以定義管瓶特
13性。示例性的管瓶特性包括管瓶填充體積、管瓶幾何形狀和作為壓力的函 數(shù)的管瓶傳熱系數(shù)。也可以定義凍干室特性。示例性的凍干室特性包括從 凍干機壁或門到產(chǎn)物的熱輻射，也稱為邊緣效應。
由于知道一些或全部的上述產(chǎn)物特性、管瓶特性和/或室特性，用本領 域技術人員知道的方程式可以計算另外的凍干方法特性?？梢杂嬎愕氖纠?性的另外的特性包括在任何給定的時間穿過冷凍物質(zhì)層的熱流，升華的總 熱流，單個管瓶的升華速率，作為一次干燥時間的函數(shù)的升華速率，在升 華表面上的壓力，在周期中在不同的時間點的升華表面的溫度，在周期中 在不同時間點的升華水的量，在周期中在一次干燥的開始和在多個另外的 時間點的冷凍層的厚度(也描述為餅高度)和總的升華周期時間。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，在實驗室規(guī)^=莫的凍干機中在至少一個一次干燥 周期的期間，通過用實時產(chǎn)物溫度傳感器測量工藝參數(shù)和所選物質(zhì)的產(chǎn)物 特性建立設計的一次干燥周期，接著根據(jù)上面較詳細描述的數(shù)學模型優(yōu)化 工藝參數(shù)。在一次干燥步驟期間當物質(zhì)的產(chǎn)物溫度保持在物質(zhì)的目標溫度
或稍低于物質(zhì)的目標溫度大約1。C以內(nèi)時優(yōu)化一次干燥周期。
利用數(shù)學模型，對隨后周期創(chuàng)建產(chǎn)物溫度分布圖的估算，為對于所選 物質(zhì)在整個一次干燥步驟期間的工藝參數(shù)和產(chǎn)物特性的函數(shù)。利用產(chǎn)物溫 度分布圖估計和中試規(guī)^=莫或商業(yè)規(guī)模的凍干機的已知特性，包括管瓶傳熱 系數(shù)和邊^(qū)彖效應，可以^沒計用于有效地凍干所選物質(zhì)的中試規(guī)^莫或商業(yè)頭見
模的凍干機的 一次干燥周期。
根據(jù)一個實施方案，在至少一個一次干燥周期期間調(diào)整凍干機的室壓 到已知的壓力值并通過用數(shù)學模型優(yōu)化適當?shù)暮腿芜x地可調(diào)的擱板溫度建 立產(chǎn)物的溫度分布圖。根據(jù)另一個實施方案，在至少一個一次干燥周期期 間調(diào)整凍干機的擱板溫度到已知的溫度值并通過用數(shù)學模型優(yōu)化適當?shù)暮?任選地可調(diào)的室壓建立產(chǎn)物的溫度分布圖。根據(jù)進一步的實施方案，通過 用數(shù)學模型優(yōu)化適當?shù)暮腿芜x地可調(diào)的室壓和擱板溫度建立產(chǎn)物的溫度分 布圖，其中僅僅物質(zhì)和管瓶的產(chǎn)物特性已知。在升華期間在一小段時間期間從重量損失計算管瓶傳熱系數(shù)。可利用
下述方程式計算管瓶傳熱系數(shù) 方程式2
其中
Kv -從傳熱流體到管瓶中產(chǎn)物的傳熱系數(shù)； AHS-冰的升華熱；
△m-由于水升華的平均管瓶重量損失； S。ut-管瓶底的表面積；
△Tj-在i時間點產(chǎn)物和擱板之間的實際溫度梯度；和
tj-在冰的升華期間任何給定(記錄)的時間點。
根據(jù)一種示例性的凍干機，對三種尺寸的通常使用的管形瓶測量作為 室壓函數(shù)的管瓶傳熱系數(shù)，既作為中試規(guī)模凍干機的在中心的管瓶又作為 凍干機的在邊緣的管瓶。圖7是在示例性的中試凍干機中作為室壓函數(shù)的 示例性的管瓶傳熱系數(shù)的圖解說明。在示例性試驗的所有情況下，在商業(yè) 規(guī)模的中試凍干機中的傳熱系數(shù)較在實驗室規(guī)模凍干機中測量的傳熱系數(shù) 低。
通過輸入測量值到基于方程式1的數(shù)學模型建立示例性的設計的一次 干燥周期，其在上面更加詳細的描述。圖8是示例性的設計的一次干燥周 期的圖解說明。在商業(yè)規(guī)模的中試凍干機中基于設計的一次干燥周期預測 的產(chǎn)物溫度分布圖同在同 一所選物質(zhì)的實驗室規(guī)模的凍干期間測量得到的 產(chǎn)物溫度值一致，驗證了設計的一次干燥周期。
進一步用基于方程式1的數(shù)學模型估計在設計的一次千燥周期期間 方法偏差對產(chǎn)物溫度分布圖的影響以估計設計的 一次干燥周期的穩(wěn)健性。 圖9是在中試規(guī)模凍干機中對于5%蔗糖溶液在估計的產(chǎn)物溫度分布圖上 示例性的工藝變化的效果的圖解說明。根據(jù)示例性的實施方案，推定到邊緣管瓶的熱流量比到中央管瓶高2倍。假設物質(zhì)可耐受5。C的擱板溫度最 大偏差和20毫托的室壓最大偏差，兩種最壞的情況在圖9中說明。示例 性的估計的產(chǎn)物溫度分布圖表示為中央曲線。上部曲線說明示例性的邊緣 管瓶，其表明基本上高于目標溫度或崩塌溫度地干燥。下部曲線說明示例 性的中央管瓶，其表明在設計的一次干燥周期結束時未完成一次干燥步驟。 圖IO說明圖9中圖解說明的在中試規(guī)模凍千機中對于5%蔗糖溶液的示例 性的工藝變化的效果數(shù)據(jù)。
根據(jù)一個實施方案，在一次干燥步驟期間設計的一次干燥周期改變擱 板溫度至少一次。根據(jù)另一個實施方案，在一次干燥步驟期間設計的一次 干燥周期改變室壓至少一次。根據(jù)進一步的實施方案，在一次干燥步驟期 間設計的 一次干燥周期改變擱板溫度和室壓各至少 一次。
在另一方面，本發(fā)明涉及程序設計的商業(yè)規(guī)模的凍干機、中試規(guī)模的 凍干機或?qū)嶒炇乙?guī)模的凍干機以對所選物質(zhì)執(zhí)行設計的一次干燥周期。圖 11是根據(jù)本發(fā)明的闡述性實施方案的凍干機IO的圖示。
關于圖ll,根據(jù)一個實施方案，凍干機10適合于凍干在凍干室40中 的所選生物物質(zhì)或藥學物質(zhì)(未示出)且包含計算機可讀的介質(zhì)12、處理器 14、室壓模塊16和擱板溫度模塊18。計算機可讀的介質(zhì)12適于記錄設計 的一次干燥周期。處理器14與計算機可讀介質(zhì)12通過電通信22連接且適 于執(zhí)行設計的一次干燥周期。室壓模塊16與處理器14通過電通信24連接 且與凍干室40通過電通信28連接。室壓模塊16適于響應從處理器14接 收的指令改變凍干室40的壓力。擱板溫度模塊18與處理器14通過電通信 26連接且與凍干室40通過電通信30連接。擱板溫度模塊18適于響應從 處理器14接收的指令改變凍干室40的擱板溫度。
根據(jù)程序設計的凍干機的一個實施方案，程序設計凍干機以在一次干 燥步驟期間改變擱板溫度至少一次。根據(jù)另一個實施方案，程序設計凍干 機以在一次干燥步驟期間改變室壓至少一次。根據(jù)進一步的實施方案，程
序設計凍干機以在一次干燥步驟期間改變擱板溫度和室壓各至少 一次。 在不脫離本發(fā)明精神或基本特性下本發(fā)明可以以其它特定形式具體實現(xiàn)。因此目前的實施方案認為是闡述性的和非限制的，因此通過后附的權 利要求而不是通過上述描述表明的本發(fā)明的范圍，及所有進入到權利要求 的等同意義和范圍內(nèi)的變化因此意圖包括在其中。
權利要求
1. 用于凍干物質(zhì)的方法，包括根據(jù)設計的一次干燥周期在一次干燥步驟期間改變室壓和改變擱板溫度的步驟。
2. 權利要求1的方法，還包括基于物質(zhì)的產(chǎn)物溫度分布圖，對物質(zhì)產(chǎn) 生設計的一次干燥周期的步驟。
3. 權利要求2的方法，還包括基于物質(zhì)的餅阻力計算物質(zhì)的產(chǎn)物溫度 分布圖的步驟。
4. 權利要求2的方法，還包括基于管瓶傳熱系數(shù)計算物質(zhì)的產(chǎn)物溫度 分布圖的步驟。
5. 權利要求2的方法，其中利用在實驗室的、中試的或商業(yè)的凍干機 中進行的一次干燥步驟期間得到的產(chǎn)物溫度數(shù)據(jù)計算產(chǎn)物溫度分布圖。
6. 權利要求1-5中任一項所述的方法，其中設計的一次干燥周期保持 物質(zhì)的溫度在物質(zhì)的目標溫度或低于物質(zhì)的目標溫度。
7. 權利要求1-5中任一項所述的方法，其中設計的一次干燥周期保持 物質(zhì)的溫度在物質(zhì)的目標溫度大約15°C以內(nèi)。
8. 如權利要求7所述的方法，其中設計的一次干燥周期保持物質(zhì)的溫 度在物質(zhì)的目標溫度大約5°C以內(nèi)。
9. 權利要求1-8中任一項所述的方法，其中同時改變室壓和擱板溫度。
10. 權利要求1-9中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含生物物質(zhì)。
11. 權利要求1-10中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含藥學物質(zhì)。
12. 權利要求1-11中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含具有在溶液中 大約lmg/ml-150mg/ml范圍的蛋白質(zhì)濃度的溶質(zhì)。
13. 權利要求1-12中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含具有在溶液中 大約lmg/ml-50mg/ml范圍的蛋白質(zhì)濃度的溶質(zhì)。
14. 權利要求1-13中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含選自蔗糖、甘 氨酸、氯化鈉、乳糖和甘露糖醇的填充劑。
15. 權利要求1-14中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含選自蔗糖、海藻糖、精氨酸和山梨糖醇的穩(wěn)定劑。
16. 權利要求1-15中任一項所述的方法，其中物質(zhì)包含選自三羥曱基 氨基曱烷、組氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽和琥珀酸鹽的緩沖劑。
17. 權利要求1-16中任一項所述的方法，其中一次干燥步驟在商業(yè)規(guī) 才莫的凍干才幾中進行。
18. 權利要求1-16中任一項所述的方法，其中一次干燥步驟在中試規(guī)模的凍干機中進行。
19. 權利要求1-16中任一項所述的方法，其中一次干燥步驟在實驗室規(guī)模的凍干機中進行。
20. 用于凍干物質(zhì)的裝置，包括a) 適于記錄設計的一次干燥周期的計算機可讀的介質(zhì)；b) 與計算機可讀介質(zhì)電通信的并適于執(zhí)行設計的 一次干燥周期的處 理器；c) 與處理器電通信的并適于響應從處理器收到的指令改變凍干室壓 力的室壓模塊；和d) 與處理器電通信的并適于響應從處理器收到的指令改變凍干室的 擱板溫度的擱板溫度模塊。
全文摘要
用于優(yōu)化生物物質(zhì)和藥學物質(zhì)的凍干周期的一次干燥步驟的方法和裝置。一方面，本發(fā)明涉及用于凍干物質(zhì)的方法，包括基于物質(zhì)的產(chǎn)物溫度分布圖對于物質(zhì)計算設計的一次干燥周期和在一次干燥步驟期間根據(jù)設計的一次干燥周期既改變室壓又改變擱板溫度。在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)設計的一次干燥周期用于凍干物質(zhì)的裝置(10)，包含計算機可讀的介質(zhì)(12)、與計算機可讀介質(zhì)(12)電通信的處理器(14)、與處理器(14)電通信的室壓模塊(16)、以及與處理器(14)電通信的擱板溫度模塊(18)。
文檔編號F26B5/06GK101523143SQ200780037227
公開日2009年9月2日 申請日期2007年10月3日 優(yōu)先權日2006年10月3日
發(fā)明者N·沃恩, S·A·切薩洛夫 申請人:惠氏公司