一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種環(huán)氧合酶?2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法，該制備方法包括以下步驟：在二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1?苯基?2?(4?磺酸基苯基)?2?乙?；彝c乙酸銨進行接觸反應，反應結(jié)束后，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)異惡唑。本發(fā)明的制備帕瑞昔布中間體的方法步驟簡單、條件溫和并且收率高。
【專利說明】
一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布鈉(Parecoxib Sodium)是可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環(huán)氧合酶-2 抑制劑，該抑制劑由Pharmacia公司研發(fā)，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布鈉 的化學名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，具體結(jié)構(gòu)如 下：
[0004]目前，關(guān)于帕瑞昔布(鈉）的合成方法研究較多，但是基本都是以5-甲基_3,4_二苯 基異惡唑為關(guān)鍵中間體來進行制備帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公開了一種帕瑞昔布 的制備方法，該方法以二苯乙酮為起始原料，先與四氫吡咯反應，然后經(jīng)乙?；⑴c鹽酸羥 胺環(huán)合反應、消去脫水得到中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑，中間體5-甲基-3，4-二苯基 異惡唑璜酰化、氨化反應以及酰胺化得到得到帕瑞昔布鈉。該方法具體工藝過程如下：
[0006] 上述方法中，中間體5-甲基_3,4_二苯基異惡唑生成反應步驟復雜，先經(jīng)過環(huán)合步 驟，然后在經(jīng)過消去脫水才能得到，而環(huán)合步驟中，乙酰基氧也會參與羥胺反應生成副產(chǎn) 物;另外，消去步驟采用三氟乙酸體系脫水，對設(shè)備要求高，氟化物也會造成環(huán)境污染。盡管 該方法公開了已有十余年，如何提高中間體5-甲基_3,4_二苯基異惡唑的收率仍然是制備 帕瑞昔布(鈉)的關(guān)鍵。因此，本領(lǐng)域亟需一種方法簡單、條件溫和并且收率高的制備帕瑞昔 布中間體的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備帕瑞昔布中間體的方法中的缺陷，提供一種適 合步驟簡單、條件溫和并且收率高的制備帕瑞昔布中間體的方法。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1-苯基-2-(4-磺酸 基苯基)-2_乙酰基乙酮與乙酸銨進行反應，能夠在溫和條件下快速合成5-甲基-3，4_二苯 基異惡唑，并且該反應處理簡單，收率也大大提高。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:在 二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_乙?；彝c乙酸銨進行接 觸反應，反應結(jié)束后，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基_3,4_二苯基異惡 唑。
[0010] 在本發(fā)明中，各反應物的投量，特別是二乙酸碘苯和碘化鉀的量能夠影響反應得 程度以及反應效率，優(yōu)選地，1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_乙酰基乙酮與乙酸銨、二乙酸碘 苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:3~8:0.3~0.8:0.4~0.6。當二乙酸碘苯以及碘化鉀量過大 時，容易產(chǎn)生甲基碘化的副產(chǎn)物，而用量過少又會使得反應程度不高。
[0011] 進一步優(yōu)選情況下，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2_乙?；彝c乙酸銨、二乙酸 碘苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:3~5:0.6~0.7:0.4~0.5。
[0012] 在本發(fā)明中，反應溫度除了會影響反應的效率，還會影響反應的方向，例如，溫度 過高時，甲基碘化副產(chǎn)物會增加，碘化副產(chǎn)物由于與目標產(chǎn)物結(jié)構(gòu)接近，分離難度極大，優(yōu) 選地，所述接觸反應在70~85 °C進行。
[0013] 本發(fā)明的方法制備的帕瑞昔布中間體，可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成帕瑞昔 布，例如與氯磺酸生成伐地昔布，再與氨水反應生成磺酸氨，最后與丙酸酐反應得到帕瑞昔 布。
[0014] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0015] 本發(fā)明制備帕瑞昔布中間體的方法的具體路線如下：
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備帕瑞昔布中間體5-甲基-3-苯基-4-(4_ 磺酸基苯基)異惡唑的方法，反應步驟簡單，反應收率大大提高，條件溫和，特別適合工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
[0020] 實施例1
[0021] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢30 ? 8g(400mmol)、二乙酸鵬苯19 ? 3g(60mmol)、鵬化鐘 6.6g(40mmol)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，75°C進行接觸反應1小時，反應結(jié)束后， 有機相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔布中 間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑27.5g，收率為87.3 %，純度99.60 %。
[0022] 實施例2
[0023] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢38 ? 5g(500mmol)、二乙酸鵬苯22 ? 5g(70mmol)、鵬化鐘 9.9g (60mmo 1)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，80 °C進行接觸反應1小時，反應結(jié)束后， 有機相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔布中 間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑27.4g，收率為86.8%，純度99.71 %。
[0024] 實施例3
[0025] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢38 ? 5g(500mmol)、二乙酸鵬苯19 ? 3g(60mmol)、鵬化鐘 6.6g(40mmol)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，85°C進行接觸反應0.5小時，反應結(jié)束 后，有機相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔 布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑26.5g，收率為84.5 %，純度99.33 %。
[0026] 實施例4
[0027] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢30 ? 8g(400mmol)、二乙酸鵬苯25 ? 8g(80mmol)、鵬化鐘 11.6g (70mmo 1)加入到裝有150ml二氯甲烷的燒瓶中，80 °C進行接觸反應1小時，反應結(jié)束 后，有機相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔 布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑25.6g，收率為81.1 %，純度99.79%。
[0028] 實施例5
[0029] -種制備帕瑞昔布中間體的方法，該方法包括:將1-苯基-2-(4_磺酸基苯基)_2_ 乙醜基乙酬29 ? lg( lOOmmol)、乙酸錢53 ? 9g(700mmol)、二乙酸鵬苯16 ? lg(50mmol)、鵬化鐘 11.6g(70mmol)加入到裝有130ml二氯甲烷的燒瓶中，70°C進行接觸反應2小時，反應結(jié)束 后，有機相濃縮、水洗、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得帕瑞昔 布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑25.3g，收率為80.3 %，純度99.67 %。
[0030] 實施例6
[0031 ]如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，二乙酸碘苯的使用量為 3.2g( lOmmol)，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑22.8g，收率為72.4%，純度 99.39%〇 [0032] 實施例7
[0033] 如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，碘化鉀的使用量為3.3g (20mmol)，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3,4-二苯基異惡唑23.2g，收率為73.7%，純度 99.41%〇
[0034] 實施例8
[0035] 如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，碘化鉀的使用量為 16.6g(100mmol)，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑24. lg，收率為76.6%，純 度98.38%，其中含有碘化副產(chǎn)物5-碘甲基-3,4-二苯基異惡唑1.27 %。
[0036] 實施例9
[0037] 如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，接觸反應得溫度為95 °C，則得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑23.4g，收率為73.4%，純度97.86%，其 中含有碘化副產(chǎn)物5-碘甲基-3，4_二苯基異惡唑1.52%。
[0038] 實施例10
[0039] 如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，接觸反應得溫度為50 °C，監(jiān)測發(fā)現(xiàn)反應慢，將反應時間延長至5小時，得帕瑞昔布中間體5-甲基_3,4_二苯基異惡 唑23 ? 4g，收率為74 ? 2 %，純度98 ? 70 %。
[0040] 對比例1
[0041 ]如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，不加入碘化鉀，則得帕 瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑10.7g，收率為34.0 %，純度97.98 %。
[0042] 對比例2
[0043]如實施例1中的制備帕瑞昔布中間體的方法，所不同的是，不加入二乙酸碘苯，則 得帕瑞昔布中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑10.3g，收率為32.7%，純度99.33%。
[0044]以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0045]另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1. 一種環(huán)氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布中間體的制備方法，其特征在于，該制備方法包括 以下步驟:在二乙酸碘苯和碘化鉀存在下，將1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮與 乙酸銨進行接觸反應，反應結(jié)束后，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡挫。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基 乙酮與乙酸銨、二乙酸碘苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:4~7:0.5~0.8:0.4~0.7。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的制備方法，其特征在于，1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰 基乙酮與乙酸銨、二乙酸碘苯、碘化鉀的用量摩爾比為1:4~5:0.6~0.7:0.4~0.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于，接觸反應在70~85 °C進行。
【文檔編號】C07D261/08GK105968065SQ201610352395
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】王曉岳
【申請人】王曉岳