八元環(huán)內(nèi)酯化合物的一種合成方法
【專利摘要】八元環(huán)內(nèi)酯化合物的一種合成方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，先將醇溶于無(wú)水二氯甲烷后與酰氯混合進(jìn)行反應(yīng)，取得丙二酸類化合物；再將丙二酸類化合物溶于無(wú)水二氯甲烷后與乙酸烯丙酯發(fā)生烯烴交叉偶聯(lián)反應(yīng)，取得乙酰氧基丙二酸類化合物；最后在醋酸鈀和三苯基膦的催化下，用無(wú)水N,N?二甲基甲酰胺做溶劑，將濃度為0.1M～0.3M的乙酰氧基丙二酸類化合物進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，取得八元環(huán)內(nèi)酯化合物。本工藝操作簡(jiǎn)單，需要將底物和催化劑簡(jiǎn)單混合，就可以得到八元環(huán)化合物。本工藝可以適用于不同產(chǎn)物的制備，如在八元環(huán)不同位置有酯基、砜基和甲基的產(chǎn)物。
【專利說(shuō)明】
八元環(huán)內(nèi)醋化合物的一種合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及八元環(huán)內(nèi)醋化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 八元環(huán)內(nèi)醋是自然界中一類重要的而且很有特點(diǎn)的雜環(huán)類化合物。在自然界中， 一些植物或者海洋微生物都會(huì)產(chǎn)生含有八元環(huán)內(nèi)醋結(jié)構(gòu)的化合物，并且其中大部分都具有 一定的生物活性。通過(guò)分析近年來(lái)國(guó)內(nèi)外運(yùn)方面的研究，人們發(fā)現(xiàn)一些海洋放線菌、海洋鏈 球菌代謝產(chǎn)生的一些含八元環(huán)內(nèi)醋結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性，并且從杏仁殼中提 取的含八元環(huán)內(nèi)醋結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)白血病腫瘤細(xì)胞有較為強(qiáng)烈的抑制作用。現(xiàn)如今，國(guó)內(nèi) 外的化學(xué)家、生物學(xué)家在研究抗癌藥物的時(shí)候，已將八元環(huán)內(nèi)醋作為重要的研究方向給予 重視。
[0003] 本文研究對(duì)象是一種具有順式雙鍵的八元環(huán)內(nèi)醋，其結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)在含有順式雙鍵八元環(huán)內(nèi)醋化合物的合成方法有如下： 1. 內(nèi)醋化反應(yīng)： 內(nèi)醋化反應(yīng)，是一類較為常見的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，是徑基跟同一分子的簇酸集團(tuán)在縮合 試劑的作用下發(fā)生脫水反應(yīng)并生成八元環(huán)內(nèi)醋的反應(yīng)。
[0004] 八元環(huán)的內(nèi)醋化反應(yīng)，在所有的內(nèi)醋化反應(yīng)中是最慢的，比六元環(huán)的內(nèi)醋化反應(yīng) 要慢20000倍(JACS, 1977，99，2591)，并且反應(yīng)的濃度要求很低，一般情況在0.001M左 右。并且，合成目標(biāo)產(chǎn)物的過(guò)程中還會(huì)伴有分子間內(nèi)醋化反應(yīng)的副產(chǎn)物。在此反應(yīng)中，需要 制備含有順式雙鍵的底物，通常下，此底物的制備需要多步反應(yīng)，并且比較困難。
[0005] 內(nèi)醋化反應(yīng)式如下：
2. 關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM): 締控復(fù)分解反應(yīng)，是指在含有貴金屬的締控交叉偶聯(lián)催化劑催化下碳碳雙鍵或碳碳皇 鍵切斷并重組的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，是目前比較常用的一種碳骨架改造手段?？蒞利用目 標(biāo)產(chǎn)物中的兩個(gè)雙鍵，從而使用化veyda-GriAbs第二代催化劑進(jìn)行關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)來(lái)得到 產(chǎn)物。但是該反應(yīng)有如下等缺點(diǎn)：容易產(chǎn)生16元環(huán)的二聚物或者多聚體，降低反應(yīng)的收率； 而且需要在高稀濃度（10-3Μ-10-5Μ)下反應(yīng);并且貴金屬，如釘，錠等，非常困難的從產(chǎn)物中 完全除去。
[0006] 關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)的反應(yīng)式如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提出一種操作簡(jiǎn)便、收率高、副產(chǎn)物少的鈕催化成環(huán)合成八元 環(huán)內(nèi)醋化合物的合成方法。
[000引本發(fā)明包括如下步驟： 1) 將醇溶于無(wú)水二氯甲燒后與酷氯混合進(jìn)行反應(yīng)，取得丙二酸類化合物； 2) 將丙二酸類化合物溶于無(wú)水二氯甲燒后與乙酸締丙醋發(fā)生締控交叉偶聯(lián)反應(yīng)，取得 乙酷氧基丙二酸類化合物； 3) 在醋酸鈕和Ξ苯基麟的催化下，用無(wú)水二甲基甲酯胺做溶劑，將濃度為0.1Μ~ 0.3M的乙酷氧基丙二酸類化合物進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，取得八元環(huán)內(nèi)醋化合物。
[0009] 本發(fā)明工藝有如下優(yōu)點(diǎn)： 1.本工藝要求的步驟3)中乙酷氧基丙二酸類化合物在進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)時(shí)的濃度范圍 為0.1M~0.3M，不需要非常稀的濃度，運(yùn)與傳統(tǒng)的內(nèi)醋化反應(yīng)和關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)要求極稀 的濃度形成鮮明對(duì)比。
[0010] 2.本工藝可W適用于不同產(chǎn)物的制備，如在八元環(huán)不同位置有醋基、諷基和甲基 的產(chǎn)物。
[0011] 3.本工藝操作簡(jiǎn)單，需要將底物和催化劑簡(jiǎn)單混合，就可W得到八元環(huán)化合物。
【具體實(shí)施方式】
[001^ -、實(shí)例1，合成（甲基（。-2-氧代3,4,7,8 -四氨-2H- oxocine-3-簇酸，操作工 藝流程如下： 步驟1)具體為： ①?gòu)暮嫦渲腥〕?00 mL潔凈燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入二氯甲燒 5mL W及甲基丙二酸氨1.0g(8.5mmo 1)，并在攬拌過(guò)程中加入一滴DMF，冰浴5分鐘后慢慢向 反應(yīng)瓶中加入草酷氯1.2g(9.4mmol)，撤去冰浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮得 到丙二酸甲醋酷氯。
[0013] ②從烘箱中取出100血圓底燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，加入二氯甲燒5血W 及3-下締-1-醇0.41g(5.7mmol)，攬拌狀態(tài)下加入二異丙基乙胺（DIEA)l .5 g (11.4mmol)，并冰浴5分鐘，慢慢加入上步中制取的丙二酸甲醋酷氯，反應(yīng)瓶中有大量白色 酸霧出現(xiàn)，室溫?cái)埌?小時(shí)，加入飽和碳酸氨鋼溶液5 mL水洗并用二氯甲燒溶液3 X 5 mL萃 取，取有機(jī)層用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮，得到粗品過(guò)柱分離，得到化合物下-3-締-1-基甲基丙 二酸1.9 g(產(chǎn)率79 %)，為無(wú)色液體。
[0014] 用核磁數(shù)據(jù)證明取得的化合物為下-3-締-1-基甲基丙二酸：1η醒R (600 MHz, CDCb) δ 5.79 (ddt, /= 17.0, 10.2, 6.7 Hz, IH), 5.13 (dd, /= 17.3, 1.6 Hz, IH), 5.10 (dd, /= 10.2, 1.5 Hz, IH), 4.22 (t, /= 6.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H)。
[0015] 步驟2)具體為:從烘箱中取出100 mL圓底燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，取二氯甲 燒5 mLW及Hoveyda-GriAbs第二代催化劑(服-2)0.09 g(0.14 mmol)加入到圓底燒瓶中， 攬拌五分鐘。取二氯甲燒2血、下-3-締-1-基甲基丙二酸0.3 g(l.7 mmol)W及乙酸締丙醋 0.5g巧.Immol)混合均勻后，慢慢加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。室溫下反應(yīng)6小時(shí)，過(guò)柱分離得到產(chǎn)物5- 甲基戊-3-締-1-基甲基丙二酸0.4 g(產(chǎn)率56 %)，為淡黃色色油狀物。
[0016] 怎 isomer:iH 醒R (600 MHz, CDCb) δ 5.77 - 5.71 (m, 1H), 5.70 - 5.64 (m, IH), 4.53 (dd, /= 6.0, 1.1 Hz, 2H), 4.21 (t, /= 6.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.43 (q, /= 6.6，1.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
[0017] 之 isomer (dia即ostic peaks only): 1h NMR (600 MHz, CDCI3) δ 4.64 - 4.62 (m, 2H), 2.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H)。
[0018] 步驟3)具體為:從烘箱中取出一支潔凈封管，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫。依次向封管 中加入二甲基甲酯胺3 mL、醋酸鈕12 mg(0.053 111111〇1)^及立苯基麟55 mg(0.21 mmol),常溫?cái)埌?0分鐘。向封管中加入5-甲基戊-3-締-1-基甲基丙二酸150 mg(0.61 mmo 1，0.2M)，并用2 mL DM巧中淋封管內(nèi)壁，確保原料完全加入到封管底部。加熱至90°C，并 恒溫反應(yīng)10小時(shí)。用5 mL乙酸乙醋萃取，并用3份5 mL飽和碳酸氨鋼溶液水洗，取有機(jī)層 用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾取有機(jī)溶液蒸發(fā)濃縮，得到粗品混合物，過(guò)柱分離得到（甲基( 2-氧代3,4,7,8 -四氨-2H- oxocine-3-簇酸(31 mg) W及它的六元環(huán)異構(gòu)體甲基-2-氧 代-4-乙締基四氨-2H-化喃-3-簇酸甲醋30mg，總產(chǎn)率為55 %，都為黃色液體。
[0019] (甲基（。-2-氧代3,4,7,8 -四氨-2 W - oxocine-3-簇酸：1η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.12 - 6.00 (m, IH), 5.80 (dt, /= 11.1, 7.9 Hz, IH), 4.76 - 4.67 (m, IH), 3.82 (dd, /= 6.2, 2.7 Hz, IH), 3.75 (s, 3H), 2.93 (ddd, /= 12.9, 9.8, 6.2 Hz, IH), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, IH), 1.71 - 1.61 (m, IH), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 0.92 (t, /= 7.2 Hz, 3H)。
[0020] (3種，4種）-甲基-2-氧代-4-乙締基四氨-2 W -化喃-3-簇酸甲醋：1h匪R (600 MHz, CDCI3) δ 5.72 (ddd, /= 17.4，10.4，7.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.45 (dt, /= 11.6, 4.7 Hz, IH), 4.39 (ddd, /= 11.5, 10.0, 3.8 Hz, IH), 3.79 (s, 2H), 3.38 (d, /= 10.4 Hz, IH), 3.10 - 3.02 (m, IH), 2.12 - 2.05 (m, 2H)。
[0021 ] 本例的反應(yīng)式如下：
二、實(shí)例2,合成(公-3-(叔下基基橫酷基)-3,4,7,8-四氨-2 oxocin-2-酬，具體操 作流程如下： 向500 mL圓底燒瓶中加入200 mL THF，2-甲基-2-丙硫醇26.2 mU20.96 g，0.23 mol),叔下醇鋼22.33 g(0.23 mol),將30 mL THF和漠乙酸甲醋21.5 mL (35.55 g，0.23 mol)倒入50 mL滴液漏斗中混合，向圓底燒瓶中滴加，反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后，有機(jī)相先用飽 和碳酸氨鋼溶液萃取，再用無(wú)水硫酸鋼干燥，抽濾，并旋蒸得到第一步粗產(chǎn)品2-(叔下硫基） 乙酸乙醋36.8g，收率98%。
[0022] 2-(叔下硫基）乙酸乙醋：1η NMR (600 MHz, CDC13) δ 3.74 (S, 3H), 3.31 (S, 2Η), 1.35 (s, 9Η)。
[0023] 向250血圓底燒瓶中加入150血DCM，加入第一步產(chǎn)物10 g(62 mmol),再加入間 氯過(guò)氧苯甲酸31.5 g( 155 mmol)，反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，得到的液體，用10%硫代硫 酸鋼溶液萃取Ξ次，再用飽和碳酸氨鋼萃取Ξ次。最后用無(wú)水硫酸鋼干燥，抽濾，并旋蒸得 到粗產(chǎn)品。取少量粗品，溶于乙酸乙醋中，進(jìn)行薄層色譜分析，將粗品裝樣過(guò)柱，處理得到第 二步產(chǎn)品甲基2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋7.8g，收率65%。
[0024] 甲基2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋：1h 醒R (600 MHz, CDC13) δ 3.98 (S，2H), 3.83 (s, 3Η), 1.46 (s, 9Η)。
[0025] 向lOOmL圓底燒瓶中加入8 mL IM NaOH，再加入第二步產(chǎn)品1.5 g(7.7 mmol),反 應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸萃取3次，收集水相，再用硫酸調(diào)節(jié)水相至pHl，用乙酸乙醋萃 取，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鋼干燥，旋蒸，得到白色固體產(chǎn)品2-(叔下基橫酷基）乙酸 l.〇3g，收率 74%。
[0026] 2-(叔下基橫酷基）乙酸:1η NMR (600 MHz, CDC13) δ 4.03 (S，1H)，1.50 (S， 甜)。
[0027] 步驟1)具體為： ①?gòu)暮嫦渲腥〕?50 mL潔凈燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入二氯甲燒 10 mLW及2-(叔下基橫酷基）乙酸756 mg(4.19 mmol),并在攬拌過(guò)程中加入一滴DMF，冰浴 5分鐘后慢慢向反應(yīng)瓶中加入草酷氯580 mg(4.57 mmol),撤去冰浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)，用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮得到2-(叔下基橫酷基)乙酷氯。
[002引②從烘箱中取出250 mL圓底燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，加入二氯甲燒10 mL W及化合物3-下締-1-醇200 mg(2.77 mmol),攬拌狀態(tài)下加入二異丙基乙胺(DIEA) 718 mg巧.54 mmo 1)，并冰浴5分鐘，慢慢加入上部中新制取的2-(叔下基橫酷基）乙酷氯，反 應(yīng)瓶中有大量白色酸霧出現(xiàn)，室溫?cái)埌?小時(shí)，加入飽和碳酸氨鋼溶液10 mL水洗并用3份， 10 mL/份二氯甲燒溶液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮，得到粗品過(guò)柱分離，得 到化合物下-3-締-1-基-2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋350mg，收率54%，為褐色液體。
[0029] 下-3-締-1-基-2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋：1η NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.78 (ddt, /= 17.0, 10.3, 6.7 Hz, IH), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 4.25 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
[0030] 步驟2)具體為:從烘箱中取出100 ml圓底燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，取二氯甲 燒4 mLW及Hoveyda-GriAbs第二代催化劑(服-2)33 mg(0.053 mmol)加入到圓底燒瓶中， 攬拌五分鐘。取二氯甲燒2 mU下-3-締-1-基-2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋250 mg(l.07 mmol)W及乙酸締丙醋321 mg(3.21 mmol)混合均勻后，慢慢加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。室溫下反應(yīng)6 小時(shí)，過(guò)柱分離得到產(chǎn)物5-甲基戊-3-締-1-基-2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋131mg，收率 40〇/〇,為褐色油狀物。怎 isomer: 1h 醒R (600 MHz, CDC13) δ 5.80 - 5.74 (m, 1H), 5.73 - 5.67 (m, IH), 4.54 (dd, /= 6.1, 1.1 Hz, 2H), 4.28 (td, /= 6.7, 1.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.48 (q, /= 6.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 之 isomer (diagnostic peaks only): 1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 4.64 (d, /= 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.54 (q, /= 6.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H). 〇
[0031] 步驟3)具體為:從烘箱中取出一支潔凈封管，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫。依次向封管 中加入二甲基甲酯胺1 mU醋酸鈕5.7 mg(0.026 mmol)W及Ξ苯基麟14 mg(0.052 mmol),常溫?cái)埌?0分鐘。向封管中加入物5-甲基戊-3-締-1-基-2-(叔下基橫酷基化酸乙 醋80 mg(0.26 mmol,0.3M)，并用1 mL DM巧中淋封管內(nèi)壁，確保原料完全加入到封管底部。 加熱至110 °C，并恒溫反應(yīng)10小時(shí)。用5 mL乙酸乙醋萃取，并用3X5 mL飽和碳酸氨鋼溶液 水洗，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾取有機(jī)溶液蒸發(fā)濃縮，得到粗品混合物，過(guò)柱分離 得到（。-3-(叔下基橫酷基)-3,4,7,8-四氨-2H- oxocin-2-酬53 mg，為無(wú)色固體狀W及 它的六元環(huán)異構(gòu)體(3S，4S)-3-(叔下基橫酷基)-4-乙締基四氨-2 //-化喃-2-酬(2 mg)為 無(wú)色液體狀，總產(chǎn)率為86 %。
[0032] (。-3-(叔下基橫酷基)-3,4,7,8-四氨-2 W - oxocin-2-酬：1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 6.00 - 5.94 (m, IH), 5.77 - 5.71 (m, IH), 4.60 (t, /= 11.5 Hz, IH), 4.28 - 4.22 (m, IH), 4.05 (dd, /= 12.3, 4.2 Hz, IH), 3.37 (q, /= 11.8 Hz, IH), 2.87 - 2.77 (m, IH), 2.62 (ddd, /= 11.3, 6.8, 4.3 Hz, IH), 2.13 (dd, J =14.3， 8.4 Hz, IH), 1.48 (s, 9H)。
[0033] (3S *，4S * )-3-(叔下基橫酷基）-4-乙締基四氨-2H-化喃-2-酬：1h醒R (400 MHz, CDCb) δ 5.80 (ddd, /= 17.4, 10.2, 7.3 Hz, IH), 5.22 - 5.15 (m, 2H), 4.38 (化，/= 11.4，4.7 Hz, IH), 4.16 - 4.14 (m, IH),4.05 - 4.03 (d, /= 4.2 Hz, IH), 3.61 - 3.54 (dddd, /= 8.7, 7.2, 5.1, 2.3 Hz, IH), 2.34 - 2.26 (dddd, /= 15.0，7.0，5.0，3.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
[0034] 本例的反應(yīng)式如下：
Ξ、實(shí)例3，合成(公-3-(叔下基橫酷基)-8-甲基3，4，7，8四氨-2H-〇xocin-2-酬，具體操 作流程如下： 步驟1)具體為： ①?gòu)暮嫦渲腥〕?50 mL潔凈燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入二氯甲燒 10 mLW及2-(叔下基橫酷基）乙酸4.00 g(22.2 mmol),并在攬拌過(guò)程中加入一滴DMF，冰浴 5分鐘后慢慢向反應(yīng)瓶中加入草酷氯3.10 g(24.4 mmol)，撤去冰浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)，用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮得到2-(叔下基橫酷基)乙酷氯。
[0035] ②從烘箱中取出250 mL圓底燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，加入二氯甲燒10 mL W及化合物4-戊締-2-醇1.27 g(14.8 mmol),攬拌狀態(tài)下加入二異丙基乙胺(DIEA) 3.83 g(29.6 mmol)，并冰浴5分鐘，慢慢加入上部中新制取的2-(叔下基橫酷基）乙酷氯，反 應(yīng)瓶中有大量白色酸霧出現(xiàn)，室溫?cái)埌?小時(shí)，加入飽和碳酸氨鋼溶液10 mL水洗并用二氯 甲燒溶液3 X 10 mL萃取，取有機(jī)層用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮，得到粗品過(guò)柱分離，得到化合物 戊-4-締-2-基-2-(叔下基橫酷基）醋2.23 g，收率40%，為褐色液體。iH NMR (400 MHz, CDCh) δ 5.87 - 5.65 (m, IH), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.06 - 5.02 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, /= 6.3 Hz, 3H)。
[0036] 步驟2)具體為:從烘箱中取出100 ml圓底燒瓶，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫，取二氯甲 燒10 mLW及Hoveyda-Grubbs第二代催化劑（HG-2)112 mg(0.179 mmol)加入到圓底燒瓶 中，攬拌五分鐘。取二氯甲燒5血、戊-4-締-2-基-2-(叔下基橫酷基)醋2.23 g(8.96 mmol) W及乙酸締丙醋2.69 g(26.9 mmol)混合均勻后，慢慢加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。室溫下反應(yīng)6小時(shí)， 過(guò)柱分離得到產(chǎn)物6-乙酷氧基己-4-締-2-基2-(叔下基橫酷基）乙酸乙醋1.18 g，收率41%， 為褐色油狀物。
[0037] 怎 isomer:iH 醒R (600 MHz, CDCb) δ 5.74 (dt, / = 14.9，7.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, IH), 5.06 (q, /= 6.3 Hz, IH), 4.52 (d, /= 6.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.45 - 2.39 (m, IH), 2.36 (t, /= 6.5 Hz, IH), 2.06 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (d, / = 6.3 Hz, 3H)。
[003引 之 isomer (diagnostic peaks only):IR NMR (600 MHz , CDC!3) δ 4.63 (d, J =5.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H)。
[0039] 步驟3)具體為:從烘箱中取出一支潔凈封管，氣氣狀態(tài)下冷卻至室溫。依次向封管 中加入二甲基甲酯胺8 mL、醋酸鈕21 mg(0.094 mmol)W及Ξ苯基麟98 mg(0.038 mmol),常溫?cái)埌?0分鐘。向封管中加入物6-乙酷氧基己-4-締-2-基2-(叔下基橫酷基）乙酸 乙醋300 mg(0.937 mmol,0.1M)，并用2 mL DM巧中淋封管內(nèi)壁，確保原料完全加入到封管底 部。加熱至110 °C，并恒溫反應(yīng)10小時(shí)。用10血乙酸乙醋萃取，并用3X10血飽和碳酸氨鋼 溶液水洗，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾取有機(jī)溶液蒸發(fā)濃縮，得到粗品混合物，過(guò)柱 分離得到（。-3-(叔下基橫酷基)-8-甲基3,4,7,8四氨-2 W -oxocin-2-酬116 mg，為無(wú)色 固體狀W及它的六元環(huán)異構(gòu)體(3S，4S)-3-(叔下基橫酷基)-6-甲基-4-乙締基四氨-2 // - 化喃-2-酬32 mg為無(wú)色液體狀，總產(chǎn)率為65 %。
[0040] (。-3-(叔下基橫酷基）-8-甲基3,4,7,8四氨-2 W-oxocin-2-酬：1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 5.91 (dddd, /= 11.1, 8.5, 7.3, 1.2 Hz, IH), 5.68 (dddd, / = 11.0，10.1，6.8，2.0 Hz, IH), 4.88 (dqd, /= 11.0，6.3，1.4 Hz, IH), 3.99 (dd, /= 12.4, 4.1 Hz, IH), 3.34 (tdd, /= 12.2, 10.1, 1.2 Hz, IH), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.11 (ddd, /= 14.1, 8.4, 1.4 Hz, IH), 1.45 (s, 9H), 1.42 (d, J =6.3 Hz, 3H)。
[0041] (3林，4林)-3-(叔下基橫酷基)-6-甲基-4-乙締基四氨-2 W -化喃-2-酬:1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 5.79 (ddd, /= 17.0，10.2，7.8 Hz, IH), 5.27 - 5.06 (m, 2H), 4.80 (ddd, /= 11.4, 6.2, 1.9 Hz, IH), 4.13 (d, /= 3.5 Hz, IH), 3.66 - 3.55 (m, IH), 2.21 (ddd, /= 14.2, 7.8, 1.9 Hz, IH), 1.53 (s, 9H), 1.42 (d, J =6.2 Hz, 3H)。
[0042] 本例的反應(yīng)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.八元環(huán)內(nèi)酯化合物的一種合成方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 將醇溶于無(wú)水二氯甲烷后與酰氯混合進(jìn)行反應(yīng)，取得丙二酸類化合物； 2) 將丙二酸類化合物溶于無(wú)水二氯甲烷后與乙酸烯丙酯發(fā)生烯烴交叉偶聯(lián)反應(yīng)，取得 乙酰氧基丙二酸類化合物； 3) 在醋酸鈀和三苯基膦的催化下，用無(wú)水見，二甲基甲酰胺做溶劑，將濃度為0.1M~ 0.3M的乙酰氧基丙二酸類化合物進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，取得八元環(huán)內(nèi)酯化合物。
【文檔編號(hào)】C07D309/30GK106083804SQ201610633884
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月5日 公開號(hào)201610633884.3, CN 106083804 A, CN 106083804A, CN 201610633884, CN-A-106083804, CN106083804 A, CN106083804A, CN201610633884, CN201610633884.3
【發(fā)明人】劉汝章, 管玲玲, 薛懷國(guó)
【申請(qǐng)人】揚(yáng)州大學(xué)