季膦鹽型抗菌單體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式的季膦鹽型抗菌單體及其制備方法。該單體的一端為抗菌基團(tuán)——季膦鹽基團(tuán)，另一端為可聚合基團(tuán)——丙烯酸酯基團(tuán)，中間鏈段為烷基鏈段。可聚合基團(tuán)使得該單體可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)的方式鍵接至牙科修復(fù)材料上，賦予其長(zhǎng)期抗菌性能。本發(fā)明還涉及采用該季膦鹽抗菌單體作為聚合單體聚合而成的聚合物材料，以及包含該聚合物材料的牙科修復(fù)材料。
【專利說(shuō)明】
季麟鹽型抗菌單體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于牙科修復(fù)材料的季膦鹽型抗菌單體及其制備方法。本發(fā)明還涉及 采用該季膦鹽抗菌單體作為聚合單體聚合而成的聚合物材料，以及包含該聚合物材料的牙 科修復(fù)材料。
【背景技術(shù)】
[0002] 高分子材料以其良好的化學(xué)性能、物理機(jī)械性能、生物相容性以及易操作性等在 口腔醫(yī)學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。其中，復(fù)合樹(shù)脂、粘接劑和基托等廣泛應(yīng)用于齲病預(yù)防、修 復(fù)牙體牙列缺損和改善牙齒顏色和外觀。但是，固化后的樹(shù)脂基口腔材料中無(wú)法避免內(nèi)部 含少量未聚合的單體，殘余單體的揮發(fā)或溶出致使材料表面粗糙，有微孔。因此，樹(shù)脂基口 腔材料同其它修復(fù)材料相比，更易被細(xì)菌感染，導(dǎo)致修復(fù)失敗，甚至發(fā)生其他口腔疾病如義 齒性口腔炎等。
[0003] 改善樹(shù)脂基口腔材料的抗菌性能一直是學(xué)者研究的重點(diǎn)，通過(guò)在材料中引入抗菌 物質(zhì)從而使粘附的細(xì)菌失活，可防止細(xì)菌感染。目前抗菌物質(zhì)主要分為三類:抗菌藥物、無(wú) 機(jī)抗菌劑和有機(jī)抗菌劑。
[0004] 例如，中國(guó)專利CN103285028記載了采用醋酸氯已定、葡萄糖酸氯已定、聚六亞甲 基胍或苯扎溴銨等抗菌藥物。但是，抗菌藥物的溶出使材料的結(jié)構(gòu)受到破壞，導(dǎo)致化學(xué)性 能、物理機(jī)械性能顯著下降，而且抗菌藥物的溶出具有"突釋效應(yīng)"，抗菌持久性不足。
[0005] 無(wú)機(jī)抗菌劑主要為金屬及其化合物，其中銀系抗菌劑如載銀沸石以其良好的抗菌 性能和生物安全性廣泛用于口腔醫(yī)學(xué)的組織調(diào)節(jié)劑、丙烯酸樹(shù)脂和漱口水等。通過(guò)與活性 基團(tuán)如巰基鍵合或置換金屬離子輔基等方式使微生物的生命活性物質(zhì)失活而起抗菌作用。 據(jù)中國(guó)專利CN1977787記載，通過(guò)添加納米銀，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠球菌 等抗菌率均超過(guò)99%。中國(guó)專利CN101239024同樣在粘結(jié)劑中添加了納米銀起到抗菌效 果。但是，載銀無(wú)機(jī)抗菌劑分散性較差，難以均勻加入口腔材料中，色澤穩(wěn)定性也有待進(jìn)一 步提高。而且也有研究表明，雖然含銀硅鋁酸鹽對(duì)口腔常見(jiàn)細(xì)菌有良好的抗菌效果，但是加 入樹(shù)脂材料中后并沒(méi)有表現(xiàn)出良好的抗菌性能。
[0006] 含氮陽(yáng)離子型有機(jī)抗菌劑如烷基季銨鹽、吡啶鹽和咪唑鹽等具有廣譜的抗菌功 能，主要是與細(xì)菌和霉菌的細(xì)胞膜表面的陰離子相結(jié)合，或與巰基反應(yīng)，破壞蛋白質(zhì)和細(xì)胞 膜的合成系統(tǒng)，從而抑制細(xì)菌和霉菌的繁殖。此類抗菌劑的特點(diǎn)是物理抗菌，具有持久性和 可恢復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。中國(guó)專利CN102807510中制備的抗菌性甲基丙烯酸酯單體，含有季銨鹽結(jié) 構(gòu)和氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，可以作為牙科修復(fù)材料中的抗菌組分。該單體具有甲基丙烯酸酯基 團(tuán)和季銨鹽結(jié)構(gòu)，因此該單體不僅本身具有抗菌活性，也可以賦予與其它單體共聚時(shí)聚合 產(chǎn)物以抗菌性。中國(guó)專利CN101199449公開(kāi)了一類季銨鹽型抗菌單體在牙科抗菌修復(fù)材料 的應(yīng)用，是將一類季銨鹽型抗菌單體鍵接至牙科樹(shù)脂基材料中，賦予牙科樹(shù)脂基材料以抗 菌性能。其結(jié)構(gòu)通式中一端為單體雙酚A-甲基丙烯酸縮水甘油酯、氨基甲酸酯雙甲基丙烯 酸酯或稀釋單體雙甲基丙烯酸二縮三乙二醇酯分子結(jié)構(gòu)中共同的聚合基團(tuán)-甲基丙烯酸酯 基團(tuán)，另一端為具有抗菌作用的功能基團(tuán)，包括荷正電的N+和位于側(cè)鏈的苯環(huán)、間氯苯環(huán)或 長(zhǎng)鏈烷基，如甲基丙烯酰氧乙基-芐基-二甲基氯化銨，甲基丙烯酰氧乙基-正十六烷基-二 甲基氯化銨等。但也有研究發(fā)現(xiàn)有些細(xì)菌對(duì)氮陽(yáng)離子型有機(jī)抗菌劑具有抗藥性。
[0007] 除了季銨鹽有機(jī)抗菌劑外，季膦鹽也是抗菌劑研究的新方向之一。從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái) 看，磷原子比氮原子的離子半徑大、極化作用強(qiáng)，使得季膦鹽更容易吸附帶負(fù)電荷的菌體， 同時(shí)由于磷元素在元素周期表中位于氮元素的下方，磷比氮有更弱的電負(fù)性。此外，季膦鹽 分子結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，與一般的氧化劑和還原劑以及酸、堿都不易發(fā)生反應(yīng)，可在pH = 2~12 的酸堿度范圍內(nèi)使用，而季銨鹽只有在pH=9左右時(shí)效果才最佳。然而，相對(duì)于季銨鹽，季膦 鹽的研究目前還處于起步階段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種用于牙科修復(fù)材料的季膦鹽抗 菌單體及其制備方法。
[0009] -方面，本發(fā)明提供一種季膦鹽抗菌單體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0010]
r\4.
[0011] 該結(jié)構(gòu)中一端為抗菌基團(tuán)一一季膦鹽基團(tuán)，另一端為可聚合基團(tuán)一一丙烯酸酯基 團(tuán)，中間鏈段為烷基鏈段。
[0012] 在根據(jù)本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體中，R2、R3、R4可以為相同的基團(tuán)也可以為不同的 基團(tuán)，優(yōu)選相同的基團(tuán)。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實(shí)施方案，Ri選自氫和烷基，優(yōu)選&至〇5 的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選甲基。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實(shí)施方案，R2、R3、R4彼此獨(dú)立地選自氫、 烷基和芐基，優(yōu)選&至〇5的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選正丁基。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實(shí)施方案，中間烷基鏈段為n = 2~16的 烷基鏈段，優(yōu)選η = 6~14，更優(yōu)選η = 8~12。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體的一種優(yōu)選實(shí)施方案，X選自Cl、Br和I，優(yōu)選C1和 Br，更優(yōu)選Br。
[0017] 另一方面，本發(fā)明提供一種下式的季膦鹽抗菌單體的制備方法，
[0018]
[0019]該方法包括使多烷基膦與丙烯酸鹵代酯在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)，反應(yīng)式如下：
[0020]
[0021 ]根據(jù)本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實(shí)施方案，該方法包括以下步驟:在裝有溫度 計(jì)、攪拌器的四口瓶中加入溶劑、多烷基膦、丙烯酸鹵代酯，在惰性氣體保護(hù)下加熱至回流； 將反應(yīng)物用溶劑例如醚類溶解分散，然后結(jié)晶和重結(jié)晶，得產(chǎn)物。
[0022] 在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，多烷基膦和丙烯酸鹵代酯的用量摩爾比可以為1: 0.8 ~1.2,優(yōu)選 1:1。
[0023] 在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，R2、R3、R4可以為相同的基團(tuán)也可以為不同的基團(tuán)，優(yōu) 選相同的基團(tuán)。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實(shí)施方案，R2、R3、R4彼此獨(dú)立地選自氫、烷基和 芐基，優(yōu)選&至〇5的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選正丁基。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實(shí)施方案，心為氫或者烷基，優(yōu)選&至〇5的直鏈 或支化烷基，更優(yōu)選甲基。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實(shí)施方案，丙烯酸鹵代酯中鹵素選自Cl、Br和 1，優(yōu)選(：1和階，更優(yōu)選階。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的制備方法的一種優(yōu)選實(shí)施方案，中間烷基鏈段為n = 2~16的烷基鏈 段，優(yōu)選n = 6~14,更優(yōu)選n = 8~12。
[0028] 另一方面，本發(fā)明提供一種聚合物材料，其采用本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體作為聚 合單體聚合而成。該聚合物材料可以是均聚物或者共聚物，可以包含除本發(fā)明的季膦鹽抗 菌單體以外的單體。該聚合物材料的制備可以采用聚合物領(lǐng)域的常規(guī)聚合方法。
[0029]另一方面，本發(fā)明提供一種牙科修復(fù)材料，其包含根據(jù)本發(fā)明的聚合物材料。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的季膦鹽抗菌單體具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0031] 1)可以通過(guò)化學(xué)交聯(lián)的方式結(jié)合到牙科材料中，不會(huì)因?yàn)樵谕僖褐械娜艹霎a(chǎn)生化 學(xué)傷害以及失去抗菌活性；
[0032] 2)膦鹽比銨鹽的抗菌性能高2個(gè)數(shù)量級(jí)；
[0033] 3)膦鹽分子結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，可在pH=2~12的酸堿度范圍內(nèi)使用，而季銨鹽只有在 pH=9左右時(shí)效果才最佳。
【附圖說(shuō)明】
[0034]圖1是實(shí)施例1制備的甲基丙烯酰氧十二烷基溴三丁基膦的核磁共振譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0036]實(shí)施例1甲基丙烯酰氧十二烷基溴三丁基膦(單體1)
[0037] 1)將22g十二溴醇加入到1000ml單口燒瓶中，加入250ml二氯丙烷和16.5g的三乙 胺，攪拌下滴加14.76g甲基丙烯酰氯。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，體系分別 用水和飽和碳酸鈉以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，層析分離。得甲 基丙烯酸十二溴醇酯19.5g，產(chǎn)率73%。
[0038] 2)將甲基丙烯酸十二溴醇酯7.6g加入到250ml單口燒瓶中，加入100ml乙腈和2.3g 三丁基膦，回流下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，體系濃縮，層析分離。得鹽3.631g，產(chǎn)率59.2%。
[0039] 3)核磁譜圖如圖1所示。
[0040] MMR(500MHz，d6-DMS0):S0.92(t，J = 8.0Hz，9H)，1.26-1.29(m，15H)，1.36-1.50(m,15H),1.57-1.63(m,2H),1.88(s,3H),2.16-2.24(m,8H),4.08(t,J=8.0Hz,2H), 5.67(t ,J = 2.0Hz,lH),6.01(s,lH).
[0041] 實(shí)施例2甲基丙烯酰氧八烷基溴三丁基膦(單體2)
[0042] 1)將20g八溴醇加入到1000ml單口燒瓶中，加入250ml二氯丙烷和17.7g的三乙胺， 攪拌下滴加16.65g甲基丙烯酰氯。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，體系分別用水 和飽和碳酸鈉以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，層析分離。得甲基丙 烯酸八溴醇酯18.4g，產(chǎn)率76%。
[0043] 2)將甲基丙烯酸八溴醇酯6.9g加入到250ml單口燒瓶中，加入100ml乙腈和2.4g三 丁基膦，回流下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，體系濃縮，層析分離。得鹽4.654g，產(chǎn)率62.7%。 [0044]實(shí)施例3甲基丙烯酰氧十烷基氯三丙基膦(單體3)
[0045] 1)將23g十氯醇加入到1000ml單口燒瓶中，加入250ml二氯丙烷和15.9g的三乙胺， 攪拌下滴加18.76g甲基丙烯酰氯。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，體系分別用水 和飽和碳酸鈉以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，層析分離。得甲基丙 烯酸十氯醇酯17.9g，產(chǎn)率68 %。
[0046] 2)將甲基丙烯酸十氯醇酯6.5g加入到250ml單口燒瓶中，加入100ml乙腈和2. lg三 丙基膦，回流下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，體系濃縮，層析分離。得鹽3.724g，產(chǎn)率60.1%。 [0047]實(shí)施例4三種季膦鹽單體對(duì)常見(jiàn)口腔致病菌的抗菌活性實(shí)驗(yàn)
[0048] 采用變形鏈球菌和白色念珠菌進(jìn)行抗菌性能評(píng)價(jià)。選取這兩種細(xì)菌的原因：（a)作 為口腔生物膜的主要組成和致病菌，具有代表性；（b)利用這兩種細(xì)菌進(jìn)行材料抗菌性能評(píng) 價(jià)的操作簡(jiǎn)便、技術(shù)成熟。
[0049] 以甲基丙烯酰氧十二烷基溴三丁基膦為例，抗菌單體的最低抑菌濃度(MIC)和最 低殺菌濃度(MBC)測(cè)試過(guò)程如下：
[0050] 以腦心浸液培養(yǎng)基(BHI)為溶劑，配制一定濃度的抗菌單體溶液。初始濃度確定為 1 .Omg/ml，連續(xù)倍比稀釋備用。實(shí)驗(yàn)菌株隔夜培養(yǎng)后調(diào)整菌液濃度至1 X 107CFU/mL。每個(gè)試 管中加入抗菌單體溶液lml、菌液100μΙ。變形鏈球菌培養(yǎng)管置于37 °C、5 % C02、5 %N2培養(yǎng)箱 中培養(yǎng)24~48h。白色念珠菌培養(yǎng)管置于37°C空氣培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18~24h。試管內(nèi)液體清亮 的抗菌單體最低濃度為該抗菌單體的最低抑菌濃度(MIC)。接種環(huán)挑取清亮試管中的培養(yǎng) 物，劃線接種于BHI瓊脂平板上，孵育48h，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗菌單體濃度為該抗菌單體的 最低殺菌濃度(MBC)。
[0051] 以目前已經(jīng)商品化的甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶 (Methacryloyloxydodecylpyridinium bromide，MDPB)為對(duì)照，幾種單體的抗菌性能如表 1 所示：
[0052] 表1單體的最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種季麟鹽抗菌單體，其結(jié)構(gòu)通式如下： 該結(jié)構(gòu)中一端/|,。^..^,\^化-^-丙締酸醋基團(tuán)， 中間鏈段為烷基鏈段。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于瓜選自氨和烷基，優(yōu)選Cl至C6的直鏈 或支化烷基，更優(yōu)選甲基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，R2、R3、R4為相同的基團(tuán)或不同的基 團(tuán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，R2、R3、R4彼此獨(dú)立地選自氨、烷基和 芐基，優(yōu)選Cl至C6的直鏈或支化烷基，更優(yōu)選正下基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，X選自CU化和I，優(yōu)選Cl和化，更優(yōu) 選化。6. 根據(jù)權(quán)利要求1的季麟鹽抗菌單體，其特征在于，n = 2~16,優(yōu)選n = 6~14，更優(yōu)選n =8 ~12。7. 權(quán)利要求1至6之一的季麟鹽抗菌單體的制備方法，其特征在于使多烷基麟與丙締酸 面代醋在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)，反應(yīng)式如下：8. 根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，在裝有溫度計(jì)、攬拌器的四口瓶中加入溶 劑、多烷基麟、丙締酸面代醋，在惰性氣體保護(hù)下加熱至回流;將反應(yīng)物用溶劑例如酸類溶 解分散，然后結(jié)晶和重結(jié)晶，得產(chǎn)物;其中多烷基麟和丙締酸面代醋的用量摩爾比為1:0.8 ~1.2,優(yōu)選1:1。9. 一種聚合物材料，其采用權(quán)利要求1至6之一的季麟鹽抗菌單體作為聚合單體聚合而 成。10. -種牙科修復(fù)材料，其包含權(quán)利要求9的聚合物材料。
【文檔編號(hào)】C07F9/54GK105906664SQ201610073376
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年2月2日
【發(fā)明人】徐永祥, 林紅, 袁慎坡, 韓建民
【申請(qǐng)人】北京大學(xué)口腔醫(yī)院