-正〇)*100。每個(gè)化合物每個(gè)濃度測(cè)定兩個(gè)復(fù)孔。測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明實(shí)施 例中所公開的化合物對(duì)Afo- 42自身誘導(dǎo)的聚集均具有顯著抑制作用，其IC5Q為Ο.ΙμΜ~20μΜ， 抑制率60-95%，而陽(yáng)性對(duì)照藥物一一姜黃素和阿魏酸在25μΜ濃度下對(duì)Afo-4 2自身誘導(dǎo)聚集 的抑制率分別為56.2%和28.3%。
[0070] 4.本發(fā)明制備的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物對(duì)東莨菪堿所致 小鼠記憶獲得障礙的影響
[0071] SPF級(jí)ICR雄性小鼠，25-30g，隨機(jī)分為:正常組、模型組、受試藥高、低劑量組(5.0、 2.5mg/kg)，每組10只動(dòng)物。一次性灌胃給予受試藥物，空白組和模型組給予溶媒0.5%CMC-Na，給藥體積均為0. lml/10g;藥后45min，正常組小鼠腹腔注射生理鹽水，其余各組動(dòng)物均 注射東莨菪堿(5mg/kg)，給藥體積均為0.1ml/10g;造模30min后，將小鼠放入非電刺激Y迷 宮進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。測(cè)試時(shí)將小鼠放于一臂末端，讓其在迷宮內(nèi)自由穿行8min，記錄其進(jìn)入 各臂的次數(shù)和交替次數(shù)，按照以下公式計(jì)算交替率:交替率％ =[交替次數(shù)/(總進(jìn)入次數(shù)-2)] X 100,結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用單因素方差分析。
[0072] 測(cè)定結(jié)果表明，在該實(shí)驗(yàn)條件下，本發(fā)明所公開的化合物對(duì)東莨菪堿致小鼠獲得 記憶障礙具有劑量依賴性的改善作用，與模型組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P〈〇.01)。
[0073] 行為實(shí)驗(yàn)完畢立即將小鼠斷頭取腦，用預(yù)冷生理鹽水沖洗，在冰盒上迅速分離出 腦海馬組織，稱取海馬組織重量，加9倍4 °C生理鹽水制成10 %的勻漿，3500r/min，4 °C離心 15min，-20 °C儲(chǔ)存上清液待測(cè)，通過(guò)考馬斯亮藍(lán)測(cè)定總蛋白濃度。按照試劑盒規(guī)定的方法在 412nm的波長(zhǎng)下測(cè)定AChE含量，AChE活力表示為U/mgXhAT的活力通過(guò)ChAT催化的ACh合成 反應(yīng)來(lái)測(cè)定。操作方法同樣根據(jù)試劑盒的說(shuō)明，在412nm波長(zhǎng)下測(cè)定，ChAT的活力用U/mg來(lái) 表示。測(cè)定結(jié)果表明，在該實(shí)驗(yàn)條件下，本發(fā)明所公開的化合物能夠增強(qiáng)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶 (ChAT)的活力，與空白組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(ρ〈0·01)。
[0074] 5.本發(fā)明制備的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物對(duì)乙醇所致小鼠 記憶再現(xiàn)障礙的影響
[0075] SPF級(jí)ICR雄性小鼠，25-30g，隨機(jī)分為:正常組、模型組、受試藥高、低劑量組(5.0、 2.5mg/kg)、卡巴拉汀組(3mg/kg)，每組10只動(dòng)物。每天灌胃給受試藥物，空白組和模型組給 予溶媒0.5 %CMC-Na，給藥體積均為0. lml/10g，連續(xù)給藥32天;在給藥1~24天期間，每日藥 后30min，模型組和各給藥組灌胃0.1ml/10g乙醇（15%w/v)，連續(xù)給藥24天，撤掉乙醇進(jìn)入 乙醇洗凈期，藥物繼續(xù)給予;于給藥的31、32天進(jìn)行動(dòng)物跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)，藥后45min進(jìn)行訓(xùn)練或測(cè) 試實(shí)驗(yàn)，訓(xùn)練時(shí)讓小鼠置于跳臺(tái)儀中，輕放于平臺(tái)上通電，當(dāng)動(dòng)物從臺(tái)上調(diào)下時(shí)以雙足同時(shí) 接觸銅柵為觸電，視為錯(cuò)誤反應(yīng)，小鼠受到電擊后的正?；乇芊磻?yīng)為逃避到平臺(tái)上，記錄小 鼠逃避至平臺(tái)上的潛伏期，并記錄5min內(nèi)觸電次數(shù)，以此作為學(xué)習(xí)成績(jī)。24小時(shí)后進(jìn)行測(cè) 試，記錄小鼠第一次跳下受電擊的時(shí)間（潛伏期)及其5min內(nèi)受電擊的次數(shù)(錯(cuò)誤次數(shù)），以 此作為記憶再現(xiàn)功能評(píng)價(jià)指標(biāo)。測(cè)試結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用單因素方差 分析。
[0076] 測(cè)試結(jié)果表明，在該實(shí)驗(yàn)條件下本發(fā)明所公開的化合物對(duì)乙醇所致小鼠記憶再現(xiàn) 功能障礙均具有明顯改善作用，與模型組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P〈〇.01)。
[0077] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式 為：其中，X為取代芐基，Ri、R2各自獨(dú)立地表示Η、(^~(：12烷基，或者&NR2表示嗎啉環(huán)、哌啶 環(huán)、4-芐基哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、4-位被&~&2烷基取代的哌嗪環(huán)或者四氫吡咯環(huán)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物，其特征在 于，所述的取代芐基為所述的取代芐基為^、-(^^^-〖、(^烷氧基~三氟甲基~三氟甲氧 基、硝基和氰基取代基中任意一種、兩種、三種或者四種基團(tuán)在苯環(huán)上取代的芐基。3. -種權(quán)利要求1或者2所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備 方法，其特征在于，包括以下步驟： a. 以阿魏酸為起始原料，在溶劑和縮合劑作用下與取代苯胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的阿魏酸 苯酰胺類化合物； b. 阿魏酸苯酰胺類化合物在合適溶劑和堿性條件下，與氨基甲酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，得 到產(chǎn)物4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述步驟a中所述溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、C 3-8脂肪 酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、d-8醇、或C 5-8燒烴。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述步驟a中所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨 基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-乙基-和1-羥基苯并三唑中一 種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述步驟a中阿魏酸、取代苯胺與縮合劑的摩爾比為1.0:1.0~5.0:1.0~5.0， 反應(yīng)溫度為25~100°C，反應(yīng)時(shí)間為1~72h。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述步驟b中溶劑為C3- 8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基 醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、脂肪酸與(^-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯 乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、乙腈、二甲基亞砜和吡啶中一種或幾種。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述步驟b中溶劑反應(yīng)所用堿為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬 或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、Cm脂肪酸堿金屬鹽、哌啶、四氫吡咯、三 乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氫氧化銨中一 種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述步驟b中阿魏酸酰胺類化合物、?；瘎?、堿的摩爾比為比1.0:1.0~20.0: 1.0~50.0，反應(yīng)溫度為-20 °C~130 °C，?；磻?yīng)時(shí)間為1~48h。10. -種治療神經(jīng)退行性疾病藥物，其特征在于，由權(quán)利要求1或者2所述4-氨基甲酸 酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物或者由其與酸合成的鹽和藥學(xué)上可接受的載體制備而 成;所述4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物或者由其與酸合成的鹽重量百分 比10%~99.5%，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸Xh脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、 水楊酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或者對(duì)甲 苯磺酸，所述的載體為填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑和包囊物質(zhì)。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物及其制備方法和用途，本發(fā)明以阿魏酸為起始原料，在溶劑和縮合劑作用下與取代苯胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的阿魏酸苯酰胺類化合物；阿魏酸苯酰胺類化合物在合適溶劑和堿性條件下，與相應(yīng)?；瘎Ｂ劝l(fā)生?；磻?yīng)，得到產(chǎn)物4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物。本發(fā)明4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，反應(yīng)徹底，產(chǎn)物收率高，操作方便，成本低廉，能夠很好的治療血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
【IPC分類】A61P27/06, C07C271/52, C07C271/44, A61P25/28, A61P31/18, C07C269/00, A61P29/00, A61P25/16, C07D295/205, A61P25/00, A61P25/14
【公開號(hào)】CN105601540
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610200307
【發(fā)明人】桑志培, 柳文敏, 于林濤, 馬勤閣, 陳長(zhǎng)中, 潘萬(wàn)里, 李濤, 高利敏
【申請(qǐng)人】南陽(yáng)師范學(xué)院
【公開日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2016年4月1日