一種達(dá)卡他韋化合物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及達(dá)卡他韋的制備方法。首先，式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)制備式Ⅱ化合物，反應(yīng)路線如下：；然后，式Ⅱ化合物制備式Ⅰ化合物達(dá)卡他韋，反應(yīng)路線如下：。本發(fā)明公開(kāi)的制備方法獲得了一種達(dá)卡他韋的中間體化合物，該制備方法不同于原研廠家報(bào)道的制備方法，因而為達(dá)卡他韋的產(chǎn)業(yè)化提供了另一種可能。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種達(dá)卡他韋化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)卡他韋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)卡他韋（daclatasvir)是施貴寶公司研發(fā)的一種強(qiáng)效的泛基因型NS5A復(fù)制復(fù) 合體抑制劑，主要用于治療1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎（HCV)成人感染者。目前為止，達(dá) 卡他韋還未獲得FDA批準(zhǔn)上市，但已于2014-8-22在歐盟上市。
[0003] 在達(dá)卡他韋的美國(guó)物質(zhì)專(zhuān)利US8329159中公開(kāi)了如下的合成達(dá)卡他韋的路線：
〇
[0004] 近期，丙肝藥物的研究比較多，國(guó)際申請(qǐng)TO2012087976(
【申請(qǐng)人】：INTERMUNE，INC， 【公開(kāi)日】：2012-6-28)公開(kāi)了一種丙肝藥物的合成路線。如下：
[0005] 該丙肝藥物相比于達(dá)卡他韋多了一個(gè)乙基，在制備中間體的步驟中，需要用到強(qiáng) 堿碳酸銫，但即使這樣，由于手性碳上連接了一個(gè)乙基，也不會(huì)在反應(yīng)的過(guò)程中發(fā)生消旋 化。
[0006] 本發(fā)明在制備達(dá)卡他韋的過(guò)程中，所使用的原料相比于上述國(guó)際申請(qǐng)，連接手性 碳處少了一個(gè)乙基，如果像國(guó)際申請(qǐng)時(shí)一樣使用強(qiáng)堿，反應(yīng)很容易發(fā)生消旋化。這是在開(kāi)發(fā) 達(dá)卡他韋制備方法時(shí)面對(duì)的一大難題。
[0007] 而且，現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)論是使用強(qiáng)堿還是弱堿，僅只有原料的一邊參與反應(yīng)。如文獻(xiàn) J. Med. Chem. 2014，57，2058 - 2073中，使用鈉氫為堿，如恥2011146401中，使用三乙 胺為堿，均僅只有原料的一邊參與反應(yīng)，
所以說(shuō)這反應(yīng)程度的影響是開(kāi)發(fā)達(dá)卡他韋制備方法時(shí)面對(duì)的第二大難題。
[0008] 本發(fā)明提供的制備方法解決了這兩大難題，為達(dá)卡他韋的產(chǎn)業(yè)化提供了另一種可 行的路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案首先提供了達(dá)卡他韋的中間體式II化合物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0010] 本發(fā)明另一方面提供了該式II化合物的制備方法。由式III化合物與式IV化合物反 應(yīng)制備。反應(yīng)路線如下：
[0011] 所述反應(yīng)在弱堿的存在下進(jìn)行。所述弱堿為三乙胺，碳酸鉀，吡啶或N-甲基嗎啉。
[0012] 所述反應(yīng)溫度為40 °C ~80 °C，優(yōu)選50 °C ~60 °C。
[0013] 所述反應(yīng)催化劑為碘化鉀。
[0014] 所述反應(yīng)溶劑為甲苯，DMF，丙酮或乙腈。
[0015] 本發(fā)明再一方面提供了式II化合物制備達(dá)卡他韋的方法。反應(yīng)路線如下：
[0016] 具體為式II化合物與醋酸銨反應(yīng)制備式I化合物達(dá)卡他韋。
[0017] 本發(fā)明制備達(dá)卡他韋的方法也可使用一鍋法制備。即不分離式II化合物。反應(yīng)路 線如下：
[0018] 本發(fā)明制備達(dá)卡他韋的方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題。一是本發(fā)明制 備達(dá)卡他韋的路線相比于W02012087976,連接手性碳處少了一個(gè)乙基，如果簡(jiǎn)單按照 W02012087976的方法實(shí)施，將會(huì)發(fā)生消旋化影響反應(yīng)的進(jìn)行。而如果簡(jiǎn)單按照上述文獻(xiàn)J. Med. Chem. 2014，57，2058 - 2073中或國(guó)際申請(qǐng)TO2011146401中實(shí)施，對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)將會(huì)只 有一邊能參與反應(yīng)。本發(fā)明的技術(shù)方案克服了這兩大難題，為達(dá)卡他韋的制備提供了另一 種可行的路線。
[0019]
【具體實(shí)施方式】： 實(shí)施例1 : 將1. 5g式III化合物（1. Oeq)，3. 0g式IV化合物（2. 2eq)和30ml甲苯投入四口瓶中， 攪拌，投入3. 6g三乙胺（7. Oeq)，0? 08g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合 物完全反應(yīng)。降溫至20~30°C，投入4. 6g醋酸銨（12. Oeq)，升溫至110°C回流帶水，回流帶 水至反應(yīng)結(jié)束。蒸干溶劑，加入50ml二氯甲烷，再加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，分層。有 機(jī)相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶劑，得達(dá)卡他韋粗品3. 0g，重結(jié)晶得達(dá)卡他韋2. 0g，收率： 55. 6%，純度：95%。
[0020] 實(shí)施例2 : 將3. lg式III化合物（1. Oeq)，6. 0g式IV化合物（2. 2eq)和50ml丙酮投入四口瓶中， 攪拌，投入4. 2g碳酸鉀（3. Oeq)，0? 2g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合物 完全反應(yīng)。降溫至室溫，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液，減壓濃縮至干，加入50ml乙酸乙 酯，50ml水，分層，有機(jī)層用保護(hù)碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶 劑，得式II化合物6. lg，收率：78. 4%，純度：90%。
[0021] 實(shí)施例3: 將3. lg式III化合物（1. Oeq)，6. 0g式IV化合物（2. 2eq)和50mlDMF投入四口瓶中， 攪拌，投入4. 2g碳酸鉀（3. Oeq)，0? 2g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合物 完全反應(yīng)。降溫至室溫，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液，減壓濃縮至干，加入50ml乙酸乙 酯，50ml水，分層，有機(jī)層用保護(hù)碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶 劑，得式II化合物6. lg，收率：78. 4%，純度：90%。
[0022] 實(shí)施例4 : 將1. 5g式III化合物（1. Oeq)，3. 0g式IV化合物（2. 2eq)和30ml乙腈投入四口瓶中， 攪拌，投入3. 6g三乙胺（7. Oeq)，0? 08g碘化鉀（0? leq)，升溫至50~60°C，保溫至式III化合 物完全反應(yīng)。降溫至室溫，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液，減壓濃縮至干，加入50ml乙酸 乙酯，50ml水，分層，有機(jī)層用保護(hù)碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干 溶劑，得式II化合物6. lg，收率：78. 4%，純度：90%。
[0023] 實(shí)施例5 : 將6. lg式II化合物，9. 3g醋酸銨（15. Oeq)和50ml甲苯投入四口瓶中，升溫至110°C 回流帶水，回流帶水至反應(yīng)結(jié)束。蒸干溶劑，加入50ml二氯甲烷，再加入50m水，分層。有 機(jī)相用硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶劑，得達(dá)卡他韋粗品5. 5g，重結(jié)晶得達(dá)卡他韋3. 9g，收率： 74. 9%，純度：95%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種達(dá)卡他韋中間體式II化合物，結(jié)構(gòu)式如下：2. -種達(dá)卡他韋中間體式II化合物的制備方法，其特征在于，由式III化合物與式IV化 合物在弱堿條件下反應(yīng)制備，3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述弱堿為=乙胺，碳酸鐘，化晚或 N-甲基嗎嘟。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)中加入了催化劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為艦化鐘。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑為甲苯，DMF，丙酬或 乙臘。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為40°C~80°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求2, 4或5所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑與式III化合物的摩 爾比為1:1。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式II化合物進(jìn)一步與醋酸錠反 應(yīng)制備達(dá)卡他韋式I化合物，10. -種達(dá)卡他韋式I化合物的制備方法，其特征在于，由式III化合物與式IV化合物制 備式經(jīng)II化合物后不分離經(jīng)一鍋法制備，
【文檔編號(hào)】C07K5/062GK106032388SQ201510105987
【公開(kāi)日】2016年10月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月11日
【發(fā)明人】錢(qián)靈鋒, 朱國(guó)良, 蔡亞祥, 曹斌, 葉建國(guó), 林荊鑫, 許營(yíng)洲
【申請(qǐng)人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司